infezioni opportunistiche, trapianto di rene, calendario delle infezioni

1. Le infezioni opportunistiche
nel trapiantato di rene
Dr. Dino Sgarabotto

2. Il paziente immunocompromesso:
una sfida per il futuro
• Chemioterapia ed autotrapianto di midollo per
cancro, trapianto d’organo solido, terapie per
malattie autoimmuni e malattie reumatiche
determinano immunodeficienze di entità
variabile
• Questi pazienti vengono sempre più riaffidati ai
medici di medicina generale o necessitano di altre
competenze specialistiche senza che sia prevista
una preparazione specifica per l’immunodepresso

3. Rischio infettivo
• La terapia immunosoppressiva antirigetto non
è mirata e specifica
• Essa determina un rischio infettivo specifico
per i soggetti trapiantati
• Si aggiunge al rischio infettivo standard della
popolazioni sana di pari età
• Ridotta risposta T cellulare e indirettamente B
cellulare

4. Infezioni ed immunosoppressione
• Infezioni di comunità
– Polmonite di comunità
– Infezioni urinarie
– Influenza ed altre virosi stagionali, herpes zoster
• Infezioni opportunistiche (caratteristiche degli
immodepressi)
– Infezioni da micobatteri tubercolari e non tubercolari
– CMV e altre infezioni erpetiche
– Pneumocistosi polmonare
– Criptococcosi e altre micosi invasive

5. Risposta infiammatoria ridotta
• La terapia immunosoppressiva riduce:
– I sintomi ed i segni clinici
– Le alterazioni radiologiche
• La diagnosi precoce è più difficile ma resta la
chiave del successo terapeutico
• Spesso sono necessarie procedure
diagnostiche invasive

6. Rischio infettivo e
terapia immunosoppressiva
Immunesuppressed
Host
Immunesuppressed
Host

7. Ridotti segni clinici
• Azatioprina e Micofenolato sono associati a conte
leucocitarie più basse e febbre più bassa
• Alcune infezioni significative come una peritonite
possono presentarsi senza febbre e senza una
evidente peritonismo ma solo ileo paralitico
• Fino al 40% delle infezioni sono senza febbre
specie le infezioni fungine
• Fino al 22% delle febbri non hanno un’origine
infettiva
Clin Transplantation 1999; 13: 260–265; Clinical Infectious Diseases 1998; 26: 59-65

8. Terapia antimicrobica
nell’immunodepresso
• La terapia è spesso più complessa:
– per l’urgenza ad iniziare una terapia empirica
– per la frequenza delle tossicità da farmaci
– per le interazioni farmacologiche:
• L’inizio e la fine delle terapie antimicrobiche possono alterare i
livelli di ciclosporina, tacrolimus, everolimus, antifungini
(azolici) e altri farmaci
– il rigetto e la GVHD possono essere confuse con infezioni
• Ogni sforzo deve essere fatto per stabilire diagnosi
microbiologiche precise volte ad ottimizzare la
terapia

9. Valutazione pretrapianto
vaccini per ridurre il rischio infettivo

10. Valutazione pretrapianto
individuare infezioni latenti a rischio di riattivazione post-trapianto

11. Il rischio infettivo per esposizione
• Esposizioni acute: Salmonella, Mycoplasma, Legionella, Influenza,
Community-acquired respiratory viruses, Listeria monocytogenes e
Tuberculosi (TBC)
• Esposizioni remote: micosi sistemiche geograficamente ristrette
(Histoplasma, Coccidioides,and Blastomyces), Mycobacterium
tuberculosis, Strongyloides stercoralis e Trypanosoma cruzi
• Infezioni dal donatore d’organo: infezioni nosocomiali, herpesvirus,
virus di WestNile e TBC
• Infezioni dal ricevente (riattivazione): Strongyloides,
cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), TBC e Leishmania.
• Patogeni nosocomiali: Aspergillus, Legionella, bacilli gram-negative
(per es.: Pseudomonas aeruginosa, KPC, ), Enterococcus vancomicino-
resistente (VRE), Staphylococcus aureus meticillino resistente(MRSA) e
Clostridium difficile

