Aula 4 da disciplina "Psicofarmacologia", ministrada ao curso de Psicologia da UNIFESSPA

1. UNIFESSP
A
Psicofarmacologia
Aula 4:
Revisão de anatomia e
fisiologia do SN

2. UNIFESSP
A
ObjetivosObjetivos
1. Revisar alguns princípios básicos da
organização do sistema nervoso central
relevantes para o estudo da psicofarmacologia
2.Analisar alguns sistemas de
neurotransmissores importantes para a
psicofarmacologia
3.Revisar princípios básicos de
neurotransmissão e sua base morfológica

3. UNIFESSP
A
Neuroanatomia básicaNeuroanatomia básica
●
A neuroanatomia funcional é o estudo de sistemas e grupos de neurônios
interdependentes e em interação, e das regiões encefálicas associadas a determinadas
funções
●
Os três sistemas neurais de maior interesse para a psicofarmacologia e para a
psicopatologia são os sistemas tálamo-corticais, os gânglios da base, e o sistema límbico.
– Na década de 1970, o foco da pesquisa estava no tálamo; no entanto, suas interações com o córtex
são mais importantes para as funções sensoriais, motoras, e associativas do encéfalo
– O tálamo e suas interações com o córtex cerebelar também são importantes para a cognição
– Os gânglios da base são importantes no controle motor, mas também tem papel importante na
cognição
– O sistema límbico vêm sendo há tempos implicado na experiência e expressão das emoções
●
Complementação com aula prática

4. UNIFESSP
A
NeurotransmissoresNeurotransmissores
● Existem seis grandes classes de substâncias
neurotransmissoras e neuromoduladoras
– Aminoácidos
– Monoaminas
– Peptídeos
– Neurotrofinas
– Gasotransmissores
– Purinas
● Os neurônios podem liberar mais de um neurotransmissor
(inclusive ao mesmo tempo), e apresentam receptores para
diferentes tipos de transmissores

5. UNIFESSP
A
MonoaminasMonoaminas
● Seis monoaminas clássicas
– Três catecolaminas – Adrenalina (Epi), noradrenalina (NE),
dopamina (DA)
– Serotonina (5-HT)
– Acetilcolina (ACh)
– Histamina (HA)
● Pequeno número de neurônios produzem cada uma
dessas monoaminas, mas o impacto na atividade
cerebral é grande, porque apresentam projeções difusas

6. UNIFESSP
A
Serotonina: Síntese eSerotonina: Síntese e
localizaçãolocalização

7. UNIFESSP
A
Receptores de serotoninaReceptores de serotonina
Receptor Via de sinalização Ligantes
5-HT1A
Gi
Buspirona (Agonista parcial)
5-HT1B
Gi
Triptanos (Agonistas)
5-HT1D
Gi
Triptanos (Agonistas)
5-HT1E
Gi
5-HT1F
Gi
5-HT2A
Gq
Psicodélicos (Agonistas
parciais), antipsicóticos atípicos
(Antagonistas), Cetanserina
(Antagonista)
5-HT2B
Gq
Cetanserina (Antagonista)
5-HT2C
Gq
Cetanserina (Antagonista),
Lorcarserin (Agonista)
5-HT3
Ionotrópico (canais de sódio,
canais de potássio)
Anti-eméticos (Antagonistas)
5-HT4
Gs
Tegaserod (Pró-cinético)
5-HT5A
Gi
5-HT5B
Gi
5-HT6
Gs
5-HT7
Gs

8. UNIFESSP
A

9. UNIFESSP
A
Dopamina: Síntese eDopamina: Síntese e
localizaçãolocalização

10. UNIFESSP
A
Receptores de dopaminaReceptores de dopamina
Receptor Via de sinalização Ligantes
D1
Gs
D2
Gi
Antipsicóticos de primeira
geração, antipsicóticos
atípicos (antagonistas)
D3
Gi
Antipsicóticos de primeira
geração (antagonistas)
D4
Gi
Antipsicóticos de primeira
geração (antagonistas)
D5
Gs

