1) La adrenalina inyectable fue introducida en 1903 como tratamiento para el asma. En las décadas siguientes se sintetizaron agonistas β selectivos como tratamientos broncodilatadores orales y por inhalación. 2) Los agonistas β2 son los broncodilatadores más efectivos actualmente y se clasifican según su estructura química, mecanismo de acción y duración del efecto. 3) Las modificaciones estructurales de los agonistas β2, como reposicionar grupos hidroxilo o sustituir

1. INTRODUCCIÓN
La adrenalina inyectable fue introducida por primera vez
como tratamiento del asma en 1903 por Bullota y Kaplan(1). En
1924, la efedrina, con efectos similares a la adrenalina, fue uti-
lizada como broncodilatador por Chen y Schmidt.
En la década de 1930 se sintetizó el primer agonista selec-
tivo de los receptores β, la isopropilnoradrenalina (isoprenalina
o isoproterenol). Se empezó a utilizar en el tratamiento del asma
unos 10 años antes de que se estableciera por Ahlquist la dife-
renciación entre α y β receptores adrenérgicos(2).
En la década de 1960 se sintetizó el metaproterenol, eficaz
por vía oral y con un efecto más duradero. En la actualidad, se
intentan sintetizar agonistas específicos de los receptores β2,
desde que Lands diferenciara los β receptores entre β1 y β2
(3).
La acción farmacológica de los fármacos adrenérgicos
depende de su capacidad para estimular específicamente los
receptores α o β, así como de la densidad de receptores en el
órgano o tejido diana (Tabla I). Los receptores β se distribuyen
en porcentaje diferente según del órgano del que se trate. Así,
los localizados en el corazón son preferentemente del tipo β1,
mientras que los localizados en los bronquios lo son del tipo β2.
Los primeros aumentan la contractilidad y la frecuencia cardiaca,
mientras que los segundos producen broncodilatación.
Los agonistas β2 son los broncodilatadores mas efectivos de
los que se dispone en la actualidad, siendo los fármacos más uti-
lizados en el tratamiento del asma. Los agonistas β2, de acción
corta (βAAC), se utilizan para un alivio rápido de los síntomas.
Los agonistas β2, de acción prolongada (βAAP), se utilizan en
especial en el tratamiento del asma persistente moderada o grave,
asociados a los esteroides inhalados para el control del asma.
ESTRUCTURA MOLECULAR BÁSICA
La estructura molecular básica de los fármacos agonistas
es el núcleo catecol. Es un anillo bencénico con grupos hidro-
xilo en las posiciones 3 y 4 y una cadena lateral, con dos car-
bonos (α y β) y un grupo amino en posición 1. Todos derivan de
una estructura similar a la adrenalina y, por tanto, se basan en
la estructura de la feniletilamina.
Son inactivados rápidamente in vivo por la enzima celular
catecol-O-metil transferasa (COMT) y la sulfatasa en la pared del
intestino e hígado. Ambas enzimas alteran la estructura hidro-
xílica del anillo bencénico, con formación de un radical 3-metoxi
en el caso de la COMT y de un sulfato en el caso de la sulfatasa.
Los compuestos resultantes no tienen acción broncodilatadora.
La monoaminooxidasa (MAO) actúa también como enzima inac-
tivadora a nivel del carbono α de la cadena lateral.
Las modificaciones de la estructura molecular del núcleo cate-
colamina han permitido obtener diferentes fármacos antiasmá-
ticos. Estas modificaciones se llevan a cabo a nivel de los grupos
3,4-hidroxilo del anillo bencénico, que son necesarios para la
acción de la COMT(4).
Existen dos vías fundamentales para modificar la estruc-
tura de los agonistas β2 (Figuras 1 y 2):
1. Reposicionando los grupos hidroxilo, como es el caso del
metaproterenol, el fenoterol y la terbutalina, que los tie-
nen colocados en las posiciones 3 y 5 (estructura resorcinol).
R. Vives, C. Fernández, P. Daroca
Agonistas beta-adrenérgicos
capítulo 14
Estimulación αα
• Vasoconstricción
• Contracción útero
• Relajación intestinal
• Relajación uréter
• Contracción dilatador pupila
• Inhibición secreción insulina
Estimulación ββ1
• Estimulación cardiaca
• Efecto cronotrópico
• Efecto ionotrópico
• Lipólisis
Estimulación ββ2
• Relajación bronquial
• Relajación útero
• Relajación vaso músculo liso
• Estimulación músculo esquelético
• Estimulación glucogénesis
• Estimulación NaK ATPasa
TABLA I. Efectos de la estimulación adrenérgica

2. 2. Mediante la sustitución del grupo 3-hidroxilo por otro (estruc-
tura saligenina), como son los casos del salbutamol(5) del sal-
meterol (con un grupo hidroximetilo)(6) o del formoterol (con
un grupo formilamino).
Estas modificaciones permiten una acción más prolongada
broncodilatadora, probablemente por una mejor disposición
espacial.
El aumento de la selectividad de los receptores β2 se consi-
gue incrementando el tamaño de la cadena lateral, de forma
que, cuanto más voluminosa sea la sustitución más selectiva,
será el fármaco hacia los receptores β2.
En el caso de la isoetarina y del procaterol se ha añadido un
etilo al carbono α. En el caso de la terbutalina(4) y salbutamol(7) la
modificación consiste en la sustitución del grupo isopropilo del
isoproterenol y metaproterenol por un grupo butilo terciario.
En el caso del fenoterol(8), se sustituye por el 4-hidroxiben-
cil. El aumento del tamaño de los grupos amino terminales pro-
tege a los fármacos de la degradación producida por la MAO,
aumentando la duración de su acción(4).
La estructura molecular de los agonistas β2 de acción pro-
longada (βAAP) (12 horas de efecto broncodilatador tras una
única inhalación) es diferente(9,10). La síntesis y desarrollo de los
βAAP fue dificultosa. Primero se descubrió el salmeterol, un deri-
vado del salbutamol, pero más lipofílico debido a su cadena late-
ral. Consta del anillo saligenina del salbutamol, que se une al
sitio activo del receptor β2, acoplado a una larga cadena lateral
alifática que aumenta enormemente la lipofilia de la molécula.
El formoterol es, químicamente, una fenoletanolamina sustituida
con formanilida. La longitud de la cadena lateral y la lipofilia
resultante del formoterol es intermedia entre salmeterol y sal-
butamol.
CLASIFICACIÓN
Se pueden clasificar desde diferentes puntos de vista, según
su estructura química (Tabla II), según su mecanismo de acción
y según la duración de su acción.
Estructura química
Se dividen en dos grandes grupos, los relacionados con el
grupo catecolamínico y los no relacionados con el grupo cate-
colamínico.
Catecolaminas y compuestos relacionados
Son análogos a las catecolaminas naturales. Se degradan
rápidamente por la COMT y monoaminoxidasa presentes en el
hígado y otros tejidos, por lo que tienen una vida muy corta y
muchas no son activas por vía oral. Son la adrenalina, efedrina,
isoprenalina y hexoprenalina(11).
Epinefrina
La adrenalina ejerce su efecto por un mecanismo dual, esti-
mulando los α y β receptores adrenérgicos. Es más efectiva por
vía sistémica y, sobre todo, está indicada en el tratamiento de la
anafilaxia por vía intramuscular. Cuando se utiliza en aerosol
mediante inhaladores o nebulizadores el efecto es corto y con
las dosis necesarias para producir broncodilatación pueden apa-
recer efectos adversos cardiovasculares y en el sistema ner-
vioso central.
262 Agonistas beta-adrenérgicos
FIGURA 1. Modificación de la estructura de los agonistas β2.
Terbutalina
Salbutamol
Fenoterol
HO
CH2OH
CH CH2 NH C CH3
CH3
CH3OH
HO
HO
CH CH2 NH C CH3
OH CH3
CH3
CH3
HO
OH
OH
OH
NH
Resorcinoles
Saligeninas
FIGURA 2. Estructura de los agonistas β2 de acción prolongada (βAAP).
Salmeterol
– CH – CH2 – NH – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – O – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 – CH2 –
HOCH2
HO
OH
Formoterol
– CH – CH2 – NH – CH – CH2 –
H – C – NH
HO –
OH
O
– OCH3

3. Efedrina
Se administra por vía oral y se inactiva rápidamente por la
COMT. Es un broncodilatador débil que requiere dosis muy ele-
vadas para producir broncodilatación con lo que es fácil que apa-
rezcan efectos secundarios, como temblor, hipertensión y reten-
ción de orina. Aunque fue el primer β-agonista que se utilizó
terapéuticamente, hoy en día no se utiliza.
Isoproterenol
Fue el primer fármaco sintetizado para resistir su metaboli-
zación por la COMT. Se ha utilizado por vía inhalada y vía intra-
venosa. Su alta toxicidad cardiaca, incluso con dosis bajas, ha
desaconsejado su uso en el asma. Se cree que su cardiotoxici-
dad pudo estar ligada al incremento de la mortalidad por asma
detectado en los años 1960 en el Reino Unido(11).
No catecolaminas
Son derivados de moléculas como el resorcinol, la saligenina
y otras. Son más resistentes a la COMT y a la monoaminoxidasa,
por lo que se administran por vía oral y tienen mayor vida media(11).
Agonistas ββ2 no selectivos de acción corta
Metaproterenol
No es susceptible de ser metabolizado por la COMT y puede
utilizarse por vía oral, inhalada y parenteral. Es un derivado del
isoprotenerol, que tiene como ventaja su mayor duración de
acción. Su efecto terapéutico es similar, igual que su cardiotoxi-
cidad, por lo que tampoco se utiliza hoy en día.
Fenoterol
Es un derivado del metaproterenol. Sus efectos inotrópicos
y cronotrópicos son similares a los del isoprotenerol y mayores
que los del salbutamol y terbutalina. Su utilización en forma inha-
lada por aerosol presurizado en dosis equivalentes muy altas
estuvo relacionada con el aumento de mortalidad por asma ocu-
rrido en Nueva Zelanda(11).
ββ2-agonistas selectivos de acción corta
Los agonistas β2 selectivos no están exentos de cierta activi-
dad β1, responsables de los efectos colaterales indeseables(12).
Salbutamol
Es un simpaticomimético de acción directa y selectiva sobre
los receptores β2. La administración por vía inhalada produce
una rápida broncodilatación (5-15 minutos), que se mantiene
entre 3 y 6 horas. Por vía oral actúa a los 30 minutos, alcanza
su máximo a las 2 horas, persistiendo hasta 8 horas. Igual que
la terbutalina, es bien tolerado. Puede utilizarse en aerosol dosi-
métrico con liberación de 100 µg por inhalación, en solución
para nebulizador en dosis de 2,5-5 mg cada 6 horas, en solu-
ciones al 0,1%, 0,2% y 0,5% y en cápsulas o discos que con-
tienen polvo para inhalación (200 µg). Su uso en el asma está
263Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas
Derivado R2 R3 R4 R5 RA RN1 RN2 RN3
Bambuterol -H R* O- -H -OR* -H H3C -CH3 -CH3
Bitolterol -H R* O- -OR* -H -H H3C -CH3 -CH3
Carbuterol -H H2NCONH- -OH -H -H H3C -CH3 -CH3
Clenbuterol -H CL- NH2 -CL -H H3C -CH3 -CH3
Clorprenalina -CL H- -H -H -H H3C -H CH3
Efedrina -H H- -H -H -CH3 H- -H -CH2CH3
Fenoterol -H HO- -H -OH -H H3C- -H -CH2R*
Formoterol -H OHCNH- -OH -H -H H3C- -H -CH2R*
Hexoprenalina -H HO- -OH -H -H H- -H -CH2CH2CH2R*
Isoetarina -H HO- -OH -H -CH2CH3 H3C- -H -CH3
Isoprenalina -H HO- -OH -H -H H3C- -H -CH3
Mabuterol -H F3C NH2 -CL -H H3C- -CH3 -CH3
Orciprenalina -H HO- -H OH -H H3C- -H -CH3
Procaterol -CH=CHCONH- -HO -H -CH2CH3 H3C- -H -CH3
Protokilol -H HO- -OH -H -H H3C- -H -CH2R*
Reproterol -H HO- -H -OH -H H- -H -CH2CH2CH2R*
Rimiterol -H HO- -OH -H -CH2CH2CH2- -H -H
Salbutamol -H HOH2C- -OH -H -H H3C -CH3 -CH3
Salmeterol -H HOH2C- -OH -H -H H- -H -CH2R*
Terbutalina -H HO- -H -OH -H H3C- -CH3 -CH3
Tulobuterol -H H- -H -H -H H3C -H CH3
TABLA II. Estructura química de los β2-adrenérgicos