12. Fattori variabili nell’entità
dell’immunosoppressione
• La dose, la durata e la sequenza temporale dei farmaci
immunosoppressori (cioè l’esposizione totale alla
terapia immunosoppressiva)
• Neutropenia e problemi metabolici come
malnutrizione proteica o calorica, uremia, e forse
l’iperglicemia
• Infezioni con virus immunomodulanti [CMV, EBV,
HHV6, virus epatite B (HBV), virus epatite C (HCV), virus
respiratori (virus respiratorio sinciziale e influenza) e
HIV]
• Comorbilità associate (soprattutto gravi insufficienze
d’organo)

13. Recupero dell’immunità T cellulare
Anti-thymocyte globulin (ATG):
Lymphocyte
depletion

14. Fishman JA: Clinical Microbiology and Infection 2014; 20: 4-9

16. Infezioni opportunistiche
• Definizione: malattie infettive invasive
determinate da patogeni a scarsa virulenza
nativa in presenza una terapia
immunosoppressiva o di una immunodeficienza
• Patogeni opportunisti: Pneumocystis jiroveci,
Toxoplasma gondii; Nocardia asteroides,
Aspergillus fumigatus, Cryptococcus
neoformans, Listeria monocytogenes

17. Pneumocistosi
• Esordio acuto o subacuto
• Febbre e dispnea con auscultazione non
significativa
• Rx e TAC torace con interstiziopatia
• LAD ematico elevato
• Broncoscopia positiva per PCR DNA
Pneumocystis jirovecii

18. Rx torace

19. TAC torace

20. Terapia
• Cotrimoxazolo a dosaggio elevato 160/800 mg 2
compresse per 3 volte al dì o ev. componente
Trimetroprin 15-20 mg/Kg/die (in glucosio 5%) da
suddividere in 3 somministrazioni per 3
settimane associato a Metilprednisolone 80
mg/die da dimezzare ogni 5 giorni per 3
settimane
• Cotrimoxazolo a dosaggio standard associato a
Clindamicina ev 600 mg ogni 6-8 ore e
Atovaquone 750 mg per os ogni 6-8 ore per
evitare tossicità renale

21. Aspergillosi invasiva
• Lesioni polmonari e spesso lesioni
metastatiche a distanza (cerebrali)
• Antigene ASPERGILLARE (Galattomannano
GM) su siero
• Antigene PANFUNGINO (Beta-D-Glucano BG)
su siero
• Coltura per miceti del broncoaspirato
(broncoscopia)
• Biopsia polmonare Tac guidata

22. Antigene PANFUNGINO
(Beta-D-Glucano BG)
• Positivo per infezioni invasive da Candida
Aspergillus, Istoplasma, Pneumocystis,
Cryptococcus
• Positività per valori >80 pg/ml
• Possibili falsi positivi per valori <200 pg/ml in:
emodialisi se si usano membrane di cellulosa,
mucosite severa, uso di immunoglobuline ev, uso
di alcuni antibiotici (piperacillina/tazobactam),
in alcune batteriemie da Gram-negativi

23. TAC torace
• Lesioni nodulari subpleuriche
• Noduli con «Halo sign»
• Lesioni escavate «crescent sign»
• Addensamenti con broncogramma aereo +/-
versamento pleurico
• Stadiazione: Fundus oculi, ecocardio e
TAC/RNMcerebrale

24. Immagini di aspergillosi

25. RNM cerebrale

26. Terapia dell’aspergillosi invasiva
• Prima generazione: Fluconazolo ed Itraconazolo;
• Seconda generazione: Voriconazolo 200 mg 2
compresse per due volte al dì per 1 giorno e poi 1
compressa per due volte al dì oppure 6 mg/Kg
ogni 12 ore per 24 ore e poi 4 mg/Kg ogni 12 ore,
Posaconazolo 100 mg 3 compresse per due volte
al dì per 1 giorno e poi 3 compresse al dì e
Isavuconazolo 100 mg 200 mg ogni 8 ore per 2
giorni e poi 200 mg ogni 24 ore
Isavuconazolo ha scarse interferenze con altri farmaci ma attenzione agli anticonvulsivanti,
il prednisone riduce l’assorbimento e sindrome del QT corto (<300ms)

27. Terapia di seconda scelta
• Ambisome 5 mg/Kg/die in soluzione glucosata
al 5% (oppure Abelcet 5 mg/Kg/die)
• Caspofungina 70 mg come carico e poi 50 mg
al dì (effetto fungostatico sull’Aspergillo e
fungicida sulla Candida)