11. UNIFESSP
A
Noradrenalina e adrenalina:Noradrenalina e adrenalina:
Síntese e localizaçãoSíntese e localização

12. UNIFESSP
A
Receptor Ordem de potência
dos ligantes
Mecanismo Ligantes
α1
: A, B, D Noradrenalina >
adrenalina >>
isoprotenerol
Gq
Doxazosina,
Silodosina, Prazosina,
Tansulosina,
Alfuzosina,
Terazosina
(Antagonistas)
α2
: A, B, C Adrenalina >
noradrenalina >>
isoprotenerol
Gi
Clonidina (Agonista),
Ioimbina
(Antagonista)
β1
Isoprotenerol >
adrenalina =
noradrenalina
Gs
Dobutamina
(Agonista),
Propanolol,
Metoprolol, Atenolol
(Antagonistas)
β2
Isoprotenerol >
adrenalina >>
noradrenalina
Gs
Salbutamol
(Agonista), Propanolol
(Antagonista)
β3
Isoprotenerol =
noradrenalina >
adrenalina
Gs
Mirabegron (Agonista)

13. UNIFESSP
A
Acetilcolina: Síntese eAcetilcolina: Síntese e
localizaçãolocalização

14. UNIFESSP
A
Receptores colinérgicosReceptores colinérgicos
Receptor Via de sinalização Ligantes
Nicotínico Ionotrópico (canais de sódio,
canais de potássio)
Carbacol, nicotina
(Agonistas), Curare
(Antagonistas)
M1 Gq
Muscarina (Agonista),
Atropina, Escopolamina
(Antagonista)
M2 Gi
Muscarina (Agonista),
Atropina (Antagonista)
M3 Gq
Muscarina, Pilocarpina
(Agonista), Atropina
(Antagonista)
M4 Gi
Atropina (Antagonista)
M5 Gq
Atropina (Antagonista)

15. UNIFESSP
A
Aminoácidos excitatórios:Aminoácidos excitatórios:
GlutamatoGlutamato
● Neurotransmissor excitatório; maior
número de circuitos locais
●
Envolvido em condições
neuropatológicas crônicas, como ELA
● A estimulação prolongada dos
neurônios por Glu leva a morte ou
injúria neuronal (excitotoxicidade).
– Ações excitotóxicas implicadas na doença
de Alzheimer
– Memantina (antagonista NMDA-R) atrasa
os sintomas

16. UNIFESSP
A
Aminoácidos inibitórios:Aminoácidos inibitórios:
GABAGABA
● Principal neurotransmissor inibitório em
microcircuitos e em circuitos reginais
●
Alterações em neurotransmissão GABAérgica
implicada na patologia da doença de Huntington,
doença de Parkinson, demência senil, doença de
Alzheimer, e esquizofrenia
● A GAD requer vitamina B6 como co-enzima; a
deficiência dietária dessa vitamina pode levar à
diminuição na síntese do GABA
● Como as convulsões podem ser facilitadas pela
ausência de inibição, aumentos no GABA ou na
atv de seus receptores podem ser estratégias
úteis para ação anti-convulsivante
– Valproato inibe GABA transaminase, aumentando
níveis de GABA

17. UNIFESSP
A
Peptídeos neuroativosPeptídeos neuroativos
● 100+ descritos até o momento
● Opióides: endorfinas, encefalinas, dinorfina
● CRF: responsividade de ACTH diminuída em
TDM e TEPT; CRF elevado no fluido
cerebroespinal em TDM; retorno aos níveis
normais após tratamento

18. UNIFESSP
A
NeurotrofinasNeurotrofinas
● O primeiro fator de crescimento descrito foi o NGF (“nerve growth factor”, fator de
crescimento do nervo)
● Polipeptídeos que apresentam função regulatória de longo prazo → pico de
concentração nas fases iniciais do desenvolvimento
● BDNF, NT-3, NT-4/5 – alta expressão no córtex e hipocampo
● Receptores tirosina cinase
● Estresse diminui BDNF e aumenta NT-3; tratamento com antidepressivos produz
efeito contrário
● Aumento da eficácia da neurotransmissão