4. indicado a demanda en dosis de 200 µg cada 4 ó 6 horas. Tam-
bién pueden aplicarse 2 inhalaciones antes de la realización de
ejercicio físico. En casos graves puede utilizarse la vía subcutá-
nea o im a dosis de 500 µg cada 4 horas si es necesario o la
administración iv lenta de 250 µg en una solución que contenga
50 µg de sulfato. La vía oral apenas se utiliza hoy en día aunque
se puede administrar en forma de tabletas y jarabe a dosis de
2 a 4 mg cada 8 horas.
Terbutalina
Es un fármaco β2 selectivo que puede administrarse por vía
oral, parenteral e inhalada. Es resistente a la metabolización por
la COMT y la MAO. Su administración en aerosol produce bron-
codilatación en 5 minutos y persiste hasta 3 horas. Por vía oral
comienza a actuar a las 2 horas y su efecto permanece durnte
4 a 8 horas. Por vía subcutánea actúa a los 5 minutos, persis-
tiendo de 3 a 4 horas. Generalmente es bien tolerada sin pro-
ducir efectos cardiovasculares adversos significativos. El efecto
dosis limitante más importante es el temblor. Su uso en el asma
está indicado a demanda; existen aerosoles dosimétricos que
liberan 250 µg/dosis, recomendándose 2 inhalaciones cada 4
ó 6 horas o 2 inhalaciones antes de realizar ejercicio físico. Exis-
ten también inhaladores de polvo (500 µg/dosis) y soluciones
para nebulización (1%). El sulfato de terbutalina puede admi-
nistrarse por vía subcutánea, intramuscular e intravenosa y tam-
bién existen preparados orales.
ββ2-agonistas selectivos de acción larga
Son altamente lipofílicos. El formoterol actúa más rápida-
mente y es más duradero, mientras que el salmeterol se une con
mayor afinidad al sitio activo del receptor(11).
Salmeterol
Es también un broncodilatador de larga acción igual de selec-
tivo que formoterol. Se diferencian en el hecho de que salme-
terol actúa a los 30-48 minutos. La respuesta máxima se obtiene
a los 180 minutos y el efecto persiste a las 12 horas. Se admi-
nistra por vía inhalada en inhalador presurizado o de polvo,
siendo las dosis habituales 50 µg dos veces al día. Los efectos
adversos a las dosis terapéuticas habituales son similares a los
de otros β2-agonistas selectivos. Es un agonista parcial de forma
que el aumento de dosis no se acompaña de incremento en el
efecto terapéutico pero sí en los efectos secundarios.
Formoterol
Es un agonista β2-adrenérgico altamente selectivo. Se admi-
nistra por vía inhalada en aerosol o polvo. Su comienzo de acción
es tan rápido como el de salbutamol, persistiendo la broncodi-
latación durante 12 horas cuando se administra por vía inhalada
mientras que, por vía oral, la acción es similar a la de salbuta-
mol. La dosis habitual es de 12 µg dos veces al día. Es un ago-
nista completo de forma que, al aumentar la dosis, aumenta el
efecto terapéutico aunque también los efectos adversos.
Acción farmacológica
Basándose en su actividad y selectividad por los β2 recepto-
res, los fármacos adrenérgicos broncodilatadores pueden ser cla-
sificados en 5 grupos:
1. Fármacos no-selectivos. Actúan sobre receptores α y β (adre-
nalina). Isoproterenol, considerado como una catecolamina
no selectiva.
2. Isoetarina, con una mayor selectividad β2 pero con una estruc-
tura catecolamínica y, por tanto, corta duración de su acción
que los hace ineficaces por vía oral.
3. Fármacos escasamente selectivos pero de larga duración de
acción por su estructura no catecolamínica y, por tanto, resis-
tencia a la acción de la COMT: metaproterenol y fenoterol.
4. Fármacos selectivos β2. Estimulan los receptores β2. Son los
más importantes. Acción prolongada y eficaces por vía oral
también y altamente selectivos de los β2 receptores, como
la terbutalina, salbutamol y procaterol. Son más eficaces a
nivel bronquial y con menor incidencia de efectos cardiovas-
culares, aunque ésta no puede ser absoluta ya que el cora-
zón tiene un 20% de β2 receptores.
5. Altamente selectivos y de muy larga acción: salmeterol o for-
moterol.
Duración de la acción
Según la duración de su acción, se pueden diferenciar en
cuatro grupos (Tabla III):
264 Agonistas beta-adrenérgicos
Rescate
Rápido inicio. Corta duración
Terbutalina inhalada
Salbutamol inhalado
Rápido inicio. Larga duración
Formoterol inhalado
Inicio lento. Corta duración
Terbutalina oral
Salbutamol oral
Inicio lento. Larga duración
Salmeterol inhalado
Bambuterol oral
Rápido
Lento
Corta Larga
M
a
n
t
e
n
i
m
i
e
n
t
o
TABLA III. β2-agonistas

5. 1. De muy corta acción (1-3 horas). Incluye la adrenalina e iso-
proterenol.
2. De corta acción (4-6 horas). Se utilizan como rescate. Incluye
al salbutamol y terbutalina.
3. De duración intermedia (6-8 horas). El único utilizado es el
procaterol. Es poco selectivo.
4. De duración larga. Su acción se prolonga durante más de 12
horas. Incluye al salmeterol y formoterol.
RECEPTORES ββ2 ADRENÉRGICOS
Hace más de 60 años, Ehrlich afirmó un axioma: “Sólo las
moléculas ligadas eran activas”. El concepto se había acep-
tado como incuestionable. Los fármacos agonistas deberían aco-
plarse/ligarse a otras moléculas que habrían de tener una estruc-
tura tridimensional para complementarse. Se estaba definiendo
al receptor. El acoplamiento modificaría la membrana celular, se
activarían las enzimas y a continuación se pondrían en marcha
las funciones celulares. Los estudios sobre los β2 receptores se
realizan:
• Comparando las potencias que existen entre los diferentes
agonistas.
• Estudiando la afinidad de los antagonistas.
• Por medio de los radioligandos.
• Por cromatografía.
• Por anticuerpos monoclonales.
Los mapas peptídicos de los receptores β1 y β2 son casi igua-
les. Los β2 receptores tienen una estructura tridimensional de
características glucoproteicas, codificada por un gen, con una
masa molecular entre 62.000 y 69.000 daltons. Su estructura
secundaria es semejante a la de la rodopsina y es muy hidrofó-
bica. Consta de una estructura compuesta de 7 segmentos com-
puesto cada uno de ellos por 20 aminoácidos. Los sitios de unión
se llevan a cabo a través de 7 tirosinas y 5 cisteínas (Figura 3).
El receptor se encuentra ligado a una proteína G cuya con-
formación es modificada por el efecto estimulante sobre el recep-
tor. Se trata de una estructura muy compleja que atraviesa en
siete ocasiones la membrana celular, formando tres bucles fuera
y otros tanto dentro de la célula.
Los receptores β pertenecen a la superfamilia de los recep-
tores unidos a la proteína G y para su activación es imprescin-
dible la presencia de dicha proteína. Están compuestas por una
subunidad α que sirve como lugar de unión para los nucleótidos
de la guanina, y un dímero βγ. Basalmente, el guanosín difosfato
(GPD) está unido a la subunidad α pero, cuando se activa el recep-
tor, se produce un desplazamiento por el GPT y la proteína G
es disociada en las subunidades α y β. La α es una guanosín
trifosfatasa que cataliza la hidrólisis del GPT con la consiguiente
activación de la adenilciclasa. Después, las dos subunidades vuel-
ven a asociarse y el ciclo puede repetirse.
La función de los β2 receptores está en relación con su den-
sidad, que puede ser modificada por diferentes factores. La res-
puesta biológica es directamente proporcional al número de
receptores ocupados. Si disminuye el número de receptores dis-
minuye la respuesta máxima del músculo liso y disminuye la sen-
sibilidad del agonista.
La densidad de los β2 receptores puede ser alterada por:
• Cambios en el índice síntesis/degradación de los receptores.
Existe un gen polimorfo que regula y controla su síntesis y
su degradación por medio de un mecanismo de retroalimen-
tación regulador. No se sabe qué sucede cuando este meca-
nismo se altera por la inflamación que se produce en el asma.
• Ciclo celular.
• Densidad y contacto entre células de los tejidos.
• Regulación propia a través de fenómenos de desensibiliza-
ción.
• Hormonas tiroideas.
• Aumento del índice de transcripción por acción de los este-
roides.
• Autoanticuerpos circulantes frente a los propios β2 receptores.
MECANISMO DE ACCIÓN
El mecanismo bioquímico de la acción de los agonistas β no
ha sido clarificado por completo. Se sabe que inducen un
aumento en la tasa de formación de 3’,5’-adenosín monofos-
fato cíclico (AMPc) a partir del trifosfato de guanosina en pre-
sencia de la adenilciclasa. El incremento del AMPc, capaz de acti-
var varias proteín cinasas responsables de fosforilar proteínas
específicas, pone en marcha reacciones en cadena que, final-
mente, conducen a la broncodilatación e inhibición de la libera-
ción de mediadores característicos de las reacciones del tipo I.
Clásicamente, se considera que las adenilciclasas dependien-
tes de los receptores β están formadas por tres macromoléculas
proteicas independientes:
• La unidad de reconocimiento o receptor β.
• La unidad reguladora N con GPT.
• La unidad enzimática C.
Las dos primeras interaccionan entre sí, uniéndose después
a la unidad C catalizando la formación de 3’,5’-adenosín mono-
265Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas
FIGURA 3. Estructura β2-receptor.
N+
extracelular
I
II III
IV
V
VI VII
COO-
intracelular
+
+
+
+
+
+
+
+
-
- -
-
-
+