28. Incidenza delle infezioni fungine

29. Fishman JA: Liver transplantation 2011; 17: S34-S37

30. CMV
come infezione opportunistica
• Nell’immunocompetente il CMV determina
una sindrome mononucleosica caratterizzata
da scarso impegno tonsillare («febbre del
giovane padre» che la prende dal suo
bambino che va all’asilo nido)
• Nell’immunodepresso determina invasività
d’organo con quadri di polmonite interstiziale,
gastrite, colite ed emorragie digestive, retinite,
sindromi neurologiche

31. Rischio di infezione da CMV
a seconda dell’organo trapiantato

32. Infezione primaria da CMV
nel trapianto d’organo solido

33. Riattivazione di CMV
nel trapianto d’organo solido

34. Meccanismi di riattivazione del CMV

35. Infezione asintomatica
e malattia da CMV

36. Polmonite da CMV

37. Pre-emptive therapy

38. Profilassi anti-CMV
• La profilassi con ganciclovir, valganciclovir o aciclovir ad
alte dosi (valacilovir o famciclovir) ha il vantaggio di
prevenire sia CMV che HSV, VZV, HHV6 e HHV7.
• Inoltre per il gruppo ad alto rischio (D+R−), gli effetti
indiretti di CMV ( per es.: rigetto d’organo, infezioni
opportunistiche e mortalità) sono ridotti dalla profilassi
universale e non dalla terapia pre-emptive;
“breakthrough disease” durante la profilassi avviene
raramente
• Tuttavia nessuna strategia è perfetta. La replicazione di
CMV dopo il completamento della profilassi si verifica
nel 17–37% dei D+/R−, per cui può essere necessario
ridurre l’immunosoppressione e monitorare il CMV
post-profilassi

39. La prima dose
• Ganciclovir 5 mg/Kg
• Valganciclovir 900 mg
• Le dosi successive dipendono dalla Clearance della
creatinina e dal tipo di trattamento (terapia o profilassi)
• Per ganciclovir i cut-off sono a 70 e 50 ml/min
• Per Valganciclovir i cut-off sono 60 e 40 ml/min

40. Ganciclovir e funzione renale
Terapia Profilassi
CLEARANCE CREATININA
(ml/min)
DOSAGGIO DOSAGGIO
≥ 70 5,0 mg/kg ogni 12 ore 5,0 mg/kg/die
50 - 69 2,5 mg/kg ogni 12 ore 2,5 mg/kg/die
25 - 49 2,5 mg/kg ogni 24 ore 1,25 mg/kg/die
10 - 24 1,25 mg/kg ogni 24 ore 0,625 mg/kg/die
< 10
1,25 mg/kg 3 volte alla
settimana, dopo emodialisi
0,625 mg/kg 3 volte alla
settimana

41. Valganciclovir e funzione renale
CrCl (ml/min) Terapia Profilassi
≥ 60 900 mg due volte al giorno 900 mg una volta al giorno
40 – 59 450 mg due volte al giorno 450 mg una volta al giorno
25 – 39 450 mg una volta al giorno 225 mg una volta al giorno
10 – 24 225 mg una volta al giorno 125 mg una volta al giorno
< 10
200 mg tre volte alla
settimana dopo la dialisi
100 mg tre volte alla
settimana dopo la dialisi

42. Ancora sulla profilassi
• Nei trapianti renali D+/R− , la profilassi per 200 giorni o
uno schema ibrido (3 mesi di profilassi e 3 mesi di
monitoraggio secondo lo schema pre-emptive) sono
utilizzati spesso.
• Se si è utilizzato ATG con sonseguente deplezione dei
linfociti T, sarebbe preferibile 3-6 mesi di profilassi
• Il dosaggio del Valganciclovir non dovrebbe essere
ridotto per neutropenia durante la profilassi per evitare
l’insorgenza di resistenza. Invece andrebbe ridotto il
micofenolato o utilizzato eventualmente il G-CSF.
• Talora è meglio misurare veramente la clearance della
creatinina invece che utilizzare la GFR calcolata