19. UNIFESSP
A
GasotransmissoresGasotransmissores
● H2
S, NO CO
– Não são armazenados em vesículas; gerados por demanda
– Não são liberados por mecanismos dependentes de cálcio
– Inativação passiva
– Ação limitada pela difusão, permitindo ação em vários alvos
ao mesmo tempo
– Podem agir como transmissores retrógrados
● NO é o prototípico
– Síntese por NOS

20. UNIFESSP
A
Síntese e ações do NOSíntese e ações do NO

21. UNIFESSP
A

22. UNIFESSP
A
Adenosina e ATPAdenosina e ATP
● A adenosina é uma purina, e o ATP é derivado da
adenosina
● Receptores P1
(alta afinidade por adenosina) e P2
(alta afinidade por ATP)
● Adenosina diminui a liberação de alguns
neurotransmissores; o ATP é normalmente co-
liberado com catecolaminas

23. UNIFESSP
A
Receptores purinérgicosReceptores purinérgicosReceptor Via de sinalização Ligantes
A1
Gi
Teofilina, cafeína (Antagonistas)
A2A
Gs
Teofilina, cafeína (Antagonistas)
A2B
Gs
Teofilina, cafeína (Antagonistas)
A3
Gi
Teofilina, cafeína (Antagonistas)
P2X Ionotrópico
P2RY1
Gq
P2RY2
Gq
P2RY4
Gi
e Gq
P2RY6
Gq
P2YR11
Gs
e Gq
P2YR12
Gi
Clopidogrel
P2YR13
Gi
P2YR14
Gi

24. UNIFESSP
A

25. UNIFESSP
A
Neurônios e gliócitosNeurônios e gliócitos
●
Multiplicidade de propriedades morfológicas e fisiológicas
– Presença vs. ausência de axônio e dendritos
– Excitabilidade
– Propriedades passivas de membrana
– Funções
●
A propriedade comum a todos os neurônios é “a capacidade de gerar sinais
elétricos que funcionam como unidades de informação”.
● Os gliócitos apresentam função de “infraestrutura”, dando sustentação aos
neurônios, conduzindo nutrientes, controlando as concentrações de íons no
meio extracelular, armazenando glicogênio, participando dos mecanismos
de cicatrização e defesa do SNC, e processando informação

26. UNIFESSP
A
Diversidade morfológicaDiversidade morfológica
dos neurôniosdos neurônios
LENT, R. Cem bilhões de neurônios? Conceitos fundamentais de neurociência. 2.ed. Rio de Janeiro: Atheneu, 2002

27. UNIFESSP
A
Diversidade morfológicaDiversidade morfológica
dos neurôniosdos neurônios
PAREKH, R.; ASCOLI, G. A. Neuronal morphology goes digital: A research hub for cellular and system neuroscience. Neuron, v. 77, pp.
1017-1038, 2013. doi: 10.1016/j.neuron.2013.03.008

28. UNIFESSP
A
Um exemplo de gliócito comUm exemplo de gliócito com
função sináptica: O astrócitofunção sináptica: O astrócito
NAVARRETE, M.; ARAQUE, A. The Cajal school and the physiological role of astrocytes: A way of thinking. Frontiers in Neuroanatomy, v.
8, art. 33, 2014. doi: 10.3389/fnana.2014.00033

29. UNIFESSP
A
O neurônio é a principalO neurônio é a principal
unidade sinalizadora do SNunidade sinalizadora do SN
● A estrutura geral do neurônio serve à sua
função:
– Os dendritos são a principal região de integração
– O soma propaga o sinal e contém as organelas
para as respostas de longo prazo
– O axônio conduz o P. A. e, nos terminais, libera
neurotransmissor