6. fosfato cíclico (AMPc) en presencia de Mg++. La unidad de reco-
nocimiento sería especifica para cada transmisor y se encon-
traría en la parte externa de la membrana. Las unidades N y C
serían universales y se encontrarían en la parte interna. La acti-
vación del sistema receptor adenilciclasa tiene lugar por la unión
de un agonista que permite la incorporación de GPT a una uni-
dad N asociada al propio receptor. La unidad N-GPT se una a
la adenilciclasa, activando la enzima para producir 3’,5’-adeno-
sín monofosfato cíclico (AMPc), desprendiéndose al mismo tiempo
que lo hace el agonista. También se activa una GPTasa que hidro-
liza el GPT a Pi y GPD, que queda unido al N, perdiéndose la acti-
vidad del sistema(13).
La recarga de la unidad N con GPT en presencia de un ago-
nista unido a su receptor β2 reactiva la adenilciclasa, formando
un ciclo “activación-inactivación” en el que la GPTasa tiene un
papel muy importante (Figura 4).
Hay que tener en cuenta que la inflamación que aparece en el
asma va a influir decisivamente en el funcionamiento de los β2
receptores. En estas circunstancias, se sabe que se altera la función
de los β2 receptores y, en consecuencia, la función celular. La acción
persistente de los mediadores de la inflamación va a provocar un
grado de disfunción de los β2 receptores. Se sabe que, en los ani-
males de experimentación, la exposición repetida a un alérgeno
disminuye la densidad y la función de los β2 receptores.
Los mediadores inflamatorios participan activamente:
• Las fosfolipasas disminuyen la densidad de los β2 receptores.
• El PAF y leucotrienos B4 y C4 disminuyen la unión de los β2
receptores.
• Las citocinas influyen en la expresión de los β2 receptores.
La acción de estos mediadores sobre la actividad de los β2
receptores va a influir en la secuencia de reacciones en cascada,
afectando a la actividad de las proteín cinasas, a las subunida-
des α de la unidad Ns, a la adenilciclasa y, en consecuencia, a la
función celular.
ACCIONES DE LOS ββ2-ADRENÉRGICOS
El efecto más beneficioso de los agonistas β2 es, sin duda, la
broncodilatación del músculo liso bronquial. Sin embargo, los
receptores β2 se encuentran también distribuidos por el tejido
pulmonar y en células que participan en la respuesta inflama-
ción asmática. Además de su acción broncodilatadora, otros
efectos de los β2 agonistas han sido estudiados. Diferenciamos
sus respuestas en dos apartados.
Broncodilatadoras
El efecto más importante y beneficioso de los agonistas β2 es
la relajación del músculo liso bronquial. Su efecto depende de la
selectividad de cada agonista β2 y su capacidad para acoplarse a
su receptor. Desde el punto de vista farmacológico, es muy impor-
tante su capacidad de difusión a través de la membrana celular,
que dependerá en cierto grado de su hidrofilia o lipofilia.
Para explicar el inicio y la duración de acción de los β2 se
recurre a la teoría de la microcinética (Figura 5):
• El salbutamol es hidrófilo y solamente permanece en la fase
acuosa que circunda la membrana. Difunde rápidamente,
permaneciendo poco tiempo en la membrana, lo que explica
su rápido inicio pero también su corta duración de acción.
266 Agonistas beta-adrenérgicos
FIGURA 4. Acción β2-adrenérgicos.
Ns Ns
αs
β γ
αs
Adenil ciclasa
Membrana
Fosforilación enzimas y proteínas Efectos celulares
AMPc (2º mensajero)
ATP
GPT
GPT
β-receptor
β-agonista
(1er
mensajero)
FIGURA 5. Teoría de la difusión microcinética.
Fase acuosa
Salbutamol
Hidrofílico
Corta duración
Rápido inicio
Formoterol
Moderada lipofilia
Larga duración
Rápido inicio
Membrana celular
y receptor β2
Salmeterol
Altamente lipófilo
Larga duración
Inicio lento

7. • El salmeterol es altamente lipófilo, pasando rápidamente a
la bicapa lipídica desde donde difunde lentamente hacia el
receptor, lo que explica el lento inicio de acción y la pro-
longada duración de su efecto(9). Difunde lateralmente a tra-
vés de la membrana celular hasta alcanzar el receptor. La
cadena lateral interactúa con un sitio de fijación auxiliar,
un grupo de aminoácidos muy hidrófobos, en el cuarto domi-
nio del receptor β2. La fijación evita la disociación de sal-
meterol del receptor β2 y permite al anillo activo saligenina
unirse repetidamente al sitio activo del receptor.
• El formoterol, que es moderadamente lipofílico, penetra
en la bicapa lipídica donde es retenido, pero también hay
suficiente fármaco en la fase acuosa y produce una respuesta
rápida al unirse al receptor. La moderada lipofilia le per-
mite atravesar la membrana plasmática y ser retenido en la
misma. Desde la bicapa difundiría lentamente, permitién-
dole actuar prolongadamente(10).
No broncodilatadoras
Además de las acciones broncodilatadoras por efecto sobre
la relajación de la musculatura bronquial, los agonistas β2 son
capaces de actuar sobre receptores β2 localizados en otras estruc-
turas pulmonares y sobre la superficie de diferentes células aso-
ciadas a la repuesta inflamatoria, lo que vendría a aportar un
efecto beneficioso añadido en el tratamiento del asma (Tabla IV):
1. Incremento del aclaramiento mucociliar. Los agonistas β2 (sal-
butamol, formoterol y salmeterol) son capaces de aumentar
la frecuencia de los batidos ciliares en el bronquio aislado
humano(14) y de incrementar el flujo de moco en individuos
sanos(15). Algunos estudios han evidenciado su capacidad
para aumentar el aclaramiento ciliar en los asmáticos(16), aun-
que la importancia clínica no ha sido establecida(17). Los meca-
nismos no están claros.
2. El aumento de la permeabilidad vascular y el edema de la
mucosa contribuyen a la obstrucción bronquial. Los agonis-
tas β2 producen disminución de la permeabilidad microvas-
cular. Experimentalmente, son capaces de inhibir la perme-
abilidad vascular inducida por la histamina, quizás debido a
su acción sobre los receptores β2 de las células endoteliales(18).
No se ha demostrado en el ser humano. El salbutamol, for-
moterol y salmeterol disminuyen la permeabilidad capilar.
3. Inhibición de los mediadores. La terbutalina inyectada en la
piel inhibe una posterior prueba cutánea con el alérgeno,
aunque no lo hace si se administra por vía inhalada. Esta inhi-
bición en la liberación de mediadores parece ser el mecanismo
por el cual los β2 inhiben el broncoespasmo inducido por el
ejercicio, el aire frío y la hiperventilación(19). Apoya esta hipó-
tesis el hecho de su mayor capacidad para inhibir el bronco-
espasmo inducido por el monofosfato de adenosina, que
depende de la liberación de mediadores, que el inducido por
la metacolina, que depende de un efecto colinérgico.
4. Inhibición de la neurotransmisión colinérgica. El salbutamol,
formoterol y salmeterol bloquean la neurotransmisión coli-
nérgica(20).
5. In vitro son capaces de disminuir la liberación de mediado-
res de los mastocitos(21) y basófilos(22) inducida por los alér-
genos. El salbutamol, formoterol y salmeterol inhiben in vitro
la activación y degranulación de los basófilos, eosinófilos,
macrófagos y mastocitos. El salmeterol, no sólo inhibe la libe-
ración de histamina, sino que bloquea la liberación de los
leucotrienos C4 y D4, la prostaglandina D2 y el TNF-α de los
mastocitos(23).
6. Previenen la respuesta inmediata y tardía en la prueba de
provocación bronquial específica pero no tiene efectos detec-
tables en la celularidad del esputo ni en los valores del óxido
nítrico exhalado. No hay pruebas suficientes de que los β2
sean efectivos en el control de la inflamación, por tanto su
uso como tratamiento único en el asma es inapropiado.
7. Los receptores β2 están presentes en los eosinófilos, células
epiteliales, macrófagos alveolares, monocitos y células den-
dríticas. Aunque los β2-agonistas de acción corta no pare-
cen tener un efecto sobre los eosinófilos(24), el formoterol,
tras ocho semanas de tratamiento, disminuyó el número de
eosinófilos en la submucosa por biopsia bronquial y redujo
los niveles de proteína catiónica en plasma tras exposición
al alérgeno(25).
ββ2-AGONISTAS Y ESTEROIDES INHALADOS: TERAPIA
COMBINADA
Además de las diferencias en su estructura molecular, el for-
moterol y el salmeterol tienen diferentes características farma-
cológicas. El formoterol es más potente que el salmeterol. En los
estudios comparativos en sujetos sanos se observa que causan
efectos adversos de manera dependiente de la dosis, con una
ratio de potencia de 5:1(26,27). Esta relación es similar en los asmá-
ticos. In vitro se aprecia que el formoterol es más potente que
el salmeterol en la relajación de la musculatura lisa bronquial(28,29).
El formoterol actúa como un agonista total; en contra, el salme-
267Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas
Incremento del aclaramiento mucociliar
• Incremento de la secreción de iones y agua
• Incremento del batido ciliar
Disminución de la permeabilidad microvascular
Inhibición de la liberación de los mediadores
• Mastocitos
• Basófilos
• Eosinófilos
• Tejido pulmonar
Inhibición de la neurotransmisión colinérgica
Protección del epitelio respiratorio frente a bacterias
Inhibición de la función
• Macrófagos-células dendríticas
• Linfocitos T
• Eosinófilos
• Células epiteliales pulmonares
TABLA IV. Acciones no broncodilatadoras de los β2-agonistas