43. Terapia anti-CMV
• La terapia standard per la malattia d’organo da CMV e non la semplice
infezione paucisintomatica (sindrome mononucleosica) è in ganciclovir ev
(5mg/Kg ogni 12 ore, con aggiustamenti a seconda della funzionalità
renale) per 2-3 settimane oppure valganciclovir (900 mg per os due volte
al con aggiustamenti a seconda della funzionalità renale)
• Siccome la negativizzazione della viremia in 3 settimane è del 50% circa, di
solito la terapia va proseguita fino ad ottenere due negativizzazioni
consecutive in una o due settimane e poi si prosegue monitorando la
viremia o con profilassi con valganciclovir fino a 3 mesi
• Il valganciclovir orale non è inferiore al ganciclovir ev per il trattamento dei
pazienti con malattia da CMV lieve o moderatamente severa con carica
virale modesta. La terapia orale può fallire nei pazienti con alta carica
virale o con malattia invasiva gastrointestinale
• I pazienti sieronegativi (D+/R-) con risposta alla terapia scarsa sia dal
punto di vista clinico che virologico presentano poi un rischio aumentato
per recdiva o per sviluppo di resistenza al ganciclovir; allora è ragioonevole
fare una terapia prolungata e/o una profilassi secondaria per 2-4 mesi con
valganciclovir

44. Recidive e resistenze
• Le recidive sono più frequenti nella malattia gastrointestinale trattata inizialmente
con valganciclovir e nei soggetti in cui la terapia viene sospesa prima di
raggiungere la negativizzazione del CMV DNA ematico. In pratica è fondamentale
monitorare ogni settimana il CMV DNA per verificare l’efficacia terapeutica
• La resistenza al Ganciclovir è più frequente nel trapianto di polmone, nei pazienti
D+/R-, nelle alte cariche virali, nell’uso di valganciclovir a basso dosaggio, nelle
terapie immunosoppressive più intense (ATG) e nelle profilassi antivirali molto
lunghe
• Le mutazioni dei geni virali UL97 (thymidine kinase) e/o UL54 (DNA polymerase)
possono determinare la resistenza al ganciclovir
• Gli antivirali alternativi disponibili sono solo endovenosi e sono il foscarnet e il
cidofovir. Il foscarnet è attivo contro i CMV resistenti al ganciclovir ma determina
perdita renale di magnesio e potassio ed una certa nefrotossicità; inoltre può
essere epilettogeno se le dosi di inibitori della calcineurina sono alte. Il cidofovir
oltre ad essere più nefrotossico può determinare ipotensione oculare.
L’associazione ganciclovir/foscarnet non è molto utilizzata. Spesso sono necessari
molti cicli di foscarnet per curare una infezione da CMV resistente al ganciclovir.

45. Nuovi antivirali anti-CMV
• Il maribavir orale, un inibitore dell’ UL97 protein, con attività in vitro
contro il CMV resistente a ganciclovir e cidofovir è in fase di
registrazione per l’uso clinico (ora è disponibile accedendo a un
protocollo di studio) nei casi resistenti al ganciclovir
• Il letermovir, disponibile ev e per os, è in fase di registrazione per il
suo uso in profilassi nel trapianto di midollo allogenico ma è attivo
in vitro contro il CMV resistente al ganciclovir
• Il brincidofovir (CMX‐001), un farmaco orale attivo contro herpes,
CMV resistente a ganciclovir, adeno, polyoma, papilloma e variola
virus con qualche tossicità gastrointestinale (diarrea). E’ in fase di
registrazione contro l’adenovirus nel trapianto di midollo allogenico
• La leflunomide è un immunosoppressore con qualche attività
antivirale in vitro contro CMV e BK virus ma è spesso inefficace
clinicamente come agente terapeutico
• L’artesunato ha attività antivirale in vitro contro tutti gli herpes virus
ma non ci sono trials che ne confermino l’efficacia clinica

46. Conclusioni
• La disponibilità di terapie immunosoppressive
efficaci permette ai pazienti trapiantati una
prolungata sopravvivenza
• Il rischio infettivo secondario alle terapie
immunosoppressive impone lo sviluppo di
conoscenze specialistiche in questo campo
• Restano carenti i test per valutare il rischio
infettivo (e quello di rigetto)
• L’esperienza clinica al letto del paziente resta di
fondamentale importanza

47. Bibliografia
• Infection in Organ Transplantation by J. A. Fishman in Am J Transplant 2017; 17: 856-879
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