30. UNIFESSP
A

31. UNIFESSP
A
O neurônio é a principalO neurônio é a principal
unidade sinalizadora do SNunidade sinalizadora do SN

32. UNIFESSP
A
Tipos morfológicos eTipos morfológicos e
funcionais de sinapsefuncionais de sinapse
●
Quanto à função:
– Excitatórias (PPSE)
– Inibitórias (PPSI)
● Quanto à localização subcelular:
– Axodendrítica
– Axossomática
– Axoaxônica
– Dendrodendrítica
– Somatossomática
●
Quanto à morfologia:
– Assimétricas: membrana pós-sináptica + espessa
que a pré-sináptica; vesículas esféricas;
normalmente excitatórias
– Simétricas: membrana pós-sináptica = pré-sináptica;
vesículas achatadas; normalmente inibitórias

33. UNIFESSP
A
A membrana plasmática e os sinaisA membrana plasmática e os sinais
elétricos do sistema nervosoelétricos do sistema nervoso

34. UNIFESSP
A
A membrana plasmática e os sinaisA membrana plasmática e os sinais
elétricos do sistema nervosoelétricos do sistema nervoso
● Os canais iônicos são proteínas integrais de
membrana que apresentam permeabilidade
seletiva a diferentes espécies iônicas
– Permeabilidade contínua ou em resposta a
estímulos (mecânicos, elétricos, ou químicos) –
comportas
● Canais de cátions (sódio, potássio, cálcio) e
ânions (principalmente cloreto)

35. UNIFESSP
A
Gradientes eletroquímicosGradientes eletroquímicos

36. UNIFESSP
A
Potencial de repousoPotencial de repouso
● Em repouso, o potencial elétrico é negativo, refletindo a separação de cargas
positivas e negativas através da membrana
●
O potencial de repouso da membrana do neurônio é mais próximo do potencial de
equilíbrio do K+
, sugerindo que essa espécie iônica é importante para o repouso
– Como o gradiente químico do K+
sobrepuja o gradiente elétrico contrário, em repouso o K+
flui na direção do gradiente
– A saída do K+
produz um gradiente elétrico no sentido contrário
– O gradiente elétrico e o gradiente químico do K+
se equilibram, produzindo um potencial de
equilíbrio do K+
● Diferenças numéricas apontam para o papel de outras espécies iônicas
● Bomba de sódio-potássio restaura os gradientes químicos constantemente

37. UNIFESSP
A
Potencial pós-sinápticoPotencial pós-sináptico

38. UNIFESSP
A
Potencial pós-sinápticoPotencial pós-sináptico
Na+
K+
Cl-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
+
-
NT inibitório
NT excitatório
PPSE PPSI

39. UNIFESSP
A
Somação espacial e temporalSomação espacial e temporal

40. UNIFESSP
A
Circuitos dendríticosCircuitos dendríticos
excitatórios e inibitóriosexcitatórios e inibitórios
Fibra excitatória (E)
Fibra inibitória (I)
Fibra inibitória (I)
Fibra excitatória (E)

41. UNIFESSP
A
Circuitos dendríticosCircuitos dendríticos
excitatórios e inibitóriosexcitatórios e inibitórios

42. UNIFESSP
A
A propagação do PA no axônioA propagação do PA no axônio

43. UNIFESSP
A
Acoplamento excitação-Acoplamento excitação-
secreção no SNCsecreção no SNC

44. UNIFESSP
A
Acoplamento excitação-Acoplamento excitação-
secreção no SNCsecreção no SNC

45. UNIFESSP
A
Resumo da integração sinápticaResumo da integração sináptica
1) Síntese do neurotransmissor e
armazenamento em vesículas
2) Propagação do potencial de ação
até o terminal
3) Abertura de canais de cálcio
dependentes de voltagem
4) Exocitose (dependente de [Ca2+
])
5) Ligação do neurotransmissor ao
receptor e efeitos celulares
6) Recaptação e/ou degradação do
neurotransmissor
7) Degradação de segundos
mensageiros