8. terol actúa como un agonista parcial, antagonizando la relaja-
ción inducida por otros agonistas β2 de mayor eficacia(28,29).
No se han observado diferencias clínicas entre ellos, excepto
en el inicio de la acción. El formoterol actúa más rápidamente.
No se observaron diferencias en el efecto broncodilatador, entre
ellos en 24 pacientes con asma persistente grave. El tratamiento
continuado con salmeterol no afecta el efecto broncodilatador
del salbutamol, demostrando que, en los humanos, el salme-
terol no antagoniza significadamente el efecto de otros agonis-
tas β2 en músculo liso.
En el asma leve se ha descrito, experimentalmente, que la
inhalación de dosis de formoterol de 12, 60 ó 120 µg protege
de forma dependiente de la dosis frente a la broncoconstricción
inducida por la metacolina, mientras que el grado de protección
obtenida con salmeterol alcanza una meseta. La única diferen-
cia farmacológica notable que tiene relevancia clínica es en el
inicio de acción. El formoterol es más rápido, tanto como el sal-
butamol, ya sea como broncodilatador o como reversión de la
broncoconstricción inducida(30,31). Los efectos secundarios para
el mismo grado de broncodilatación muestran que el formote-
rol no causa mayores efectos secundarios que el salbutamol o
la terbutalina y su duración es también similar. El formoterol, por
su perfil farmacológico, podría ser usado, no sólo en terapia
de mantenimiento, sino también como de rescate, como se mues-
tran en diferentes estudios(24,32). Tattersfield y cols.(33), en un estu-
dio comparativo en pacientes con asma moderada no controla-
dos con esteroides inhalados, analizaron el tratamiento a
demanda con terbutalina frente al formoterol. Se observó en
el grupo con formoterol una mejoría significativa en el PEF matu-
tino, síntomas de asma, tiempo hasta la primera exacerbación
y reducción en el número de inhalaciones a demanda.
Mecanismos de acción de la combinación
Los mecanismos que explicarían el efecto aditivo de los βAAP
a los esteroides inhalados no está aclarado. Una hipótesis es que
actuarían de forma complementaria. Los esteroides inhalados
son antiinflamatorios, mientras que los β2 son miorrelajantes, lo
que explicaría su acción broncodilatadora y broncoprotectora.
Si embargo, no está claro que los agonistas β2 de acción corta
no tengan un efecto tan beneficioso.
Una explicación sería que los βAAP podrían influir en el pro-
ceso inflamatorio en presencia de los esteroides inhalados(34).
El salmeterol inhibe el aumento de la permeabilidad vascular
inducida por el alérgeno(35), mientras que el formoterol inhibe
la exudación de plasma inducida por la histamina(36). Teniendo
en cuenta el componente inflamatorio celular, se observa que
el salmeterol inhibe el aumento de la proteína catiónica del eosi-
nófilo inducido por la exposición natural al alérgeno(37). Los
βAAP no tienen ningún efecto sobre el aumento en el número
de eosinófilos en el esputo inducido tras exposición al alér-
geno(38).
Otra explicación sería que ambos se potencian su efecto
antiinflamatorio. El salmeterol aumenta el efecto inhibitorio de
la fluticasona sobre la liberación de citocinas, como el GM-CSF
y la IL-1 por células mononucleares sanguíneas(39). Los fibroblas-
tos estimulados expresaron las moléculas de adhesión ICAM-1
e VCAM-a y este efecto se inhibió parcialmente con concentra-
ciones bajas de budesonida y formoterol, con efecto adicional
cuando ambos compuestos se asociaron.
Científicamente, su asociación está justificada, ya que exis-
ten interacciones moleculares entre los β2 de acción prolongada
y los esteroides inhalados (Figura 6):
• Los esteroides inhalados aumentan la síntesis de recepto-
res β2 contrarrestando el efecto de desensibilización que pro-
ducen el tratamiento continuado con agonistas β2, evitán-
dose así que los pacientes no respondan al tratamiento con
β2 de acción inmediata.
• Los β2 ceban los receptores de los esteroides, por lo que con
menos dosis de esteroides inhalados es posible conseguir
el mismo efecto.
268 Agonistas beta-adrenérgicos
FIGURA 6. Interacciones β2-agonista-esteroide.
Moléculas esteroides
Membrana celular
Complejo
esteroide-receptor
activado
Receptor
esteroideo
cebado
Formación dímero
Receptor
esteroideo
inactivo
ADN
Unión al gen
Aumento
síntesis
receptor β2
Aumento
de la inactividad
antiinflamatoria
β2 receptor
βAAP

9. Parece ser que existe una marcada influencia recíproca, a
nivel molecular, entre los esteroides inhalados y los receptores
β2. El receptor humano β2 está acoplado a la proteína G. Los
esteroides inhalados pueden interferir en el proceso de activa-
ción del receptor a varios niveles(40,41):
1. Evitando la desensibilización al inhibir la producción de PGE2.
2. Aumentando la expresión de la proteína G.
3. Aumento de la transcripción del receptor β2.
Estos efectos de los esteroides inhalados en la función del
receptor β2 explican que, especialmente en presencia de infla-
mación, el tratamiento concomitante con esteroides inhalados
puede ser necesario para preservar el efecto de los β2 y expli-
caría por qué la terapia exclusiva con βAAP es menos efectiva
que en combinación.
Son necesarias altas dosis de esteroides para prevenir por
completo la desensibilización de los receptores β2 causada por
el tratamiento continuado con βAAP(42). Otro aspecto impor-
tante es el efecto potencial de los β2 gracias a los esteroides inha-
lados. Los esteroides se unen a su receptor, que normalmente
está inactivo en el citoplasma. Al unirse el esteroide a su recep-
tor, el complejo esteroide-receptor migra al núcleo de la célula
donde ejerce su efecto a través de fenómenos de transactiva-
ción y transrepresión de la transcripción de los genes(43). Los este-
roides pueden inhibir la transcripción génica mediante desace-
tilación, pero, sobre todo, al interferir la acción de otros factores
estimuladores de la transcripción, como el activador de la pro-
teína-1 (AP-1) y el factor nuclear κB (NF-KB), que son induci-
dos por varias citocinas y mediadores pro-inflamatorios(44). Los
βAAP pueden afectar a la secuencia de reacciones. Se ha des-
crito que los β2 pueden inducir la activación del receptor de los
esteroides de forma independiente a la activación a través de su
ligando. Todo ello explicaría la interacción positiva entre ambos(45).
Existen interferencias entre los agonistas β2 y los esteroides. Se
piensa que los agonistas β2 interfieren en la acción antiinfla-
matoria de los esteroides ya que:
• Los agonistas β2 actúan directamente sobre el receptor este-
roideo y el factor de transcripción (CREB).
• Las concentraciones elevadas de agonistas β2 estimulan un
aumento de CREB.
• El CREB se fijaría al receptor del esteroide impidiendo la fun-
ción de su propio receptor.
Ello explicaría por qué los pacientes que reciben altas dosis
de β2 agonistas presentan un empeoramiento, que se manifiesta
con un aumento de las exacerbaciones y de la necesidad de este-
roides.
Se cree que los esteroides a concentraciones altas pueden
ser efectivos para prevenir la subregulación de los receptores β2.
Utilidad en el asma
En la Tabla V se pueden ver como se complementan los
efectos de los agonistas β2 y esteroides sobre las vías respira-
torias. Diferentes estudios han puesto de manifiesto que el
control del asma exclusivamente con β2, tanto de acción corta
como prolongada, es inferior al control con esteroides inha-
lados en el asma persistente(46). No obstante, el control exclu-
sivo con esteroides inhalados, al aumentar las dosis, se contra-
pone al riesgo relativamente mayor de causar efectos adversos.
Frente a esta opción, la asociación de esteroides inhalados con
β2 de acción larga ha sido la más investigada. Existen entre
ambos fármacos sinergias complementarias, como se puede
apreciar en la Tabla VI.
Existen muchos estudios que apoyan el efecto beneficioso
que aporta la combinación. Se ha observado una mejoría de los
síntomas, función pulmonar y PEF matutino(47-49). La terapia com-
binada parece aportar más ventajas clínicas que la adición a
los esteroides inhalados de teofilina(50) o antileucotrienos(51,52).
Un metanálisis comparativo del uso de salmeterol frente a la teo-
filina realizado con 1.330 pacientes que usaban, en su mayoría,
esteroides inhalados, mostró que el uso del salmeterol aportaba
una mejoría del PEF matutino, días y noches libres de síntomas
y menor empleo de la medicación de rescate(50). Por otro lado,
la adicción de salmeterol a la fluticasona produce un descenso
significativo en el número de exacerbaciones, si se compara con
la adición de montelukast(52).
Los βAAP son la forma de tratamiento más efectiva para aña-
dir a los esteroides inhalados, ya que proporcionan una mejoría
clínica que es superior al incremento entre 2 y 4 veces la dosis
de esteroides inhalados.
En un estudio que comparó el tratamiento con budesonida
(800 µg/día) frente a budesonida (200 µg/día) más formoterol
no se encontraron diferencias significativas en el número de eosi-
nófilos en el esputo inducido(53), indicando que la combinación
no enmascara un empeoramiento progresivo del asma.
269Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas
Efectos en las vías aéreas β2-agonistas Esteroides
Broncodilatación +++ -
Estabilización mastocitos ++ -
Inhibición liberación leucotrienos ++ -
Inhibición filtración microvascular ++ +
Inhibición inflamación eosinofílica +++
Inhibición hiperrespuesta vía aérea - ++
TABLA V. Efectos de los β2-agonistas-esteroides
• β2-agonistas y esteroides son la base del tratamiento del asma
• β2-agonistas previenen la broncoconstricción
• Esteroides reducen la inflamación
• Uso regular β2-agonistas produce reducción número β2
receptores y pérdida broncoprotección
• Esteroides pueden prevenir la subregulación mediante
estimulación de expresión β2 receptores
• Uso regular de altas dosis de β2-agonistas puede afectar a la
eficacia de los esteroides
↓
Reducir dosis fármacos a niveles eficaces y seguros
TABLA VI. Sinergias β2-agonistas-esteroides

10. Pauwels(54) demostró que la adición de formoterol a dosis
altas o bajas de budesonida, no sólo mejora la función pulmo-
nar y los síntomas, sino que también reduce el número de exa-
cerbaciones del asma.
Los resultados de una metanálisis indican que la adición de
salmeterol en pacientes con asma sintomática también tiene un
efecto significativo mayor en la reducción de la frecuencia de
exacerbaciones del asma, que el incremento entre 2-2,5 veces
que la dosis de esteroides inhalados(55). Estos efectos no se mani-
fiestan si los β2 son de acción corta(56). La combinación tam-
bién permite reducir las dosis de esteroides inhalados.
La combinación ha demostrado ser beneficiosa, eficaz y de
gran seguridad en asma moderada y grave. Se ha especulado
que la combinación no es tan efectiva en los niños. Son necesa-
rios más estudios y más amplios para valorar su eficacia en los
niños. Veberne(57) demostró la eficacia de la combinación en
niños a partir de 5 años cuya asma no estaba suficientemente
controlada a pesar del tratamiento con esteroides inhalados a
dosis bajas o moderadas.
Otro aspecto importante es el mejor cumplimiento del tra-
tamiento con la combinación. Se sabe que, en los procesos cró-
nicos, entre un 40-50% de pacientes no cumplen bien el tra-
tamiento. Se ha relacionado el mal uso de los fármacos con un
mal control del asma. Los factores que influyen en el cumpli-
miento son: duración y simplicidad del tratamiento, caracterís-
ticas del entorno, soporte familiar, conocimiento de la enferme-
dad por el paciente y relación médico-enfermo.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral
Las palpitaciones y el temblor, incluso con los β2 selectivos,
limitan su uso. Las dosis que se necesitan para broncodilatar
es mucho mayor que la requerida por vía inhalada. Existen for-
mulaciones retardadas que consiguen un buen control y que
estarían indicadas en el asma nocturna y en pacientes que pre-
senten problemas para realizar la inhalación. La vía oral se uti-
liza poco, excepto en nuestro país.
La administración de β2-agonistas por vía oral no es la óptima
ya que, tanto la terbutalina como el salbutamol, tienen baja bio-
disponibilidad, precisándose dosis mucho más elevadas que por
vía inhalada y apareciendo efectos adversos, como la taquicar-
dia y el temblor con mayor frecuencia e intensidad. Se ha utili-
zado cuando no se disponía de nebulizadores o cámaras que
facilitaran la administración de aerosoles en niños pequeños o
ancianos, pero actualmente no existen razones para su utiliza-
ción(11).
Vía parenteral
La adrenalina por vía subcutánea sigue siendo de uso común
en los países anglosajones en las crisis agudas asmáticas. El
salbutamol se utiliza en forma de bolo e infusión continua. Hay
estudios que evidencian un efecto similar en los tratamientos
que utilizan la vía en aerosol, lo que hace que se utilicen cada
vez menos otras vías de administración. La efectividad entre la
vía parenteral y la vía inhalada es similar, por lo que práctica-
mente aquélla ha sido abandonada(11).
Vía inhalatoria
Es la vía de elección actualmente. Su principal ventaja es la
rapidez en el inicio de su acción y sus menores efectos secunda-
rios. Los agonistas β2 no catecolamínicos suelen producir el 75%
de su efecto máximo a los 5 minutos, alcanzan la broncodila-
tación máxima entre 30-90 minutos y su efecto se mantiene
durante 4 horas. La respuesta broncodilatadora sigue un modelo
logarítmico/lineal. Para duplicar el efecto se necesitaría adminis-
trar una dosis 10 veces superior, con el riesgo de provocar efec-
tos secundarios.
Entre todas las vías de administración, la inhalada es la que
provoca menos efectos secundarios. Esta vía estaría limitada en
los pacientes de corta edad, aunque el uso de mascarillas y de
nebulizadores hace que sea posible utilizarlos a cualquier edad.
La administración por esta vía es la óptima, ya que el efecto
broncodilatador es máximo, rápido y los efectos secundarios son
escasos.
Existen varias formas de administrar esta terapia por vía inha-
lada:
Aerosol presurizado
Por este método se administra la sustancia en forma de aero-
sol en un propelente que, al evaporarse, facilitará el depósito de
las partículas en el pulmón. Tiene el inconveniente de que la
maniobra precisa coordinación y adiestramiento, obteniéndose
resultados óptimos cuando se exhala completamente y se inicia
una inspiración lenta y profunda (5 ó 6 segundos) a la vez que
se descarga el inhalador, manteniendo luego la inspiración durante
10 segundos. Aún instruidos, hasta el 48% de los pacientes pue-
den realizarla de forma incorrecta. Cuando la maniobra se rea-
liza correctamente, la mayor parte de la sustancia se deposita en
la boca y orofaringe, depositándose en el pulmón el 12-14% de
la dosis administrada. Se ha observado que, con el uso de cáma-
ras espaciadoras, disminuye la velocidad de impactación y aumenta
la evaporación del propelente, favoreciéndose el depósito pul-
monar, además de disminuir el depósito en orofaringe y boca.
Existen gran variedad de diseños, habiéndose demostrado mejo-
ría en el depósito pulmonar casi con todas ellas, aunque la efica-
cia es máxima con volúmenes de 750 mL o mayores, llegando el
depósito pulmonar a aumentar hasta el 20-30%(58).
También, para obviar el problema de la coordinación, se han
ideado inhaladores que se disparan automáticamente con la res-
piración. En pacientes con problemas de coordinación se ha
observado un aumento del depósito pulmonar del 7,2 al 20,8%
cuando se utilizan estos últimos(58).
Nebulizadores
Son más eficaces los aerosoles presurizados que los nebuli-
zadores ya que, hasta el 50% de la dosis, queda retenida en el
nebulizador. Por otra parte, al administrarse la medicación de
forma continua, hasta dos tercios del fármaco pueden ser exha-
270 Agonistas beta-adrenérgicos

11. lados al aire ambiente durante la espiración. También se han
observado grandes diferencias en el porcentaje de partículas
generadas en el rango correcto para inhalación (1-5 µm) y en el
porcentaje de líquido que se nebuliza de unos dispositivos a
otros(11).
Inhaladores de polvo
Estos dispositivos liberan el fármaco a la vía respiratoria en
forma de polvo puro o bien mezclado con un aditivo, habitual-
mente, lactosa. En estos inhaladores, la dosis depositada depende
del esfuerzo inspiratorio, flujo inspiratorio y resistencia interna
del inhalador. Existen múltiples dispositivos con diferentes rela-
ciones esfuerzo/flujo. El uso del Turbuhaler® mejora el depósito
pulmonar en un 20-30% con un flujo de 40 L/min o más, flujo
que puede ser alcanzado por casi todos los pacientes. A flujos
más bajos, la deposición es similar a la alcanzada con un aerosol
presurizado correctamente administrado. Con la utilización del
Diskhaler® se deposita el 10-12% de la dosis administrada(58).
EFECTOS ADVERSOS
Secundarios a su actividad farmacológica
Se han achacado múltiples efectos adversos al uso de los
agonistas β2 (Tabla VII).
El efecto adverso más frecuente es el temblor, debido a la
estimulación directa de los receptores β2 localizados en el mús-
culo esquelético, unido a su efecto broncodilatador. Suele dis-
minuir a lo largo del primer mes del tratamiento(59).
También es frecuente el aumento de la frecuencia cardiaca
y las palpitaciones, debido al efecto vasodilatador de los agonis-
tas β2 sobre los vasos de la musculatura esquelética, unido todo
ello a una disminución de las resistencias periféricas y a la esti-
mulación cardiaca refleja por vía simpática(60). La acción directa
sobre el músculo cardiaco puede aumentar la frecuencia y el
gasto. Estos efectos son más acusados con los β2 no selectivos.
Todos los agonistas β2 aumentan el intervalo QTc, son capa-
ces de provocar arritmias y producir isquemia miocárdica en suje-
tos susceptibles y/o predispuestos(61-63).
Los agonistas β2 pueden producir hipoxemias transitorias
superiores a 5 mm Hg en más de la mitad de los asmáticos(64).
La patogenia viene determinada por su acción vasodilatadora,
que anula la vasoconstricción de las arterias pulmonares produ-
cida por mecanismo reflejo en las zonas mal ventiladas, lo que
conlleva, junto al aumento del flujo cardiaco, a un aumento
de la perfusión de las zonas hipoventiladas. Aunque la hipoxe-
mia es moderada y de corta acción, debido a su frecuencia, es
aconsejable la administración conjunta de oxígeno junto a los
agonistas β2 cuando se administran durante las crisis agudas.
Los agonistas β2 son capaces de inducir alteraciones meta-
bólicas, que suelen atenuarse al mantener el tratamiento. Esti-
mula la glucogenólisis, provocando un aumento de la glucemia
basal, que desaparece con el uso continuado. Este efecto no
contradice su uso incluso en los diabéticos.
Estimulan directamente la bomba de potasio, pudiendo pro-
ducir una hipocaliemia, que puede durar más de una hora. En
los asmáticos con hipoxia y con hipocaliemia relativa por el uso
continuado de corticoides o diuréticos, este efecto puede pro-
vocar graves arritmias(65).
También pueden provocar elevación de la renina, estimula-
ción de la lipólisis y relajación uterina.
Los agonistas β2 no llegan al sistema nervioso central y, por
tanto, el temblor se debe exclusivamente a la estimulación de
los receptores periféricos localizados en el músculo esquelético.
Los agonistas β2 no estimulan la secreción gástrica. No debe
prohibirse su uso a los pacientes con úlcera gástrica(66). Si se admi-
nistran por vía parenteral, son capaces de relajar el esfínter gas-
troduodenal y favorecer el reflujo gastroesofágico.
No atribuibles a su actividad farmacológica
Broncoconstricción paradójica
De forma aislada, los agonistas β2 por vía inhalada pueden
producir crisis agudas de broncoespasmo durante o después de
su utilización. La mayoría de los casos están relacionados por
el uso de aerosoles presurizados. El mecanismo no está claro. Se
piensa en:
• Oclusión de las cuerdas vocales por un efecto irritativo directo
del aerosol.
• Liberación directa de mediadores mastocitarios por el efecto
de la hipo o hiperosmolaridad(67,68).
• Presencia de conservantes en las soluciones administradas
mediante nebulizadores(68,69).
Desensibilización de los receptores ββ2 adrenérgicos
El uso regular de los β2 inhalados puede conducir a una reduc-
ción de la repuesta y/o una desensibilización de los receptores
271Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas
Atribuibles a su actividad farmacológica
• Temblor, aumento de la frecuencia cardiaca, palpitaciones,
convulsiones
• Prolongación del intervalo QTc, arritmias, isquemia miocárdica
• Incremento transitorio de la hipoxia, hiperglucemia,
hipocalcemia, hipomagnesemia
No atribuibles a su actividad farmacológica
• Broncoconstricción paradójica
• Pérdida del efecto broncodilatador
• Desensibilización
• Papel favorecedor de la respuesta Th2 frente a alérgenos
• Aumento de la expresión de receptores H1 en el músculo liso
bronquial
Controvertidos
• Aumento de la mortalidad del asma/aspectos epidemiológicos
• Declive de la función pulmonar
• Pérdida del control del asma e incremento de las
exacerbaciones
• Aumento de la hiperrespuesta bronquial inespecífica
• Aumento de la respuesta al alérgeno
• Pérdida del efecto broncoprotector
TABLA VII. Efectos adversos relacionados con los β2-agonistas

12. β2. Se utiliza el término de taquifilaxia para describir la aparición
de una desensibilización a corto plazo y el término tolerancia
para una desensibilización a largo plazo. La taquifilaxia se debe
a una fosforilación del receptor β2, por acción de enzimas espe-
cíficas a través de la acción de la proteín cinasa y por acción de
la cinasa del receptor β2 adrenérgico. Las dos vías se activan a
largo plazo, están reguladas por la estimulación del receptor
β2 y revierten rápidamente cuando se retira el agonista. La tole-
rancia implica:
• Una subregulación del número de receptores de superficie a
través de una internalización y degradación de los receptores.
• Después de una subregulación, la respuesta sólo se restaura
por la síntesis de nuevos receptores de superficie celular.
No se conoce con claridad la significación clínica del desa-
rrollo de tolerancia en los asmáticos, tras el uso continuado de
agonistas β2. Es posible que la pérdida observada de protección
frente a los estímulos broncoconstrictores pueda contribuir a
que el control del asma sea menos efectivo.
Szentivanyi, en 1968, expuso la teoría de que en el asma
existía un defecto en la función de los β2 receptores. Creía que
la tolerancia a los agonistas β2 se debía a la exposición mante-
nida a los mismos y no era consecuencia de un defecto intrín-
seco del propio receptor. Se confirmó también que los auto anti-
cuerpos circulantes no alteraban la función de los β2 receptores.
La disminución de la respuesta broncodilatadora sería con-
secuencia del desarrollo de la subsensibilidad a nivel de los recep-
tores β2. Se piensa que se debe a la exposición mantenida a nive-
les elevados de agonistas β2. La desensibilización provoca una
disminución en el nivel de expresión de los receptores β2 a nivel
de la superficie celular y cambios estructurales en la morfología
del propio receptor. Todo ello es consecuencia de una reducción
en la producción de ARNm, que gobierna la síntesis de nuevas
moléculas de receptores β2
(70). El equilibrio permanente y con-
tinuo entre la degradación y expresión de nuevos receptores
β2 estaría alterado a favor del primero. Su aparición tiene lugar
al cabo de días o semanas de tratamiento continuado. La pér-
dida de la respuesta afecta a más a la duración del efecto que a
su intensidad(71,72). En los estadios iniciales es reversible, ya que
sólo implican cambios conformacionales de la molécula, que
desacoplan el receptor β2 del componente regulador de la gua-
nina de la adenilciclasa.
La pérdida de función de los receptores β2 se debe a:
• Desacoplamiento entre el receptor y Gs reduciendo la capa-
cidad de estimular la adenilciclasa del receptor ocupado.
• Aclaramiento del receptor de membrana.
• Pérdida de receptores por degradación. Su reposición requiere
nueva síntesis.
El significado clínico de esta disminución en la respuesta es
controvertido. Teniendo en cuenta que el pico de la acción bron-
codilatadora está conservado casi por completo, los agonistas
β2 de acción corta seguirían manteniendo su eficacia como medi-
cación de rescate una vez desarrollada la subsensibilidad.
En el asma mortal, mientras unos autores no han detectado
cambios en la distribución y densidad de los receptores β2, otros
han detectado un aumento del número y densidad de los recep-
tores β2, acompañado de un gran y sorprendente aumento del
ARN mensajero en el músculo liso. No habría respuesta por un
desacoplamiento al nivel de receptores β2
(70-72).
Papel favorecedor de la respuesta Th2 frente
a los alérgenos
Se ha descrito que los agonistas β2 podrían actuar sobre la
respuesta linfocitaria Th específica(73). Parece ser que pueden
inhibir la producción de la IL-12, responsable de la respuesta al
alérgeno al patrón Th1, tanto a nivel de los monocitos como de
las células dendríticas, así como la capacidad del salbutamol
de inhibir selectivamente, a dosis terapéuticas, la IL-12 de los lin-
focitos estimulados por lipopolisacáridos.
Agarwal obtuvo, al incubar monocitos con adrenalina y terbu-
talina, una desviación de la respuesta inmune hacia el patrón Th2
con incremento de la IL-10, IL-4 e IL-5 y disminución del IFN-γ(74).
Aumento de la expresión de receptores H1
en el músculo liso bronquial
Se ha descrito, relacionado con el uso de agonistas β2, un
aumento de la expresión de receptores de histamina H1 en el
músculo liso de la vía respiratoria(75). Esto explicaría efectos adver-
sos por el uso prolongado de los agonistas β2.
Aspectos controvertidos asociados a los agonistas ββ2
El uso continuado puede contribuir a generar un exceso de
confianza y una falsa seguridad, que puede hacer que el paciente
acuda a su médico tardíamente y retrasar la instauración del tra-
tamiento antiinflamatorio.
Los principales efectos adversos atribuidos al uso continuado
y pautado de los agonistas β2 son:
Mortalidad en el asma - aspectos epidemiológicos
En la década de 1960, se observó, en Gran Bretaña, un
aumento del número de muertes por asma, en especial entre
jóvenes entre 10-14 años, grupo en el que la mortalidad aso-
ciada al asma aumentó 7 veces entre 1961 y 1966(76). Epidemio-
lógicamente, se encontró una clara asociación entre este hecho
y el aumento en las ventas del isoproterenol presurizado, que
dispensaba dosis muy elevadas del fármaco(77). Se controló su
venta y se observó un descenso de las muertes que se correla-
cionó con una disminución en las ventas del fármaco.
A finales de los años 1970, se apreciaron de nuevo los mis-
mos datos anteriores en Nueva Zelanda pero en relación con las
ventas del fenoterol, fármaco con una especificidad similar al
isoproterenol(78). Las dosis administradas, muy superiores a las
administradas con el salbutamol y terbutalina, unido a los mayo-
res descensos del potasio que provocaba y al significativo aumento
del espacio QTc, podría explicar estos hechos(79).
En 1992, Spitzer(80) amplía la relación entre las muertes y el
fenoterol al salbutamol. Sin embargo, estos estudios adolecen
de errores metodológicos(81). Williams, en 1998, no encuentra
relación entre mortalidad en el asma y consumo de salbutamol(82).
Teóricamente, los agonistas β2 podrían contribuir a la mor-
talidad en el asma por dos mecanismos:
272 Agonistas beta-adrenérgicos

13. • Toxicidad cardiaca directa, es especial en condiciones de hipo-
xemia(83).
• Exceso de confianza de los pacientes en acudir a los servi-
cios de urgencia(81,84).
A pesar de que se ha relacionado el consumo de 1,4 enva-
ses/mes(85) de aerosol presurizado con el riesgo de muerte, la
conclusión final parece ser que debe considerarse un mayor uso
de agonistas β2 como un marcador de gravedad del asma y, en
consecuencia, de que se está frente a un paciente con asma de
riesgo vital y/o mortal(86).
También se ha considerado que los fluorocarbonos, utiliza-
dos como propelentes en los envases presurizados, podrían favo-
recer la aparición de arritmias. Los estudios posteriores han des-
cartado esta hipótesis, ya que se necesitan dosis inalcanzables
de fluorocarbonos para que las produzcan.
En los últimos años, se han sustituido los clorofluorocarbo-
nos (CFC) por los hidrofluoroalcanos (HFA), por su menor agre-
sividad hacia el medio ambiente. Los estudios comparativos entre
ellos no han detectado diferencias significativas en la tensión
arterial, frecuencia cardiaca y ECG(87).
Declive de la función pulmonar
El aumento de la morbilidad asociada al asma y el progre-
sivo empeoramiento de la función pulmonar se han relacio-
nado con el uso continuado de los agonistas β2. Diferentes
autores publicaron que el uso continuado de fenoterol y salbu-
tamol provocaba un peor control de la enfermedad, un aumento
de la respuesta a la metacolina, un mayor número de exacer-
baciones y una disminución significativa de la función pulmo-
nar(88-90). Los estudios posteriores no han confirmado estos resul-
tados.
Drazen, en 1996(91), comparó la evolución de 126 pacientes
tratados regularmente, frente a 129 tratados a demanda, con
salbutamol. No encontró diferencias significativas en la variabi-
lidad del PEF, medición del VEMS, síntomas de asma, calidad de
vida o respuesta a la metacolina.
En el año 2000, el estudio TRUST (The Regular Use of Salbu-
tamol Trial)(92) incluyó a 983 pacientes de más de 18 años de
edad, tratados con 400 µg de salbutamol o placebo, cuatro veces
al día durante 12 meses. No encontraron diferencias significati-
vas en la medición del PEF matutino y vespertino, ni en la tasa
anual y duración de las exacerbaciones.
Algunos estudios recientes, sobre el polimorfismo genotí-
pico de los receptores β2, podrían explicar la disparidad de resul-
tados anteriormente citados. Desde hace años, se sabe que el
receptor β2 presenta polimorfismo; diferente expresión de ami-
noácidos, en especial los residuos 16 y 27(93). El gen polimorfo
del receptor β2 humano se expresa como:
• Arginina 16/glicina 16 en el 50% de la población. En lo rela-
tivo a su efecto funcional, se ha observado que el receptor
se subregula rápidamente y se ha relacionado con el asma
nocturna.
• Glutamina 27/ácido glutámico 27. En su efecto funcional,
se ha visto que protege frente a la subregulación y hay una
menor posibilidad de desarrollar tolerancia.
Israel, en pacientes tratados con salbutamol, bien a demanda
o de manera continuada, observó que el segundo grupo con
genotipo homocigótico Arg-Arg en el residuo 16, presentaba
una disminución mayor en los valores del PEF que los pacien-
tes homocigóticos Gly-Gly(94).
Taylor, en otro estudio, encontró un número mayor de exa-
cerbaciones, durante el tratamiento continuado con salbutamol,
en los asmáticos con genotipo homocigoto Arg-Arg en el resi-
duo 16, y no así en los heterocigotos Arg-Gly, ni en los homo-
cigotos Gly-Gly. Concluyó que los pacientes homocigotos Arg-
Arg en el residuo 16, son susceptibles de un incremento en el
número de exacerbaciones, mientras reciben tratamiento con-
tinuado con salbutamol(95).
Parece evidente que el uso continuado de agonistas β2,de
acción corta, no estaría justificado ya que no aportan un mayor
control de la enfermedad(91) que cuando se usan a demanda y,
como vemos, pueden provocar potencialmente desventajas(56,96).
Control del asma - aumento de las exacerbaciones
Diferentes estudios han sugerido que el uso regular de los
agonistas β2 causa un deterioro en el control del asma y un
aumento de las exacerbaciones. Sears y cols.(88), en Nueva Zelanda,
evaluaron que el fenoterol, agonista β2 no selectivo, se asociaba
a un mayor número de muertes por asma. Posteriores estudios
no confirmaron un deterioro en el control del asma en pacien-
tes tratados con salbutamol(97,98). Tampoco se observó un aumento
de las exacerbaciones, tras 12 meses de uso regular de salbuta-
mol frente placebo, en pacientes tratados con esteroides inha-
lados(99).
Aumento de la hiperreactividad bronquial inespecífica
En 1988 se valoró la posibilidad de que los agonistas β2
aumentaran la hiperreactividad bronquial inespecífica (HRBI)(100).
El tratamiento durante dos semanas con terbutalina se asociaba
a un aumento de la respuesta bronquial a la histamina. Revisado
el tema, no se confirmó tal observación. Este efecto, que única-
mente aparece en algunos casos cuando se suspende el trata-
miento, es transitorio(101).
Aumento de la hiperreactividad bronquial específica
Cokcroft, en 1993, demostró que, tras dos semanas de tra-
tamiento con salbutamol frente al placebo, se observaba un
aumento de la respuesta inmediata al alérgeno(102). El mismo
Cokcroft, en 1995, demostró que también aparecía un aumento
de la repuesta tardía al alérgeno en pacientes tratados con sal-
butamol de forma regular(103).
Grauvreau, en un estudio a doble ciego controlado con
placebo, observó que, en la prueba de provocación bronquial
específica con alérgeno, el número de eosinófilos en el esputo
inducido era mayor en el grupo tratado con salbutamol, eviden-
ciándose una mayor repuesta inflamatoria(104). El mecanismo
se debería a la liberación de los mediadores del mastocito, tanto
en la respuesta inmediata como en la tardía. La administración
de dosis aisladas de salbutamol estabiliza el mastocito, mientras
que las dosis repetitivas producen pérdida de sensibilidad del
273Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas

14. receptor β2 mastocitario, facilitándose la liberación de mediado-
res y citocinas proinflamatorias(105).
Pérdida de la broncoprotección
La broncoprotección se refiere a la capacidad de los agonis-
tas β2 de inhibir la broncoconstricción inducida por estímulos,
como la histamina, metacolina, aire frío, etc. Se ha observado
que, después de estar un periodo sin agonistas β2, la protección
que ejerce la primera dosis de agonistas β2, inhibiendo el efecto
de la metacolina, desaparece con su uso continuado. Ocurre,
tanto para los agonistas β2 de acción corta, como prolongada,
y sólo se ha visto una relevancia clínica con el ejercicio(100).
INDICACIONES
Los agonistas β2 siguen desempeñando un papel fundamen-
tal en el tratamiento del asma bronquial, tanto en las crisis agu-
das como en las fases estables de la enfermedad. En situaciones
agudas son más eficaces que la aminofilina. Tanto la adrenalina
inyectada como el isoprotenerol por vía inhalada mejoran la fun-
ción pulmonar más que la aminofilina. Aunque la adrenalina
inyectada sigue siendo utilizada en países anglosajones durante
las crisis agudas, los agonistas β2 utilizados por vía inhalada a
dosis repetidas producen una respuesta superior con muchos
menos efectos secundarios. La vía inhalada debería ser utilizada
de elección aunque, en los pacientes con mala respuesta, puede
ser utilizada la adrenalina inyectada.
Los agonistas β2, administrados en nebulización continua,
son tan efectivos como la administración en nebulización a inter-
valos de 20 minutos. El uso de cámaras espaciadoras parece ser
tan eficaz como la nebulización. Generalmente, en la urgencia
se prefiere la administración con aparatos de nebulización, ya
que se alcanza con estos dispositivos una mayor concentración
del fármaco.
El papel de los agonistas β2 de acción corta en el tratamiento
del asma en la fase estable de la enfermedad ha sido última-
mente establecido en los consensos sobre el manejo del asma.
Su eficacia es incuestionable, su empleo debe ser a demanda
como medicación de rescate, estando desaconsejado su empleo
continuado por todo lo expuesto anteriormente. En el asma leve
intermitente deben emplearse, siempre que no superen 3-4 admi-
nistraciones en un solo día o más de un día por semana. En el
asma persistente leve, moderada y grave, continúan estando
indicados cono medicación de rescate.
También pueden usarse en la prevención del broncoespasmo
por ejercicio.
La adición de βAAP a los esteroides inhalados, para preve-
nir y controlar los síntomas asmáticos, parece ser segura y efi-
caz. Los βAAP reducen las exacerbaciones y parecen reducir la
inflamación, de forma similar a las dosis altas de esteroides inha-
lados. Este aparente efecto antiinflamatorio puede ser debido
al efecto priming de los receptores glucocorticoideos, a través
de la estimulación prolongada de los receptores β2-adrenérgi-
cos.
Entre los βAAP, el salmeterol no se considera apropiado para
tratar los síntomas agudos, debido a su lento inicio de acción.
Otros estudios han concluido que el formoterol podría usarse
como medicación de rescate, dado su rápido inicio de acción.
Los βAAP constituyen el principal tratamiento, que puede
usarse de forma adicional a los esteroides inhalados en el asma
persistente. La combinación debe contemplarse cuando el asma
persistente no se controla con una dosis de esteroides inhalados
de 400 µg o superior. Con la combinación se consigue una mejo-
ría de la función pulmonar y de los síntomas. El efecto potencial
de ambos se basa en que los agonistas β2, además de relajar el
músculo liso, también tendrían efecto antiinflamatorio, al tiempo
que los esteroides inhalados evitarían la desensibilización de los
receptores celulares β2, aumentando el efecto de los βAAP.
BIBLIOGRAFÍA
1. Bullota JGM, Kaplan DM. On the hypodermatic use of adrenalin chlo-
ride in the treatment asthmatic attacks. Med Newx 1903; 83: 787-90.
2. Ahlquist RP. A study of the adrenotropic receptor. Am J Physiol 1948;
153: 586-91.
3. Lands AM, Arnold A, McAuliff JP, Luduena FP, Brown TG Jr. Differen-
tiation of receptor systems activated by sympathomimetic amines.
Nature (London) 1967; 214: 597-602.
4. Persson H, Olson T. Some pharmacological properties of terbutaline
(INN), 1-(3.5-dihydroxyphenyl)-2-(T-butylamino)-ethanol: a new sym-
phatomimetic β-receptor-stimulaying agent. Acta Med Scand 1970;
512 (Suppl): 11-9.
5. Kennedy MCS, Simpson WT. Human pharmacological and clinical stu-
dies on salbutamol: a specific β2-adrenergic bronchodilador. Br J Dis
Chest 1969; 63: 165-74.
6. Lofdahl CG. Basic pharmacology of new long-acting sympathomime-
tics. Lung 1990; 168 (Suppl 1): 18-21.
7. Jack D. An introduction to salbutamol and other modern beta-adre-
noreceptor stimulants. Postgrad Med J 1971; 47 (Suppl): 8-11.
8. Trembath PW, Greenacre JK, Anderson M, Dimmock S, Mansfield L,
Wadsworth J et al. Comparasion of four weeks` treatment with feno-
terol and terbutaline aerosols in adult asthmatics: a doble-blind cros-
sover study. J Allergy Clin Immunol 1979; 63: 395-400.
9. Ullman A, Svedmyr N. Salmeterol, a new long acting inhaled β2-adre-
noceptor agonist: comparision with salbutamol in adult asthmatic
patients. Thorax 1988; 43: 674-8.
10. Löfdahl CG, Svedmyr N. Formoterol fumarate, a new β2-adrenocep-
tor agonist. Acute studies of selectivity and duration of effect after
inhaled and oral administration. Allergy 1989; 44: 264-71.
11. Nelson HS. Beta-Adrenergic Agonists. En: Franklin Adkinston JR, Yun-
ginger JW, Busse WW, Bochenr DS, Holgate ST, Simon FER, eds. Midd-
leton’s Allergy Principles & Practice. 6ª ed. Philadelphia: Mosby 2003.
p. 803-21.
12. Martindale. Broncodilatadores y antiasmáticos. En: Sweetman SC, ed.
Guía Completa de Consulta Fármacoterapéutica. 1ª ed. Barcelona:
Pharma editores, SL; 2003. p. 871-903.
13. Tashkin DP, Jenne JW. Alpha and beta adrenergics agents. In: Weis EB,
Segal MS, Stein MS, eds. Bronchial Asthma. 2ª ed. Boston: Little Brown
Co.; 1985. p. 604-39.
14. Devalia JL, Sapsford RJ, Rusznak C. The effects of salmeterol and sal-
butamol on ciliary beat frecuency of cultured human bronchial epithe-
lial cells, in vitro. Pulm Pharmacol 1992; 5: 257-63.
274 Agonistas beta-adrenérgicos

15. 15. Mortensen J, Groth S, Lange P. Effect Of terbutaline on mucociliary cle-
arance in asthmatics and healthy subjects after inhalation from a pres-
surised inhaler and a dry powder inhaler. Thorax 1991; 46: 817-23.
16. Pavia D, Agnew JE, Sutton PP. Effect of terbutaline administration from
metered dose inhaler (2 mg) and subcutaneously (0.25 mg) on trache-
obronchial clearence in mild asthma. Br J Dis Chest 1987; 81: 361-70.
17. Bateman JRM, Pavia D, Sheahan NF. Effects of terbutaline sulfate aero-
sol on bronchodilator response and lung mucociliary clearance in patients
with mild stable asthma. Br J Clin Pharmacol 1983; 15: 695-700.
18. Erjefalt I, Persson CGA. Pharmacology control of plasma exudation
into tracheobronchial airway. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1008-14.
19. Tattersfield AE, Vathenen AS. β2-adrenergic agents and bronchial reac-
tivity. Immunol Allergy Clin North Am 1990; 577: 577-89.
20. Rhoden KJ, Meldrum LA, Barnes PJ. Inhibition of cholinergic neuro-
transmission in human airways by β2-adrenoreceptors. J Appl Physiol
1988; 53: 700-5.
21. Assem ESK, Schild HO. Inhibition by sympathomimetic amines of
histamine release induced by antigen in passively sensitized human
lung. Nature 1969; 224: 1028-9.
22. Lichtenstein LM, Margolis S. Histamine release in vitro: inhibition by
catecholamines and methylxanthines. Science 1968; 161: 902-3.
23. Bissonnette EY, Befus AD. Anti-inflammatory effects of β2-agonists:
inhibition of TNF-a release from human mast cells. J Allergy Clin Immu-
nol 1997; 100: 825-31.
24. Malolepszy J, Börszörmenyi Nagy G et al. Formoterol via Turbuhaler
was safe in patients with acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1998;
12: s323.
25. Wallin A, Sandstrom T, Soderberg M, et al. The effects of regular inha-
led formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation
and clinical indices in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;
159: 79-86.
26. Grove A, Lipworth BJ. Evaluation of the β2-adrenoceptor agonist/anta-
gonist activity of formoterol and salmeterol. Thorax 1996; 51: 54-8.
27. Guhan AR, Cooper S, Oborne J, Lewis S, Bennett J, Tattersfield AE.
Systemic effects of formoterol and salmeterol: a dose-response com-
parison in healthy subjects. Thorax 2000; 55: 650-6.
28. Kallstrom BL, Sjoberg J, Waldeck B. The interaction between salme-
terol and β2-adrenoceptor agonists with higher efficacy on guinea-
pig trachea and human bronchus in vitro. Br J Pharmacol 1994; 113:
687-92.
29. Naline E, Zhang Y, Qian Y, Mairon N, Anderson GP, Grandordy B et al.
Relaxant effects and durations of action of formoterol and salmeterol
on the isolated human bronchus. Eur Respir J 1994; 7: 914-20.
30. Van-Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JA, Bommer AM, Maesen FP.
Salmeterol versus formoterol in patients with moderately severe asthma:
onset and duration of action. Eur Respir J 1996; 9: 1684-8.
31. Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparision of formoterol, salbu-
tamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchocons-
triction. Eur Respir J 1999; 13: 988-92.
32. Ind PW, Börszörmenyi Nagy G, Pietinalho A, Shiner R, Villasante C,
Brander R, et al. Formoterol 4.5 µg, used as needed via Turbuhaler was
as safe and well tolerated as terbutaline 0.5 mg. Eur Respir J 1999;
14: s148.
33. Tattersfield AE, Lofdahl CG, Postma DS, Eivindson A, Schreurs AG,
Rasidakis A et al. Comparison of formoterol and terbutaline for as-
needed treatment of asthma: a randomised trial. Lancet 2000; 357:
257-61.
34. Durham S. Long acting inhaled beta2-agonists: anti-inflammatory
effects not evident during treatment of day to day asthma. Eur Respir
J 1999; 14: 249-50.
35. Proud D, Reynolds CJ, Lichtenstein LM, Kagey-Sobotka A, Togias A.
Intranasal salmeterol inhibits allergen-induced vascular permeability
but not mast cell activation or cellular infiltration. Clin Exp Allergy
1998; 28: 868-75.
36. Greiff L, Wollmer P, Andersson M, Svensson C, Persson CG. Effects of
formoterol on histamine induced plasma exudation in induced spu-
tum from normal subjects. Thorax 1998; 53: 1010-3.
37. Di Lorenzo G, Morici G, Norrito F, Mansueto P, Melluso M, Purello
DA et al. Comparision of effects of salmeterol and salbutamol on
clinical activity and eosinophil cationic protein serum levels during
the pollen season in atopic asthmatics. Clin Exp Allergy 1995; 25:
951-6.
38. Wong BJ, Dolovich J, Ramsdale EH, O’Byrne P, Gontovnik L, Den-
burg JA, et al. Formoterol compared with beclomethasone and pla-
cebo on allergen-induced asthmatic responses. Am Rev Respir Dis
1992; 146: 1156-60.
39. Oddera S, Silvestri M, Testi R, Rossi GA. Salmeterol enhances the inhi-
bitory activity of dexamethasone on allergen-induced blood mononu-
clear cell activation. Respiration 1998; 65: 199-204.
40. Barnes PJ. b-adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir
Crit Care Med 1995; 152: 838-60.
41. Mak JC, Nishikawa M, Barnes PJ. Glucocorticosteroids increase beta
2-adrenergic receptor transcription in human lung. Am J Physiol 1995;
268: 41-6.
42. Aziz I, Lipworth BJ. A bolus of inhaled budesonide rapidly reverses air-
way subsensitivity and 2-adrenoreceptor down-regulation after regu-
lar inhaled formoterol. Chest 1999; 115: 623-8.
43. Barnes PJ, Adcock IM. Transcription factors and asthma. Eur Respir J
1998; 12: 221-34.
44. Daaka Y, Luttrell LM, Lefkowitz RJ. Switching of the coupling of the
beta2-adrenergic receptor to different G proteins by protein kinase A.
Nature 1997; 390: 88-91.
45. Eickelberg O, Roth M, Lorx R, Bruce V, Rudiger J, Johnson M et al.
Ligand-independent activation of the glucocorticoid receptor by β2-
adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and
vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1999; 274: 1005-10.
46. Juniper EF, Kline PA, Vanzieleghem MA, Ramsdale EH, O’Byrne PM,
Hargreave FE. Effect of long-term treatment with an inhaled corticos-
teroid (budesonide) on airway hyperresponsiveness and clinical asthma
in nonsteroid-dependent asthmatic. Am Rev Respir Dis 1990; 142:
832-6.
47. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus
higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on exis-
ting inhaled corticosteroid. Lancet 1994; 344: 219-24.
48. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparision of addi-
tion of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of
inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1481-8.
49. Pearlman DS, Chervinsky P, Laforce C, Seltzer JM, Southern DL, Kemp
JP et al. A comparision of salmeterol with albuterol in the treatment
of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992; 327: 1420-5.
50. Davies B, Brooks G, Devoy M. The efficacy and safety of salmeterol
compared to theophylline: meta-analysis of nine controlled studies.
Respir Med 1998; 92: 256-63.
51. Busse W, Nelson H, Wolfe J, Kalberg C, Yancey SW, Rickard KA. Com-
parision of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with
asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 1075-80.
52. Nelson HS, Busse WW, Kervin E, Church N, Emmett A, Rickerd K et al.
Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effec-
tive asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus monte-
lukast. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1088-95.
275Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas

16. 53. Kips JC, O’Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O’Byrne
PM. A long-term study of the antiinflammatory effect of low-dose
budesonide plus formoterol versus high-dose budesonide in asthma.
Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 996-1001.
54. Pawels RA, Löfdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O’Byrne PM, Bar-
nes PJ et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacer-
bations of asthma. N Eng J Med 1997; 337: 1405-11.
55. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of
inhaled steroid or addition of salmeterol insymptomatic asthma
(MIASMA). Br Med L 2000; 320: 1368-73.
56. Taylor DR, Town GI, Herbison GP, Boothman-Burrell D, Flannery EM,
Hancox RJ et al. Asthma control during long term treatment with regu-
lar inhaled salbutamol and salmeterol. Thorax 1998; 53: 744-52.
57. Verberne AA, Frost C, Duiverman EJ, Grol MH, Kerrebijn KF. Addi-
tion of salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in chil-
dren with asthma. The Dutch Asthma Study Group. Am J Respir Crit
Care Med 1998; 158: 213-9.
58. Selroos O, Pietinalho A, Riska H. Delivery devices for inhaled asthma
medication. Clinical implications of differences in effectiveness. Clin
Immunother 1996; 6: 273-99.
59. Bengtsson B. Plasma concentrations and side-effects of terbutaline.
Eur Respir J 1984; 65 (Suppl 134): 231-5.
60. Teule GJJ, Majid PA. Haemodynamic effects of terbutaline in chronic
obstructive airways disease. Thorax 1980; 35: 536-42.
61. Banner AS, Sunderrajan EW, Agarwal MK et al. Arrythmogenics effects
o orally administered bronchodilators. Arch Inter Med 1979; 139:
434-7.
62. Higgins RM, Cookson WOCM, Lane DJ et al. Cardiac arrhythmias cau-
sed by beta-agonist therapy. Lancet 1987; 2: 863-4.
63. Neville E, Coris PA, Vivian J et al. Nebulized salbutamol and angina. Br
Med J 1982; 285: 787-97.
64. Harris L. Comparision of the effect on blood gases, ventilation, and
perfusion of isoproterenol-phenylephrine and salbutamol aerosols in
chronic bronchitis with asthma. J Allergy Clin Immunol 1972; 49:
63-71.
65. Nordrehaug JRE, Johannessen KA, Von der Lippe G. Serum potassium
concentration as a risk factor of ventricular arrhythmias early in acte
myocardial infarction. Circulation 1985; 71: 645-9.
66. Foster LJ, Trudeau WL, Goldman AL. Bronchodilator effects on gastric
acid secretions. JAMA 1979; 241: 2613-5.
67. Schoni MH, Kraemer R. Osmolality changes in nebulizer solutions. Eur
Respir J 1989; 2: 887-92.
68. Beasly R, Rafferty P, Holgate ST. Adverse reactions to the non-drug
constituents of nebulizer solutions. Br J Clin Pharmacol 1988; 25:
283-7.
69. Zhang YG, Wright Wj, Tam WK. Effect of inhaled preservatives on asth-
matic subjects II. Benzalkonium chloride. Am Rev Respir Dis 1990; 141:
1405-8.
70. Lemmer B, Pharmacological principles in the development of tolerance.
Z Kardiol 1985; 74 (Suppl 1): 33-7.
71. Newnham DM, McDevitt DG, Lipworth BJ. Bronchodilator subsensiti-
vity after chronic dosing with formoterol in patients with asthma. Am
J Med 1984; 97: 29-37.
72. Georgopoulos D, Wong D, Anthonisen NR. Tolerance to β2-agonists
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1990;
97: 280-4.
73. Panina-Bordignon P, Mazzeo D, Lucia PD, D’Ambrosio D, Lang R, Fab-
bri L, et al. β2-agonists prevent Th1 development by selective inhibi-
tion ot interleukin 12. J Clin Invest 1997; 100: 1513-9.
74. Agarwal SK, Marshall GD, Jr. B-adrenergic modulation of human type-
1/type-2 cytokine balance. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 91-8.
75. Mak JC, Roffel AF, Katsunuma T, Elzinga CR, Zaagsma J, Barnes PJ.
Up-regulation of airway smooth muscle histamine H1 receptor mRNA,
protein, and function by beta2-adrenoreceptor activation. Mol Phar-
macol 2000; 57: 857-64.
76. Inman WHW, Adelstein AM. Rise and fall of asthma mortality in England
and Wales in relation to use of pressurized aerosols. Lancet 1969; 2:
279-85.
77. Keighley JF. Iatrogenic asthma associated with adrenergic aerosol. Ann
Inter Med 1966; 65: 985-95.
78. Beasly R, Pearce R, Crane J et al. Fenoterol and death from asthma
in New Zeland. In Arch Allergy Immunol 1992; 99: 303-5.
79. Bremner P, Woodman K, Burgess C et al. A comparison of the cardio-
vascular and metabolic effects of formoterol, salbutamol and feno-
terol. Eur Respir J 1993; 6: 204-10.
80. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P et al. The use of b-agonists and risk of
death of near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326: 501-6.
81. Crane J, Pearce R, Flatt A et al. Prescribed fenoterol and death from
asthma in New Zeland, 1981-3: case control study. Lancet 1989; 1:
917-22.
82. Williams C, Crossland L, Finnerty J, Crane J, Holgate S, Pearce N et al.
Case-control study of salmeterol and near-fatal attacks of asthma. Tho-
rax 1998; 53: 7-13.
83. Crane J, Pearce N, Burgess C. Asthma an the β2-agonist debate. Tho-
rax 1995; 50 (Suppl 1): 5-10.
84. Fletcher HJ, Ibrahim SA, Speight N. Survey of asthma deaths in Nor-
thern Region: 1970-85. Arch Dis Child 1990; 65: 163-7.
85. Suissa S, Ernst P, Boivin JF et al. A cohort analysis of excess mortality
in asthma and the use of inhaled b-agonists. Am J Respir Crit Care
Med 1994; 149: 604-10.
86. Suissa S, Blais L, Ernst P. Patterns of increasing b-agonist use and the
risk of fatal or near-fatal asthma. Eur Respir J 1994; 7: 1602-9.
87. Shapiro GS, Klinger NM, Ekholm BP, Colice GL. Comparable broncho-
dilation with hydrofluoroalkane-134ª (HFA) albuterol and chlorofluoro-
carbons-11/12 (CFC) albuterol in children with asthma. J Asthma 2000;
37: 667-75.
88. Sears MR, Taylor DR, Print CG, Lake DC, Li QQ, Flannery EM et al. Regu-
lar inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990;
336: 1391-6.
89. Van Schayck CP, Dompeling E, Van Herwaarden CL, folgerin H, Ver-
beek AL, Van der Hoogen, et al. Bronchodilator treatment in mode-
rate asthma or chronic bronchitis: continous or demand? A randimi-
sed controlled study. Br Med Journal 1991; 303: 1426-31.
90. Taylor Dr, Sears MR, Herbison GP, Flannery EM, Print CG, Lake DC et
al. Regular inhaled beta agonist in asthma: effects on exacerbations
and lung function. Thorax 1993; 48: 134-8.
91. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, Chinchilli VM, Fahy JV, Fish JE et al.
Comparisson of regular scheduled with as-needed use of albuterol in
mild asthma. Asthma Clinical Research Network. N Engl J Med 1996;
335: 841-7.
92. Dennis SM, Sharp SJ, Vickers MR, Frost CD, Crompton GK, Barnes PJ
et al. Regular inhaled salbutamol and asthma control: the TRUST ran-
domised trial. Therapy Working Group of the National Asthma Task
Force and the General Practice research Framework. Lancet 2000; 355:
1675-9.
93. Martínez FD, Graves PE, Baldini M, Solomon S, Erickson R. Association
between genetic polymorphisms of the β2-adrenoreceptor and res-
ponse to albuterol in children with and without of wheezing. J Clin
Invest 1997; 100: 3184-8.
276 Agonistas beta-adrenérgicos

17. 94. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, Boushey HA, Cherniack RM, Chin-
chilli VM et al. The effect of polymorphism of the beta 2-adrenergic
receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J
Respir Crit Care Med 2000; 162: 75-80.
95. Taylor Dr, Drazen JM, Herbison GP, Yandava CN, Hancox RJ, Town
GI. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence
of β2-adrenoceptor polymorphism. Thorax 2000; 55: 762-7.
96. Walters EH, Walters J. Inhaler short acting β2-agonist use in asthma:
regular vs as needed treatment. Cochrane Database Syst Rev 2000; 4:
CD001258.
97. Viskum K. Inhaled salmeterol improves control in moderate to severe
asthmatics: a 3-month study. Eur Respir J 1990: 3 (Suppl 10): 235-41.
98. D’Alonso GE, Nathan RA, Henochowicx S et al. Salmeterol xinafoate
as maintenance therapy compared with albuterol in patients with
asthma. JAMA 1994; 271: 1412-6.
99. Vathenen AS, Knox AJ, Higgins BJ et al. Rebound increase in bronchial
responsiveness after treatment with inhaled terbutaline. Lancet 1988;
1: 554-7.
100. Yates DH, Sussman HS, Saw MJ et al. Regular formoterol treatment in
mild asthma: effect on bronchial responsiveness during and after
treatment. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1170-4.
101. Meijer GC, Postma DS, Mulder PPGH et al. Long-term circadian effects
of salmeterol in asthmatics children treated with inhaled corticoste-
roids. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1887-92.
102. Cokcroft DW, McParland CP, Britto SA et al. Regular inhaled salbuta-
mol and airway responsiveness to allergen. Lancet 1993; 342: 833-7.
103. Cokcroft DW, O’Byrne PM, Swystun VA at al. Regular use of inhaled
albuterol on allergen-induced late response. J Allergy Clin Immunol
1995; 96: 44-9.
104. Gauvreau GM, Jordana M, Watson RM, Cokcroft DW, O’Byrne PM.
Effect of regular inhaled albuterol on allergen-induced late response
and sputum eosinophils in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care
Med 1997; 156: 1738-45.
105. Swystun VA, Gordon JR, Davis EB, Zhang X, Cockoft DW. Mast cell
tryptase and asthmatic responses to allergen increase with regular use
of salbutamol. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 57-64.
277Principios de farmacoterapia en las enfermedades alérgicas