25avo teo SENALIZACION 2.pdf

SEÑALIZACIÓN ASOCIADA A RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (GPCR)
Los receptores acoplados a proteínas G son conocidos como GPCR → son aquellos
receptores cuya actividad está acoplada a una proteína G trimérica.
Asociado a la membrana hay el RECEPTOR (en azul) que
tiene 7 pasos de alfa hélice a través de la membrana →
en general, su DOMINIO N-TERMINAL ESTÁ HACIA EL
EXTRACELULAR y el DOMINIO C-TERMINAL HACIA EL CITOSOL.
Dentro de los loops (o sea, dominios de proteínas que no
se encuentran anclados a la membrana) que se
encuentran hacia el citosol, se tiene el loop C4 y el C3 →
estos dos dominios en la parte citosólica, interaccionarán
con la proteína G activándola → ya que en estos
dominios reside ACTIVIDAD DE GEF (intercambiador de GDP
por GTP en la subunidad alfa de la proteína G asociada).
Receptor (azul) unido a ligando (amarillo); en el dominio citosólico interactúa con una
proteína que posee 3 subunidades → alfa, beta y gama → es la proteína G trimérica.
ACTIVACIÓN DE RECEPTORES GPCR
Los receptores gpcr se activan por cambio conformacional el cual está dado por la
interacción alostérica entre el ligando u hormona y el dominio extracelular → este cambio
conformacional induce también un CAMBIO CONFORMACIONAL EN LOS LOOPS C4 Y C3 del
receptor en su dominio citosólico → que permitirán la interacción con la proteína G (paso
2); y como tendrá actividad de GEF permitirá un intercambio de GDP (de la subunidad
alfa) por GTP → lo que separará a la subunidad alfa de la beta-gama, activándola.
El cambio conformacional en la
subunidad alfa permite la exposición de
un sitio de interacción con otra proteína
→ una PROTEÍNA EFECTORA QUE ESTÁ
INACTIVA → sin embargo, se activa
cuando interacciona alostéricamente
con la subunidad alfa activa. Una vez
que la subunidad alfa interacciona con
su efector y lo activa → la subunidad alfa
se inactivará por la hidrólisis del GTP en
GDP; esto le produce un cambio
conformacional, con lo cual vuelve a
unirse con la subunidad beta-gama →
PASANDO A SER UNA PROTEÍNA G INACTIVA.
25° T E O R I C O
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Las proteínas G triméricas están formadas por 3 subunidades → ALFA BETA Y GAMA. Se las
distingue fundamentalmente según la actividad que posea la subunidad alfa.
RECEPTORES GPCR ASOCIADOS A PROTEÍNA ALFA S
PROTEÍNA ALFA S → capaz de estimular a la enzima adenilatociclasa. Se dice que el
receptor activo la VÍA ADENILATO CICLASA- AMPC – PKA.
Una vez que la molécula señal se une al receptor que tiene 7 pasos a través de la
membrana (GPCR) → éste cambia su conformación y el receptor activado pasa a tener
actividad GEF en su dominio citosólico → hay un intercambio de GDP por GTP en la
subunidad alfa S de la proteína G trimérica → y ésta subunidad alfa s es capaz de modular
por aldosterismo la actividad de la enzima adenilato ciclasa.
La adenilato ciclasa es una ENZIMA CAPAZ DE CATALIZAR LA CONVERSIÓN DE LA MOLÉCULA DE
ATP EN UNA MOLÉCULA DE AMPC → éste es un mensajero químico que se unirá a la proteína
quinasa A inactiva.
La proteína quinasa A está formada por DOS SUBUNIDADES CATALÍTICAS y 2 SUBUNIDADES
REGULATORIAS. Mientras las subunidades catalíticas se encuentren unidas a las subunidades
regulatorias → la PROTEÍNA QUINASA A SE ENCUENTRA INACTIVA. Cuando se produce AMPc
por acción de la adenilatociclasa, éste interacciona con sus sitios en las subunidades
regulatorias de la proteína quinasa A → estas cambian su conformación, y de esta
manera liberan a las subunidades catalíticas → ACTIVANDO A LA PROTEÍNA QUINASA A.
Proteína quinasa A → fosforila proteínas citosólicas; sin embargo puede ocurrir que ésta
transloque al núcleo, y una vez allí → es capaz de fosforilar factores de transcripción y
estos se unirán a sus elementos de respuesta activando la transcripción de genes diana.
La activación de la adenilato ciclasa produce un aumento del AMPc → este produce una
activación de la proteína quinasa A → y ésta puede tener 2 tipos de respuesta:
 una RESPUESTA RÁPIDA → cuando fosforila proteínas citosólicas.
 una RESPUESTA LENTA → cuando transloca al núcleo y fosforila factores de transcripción.

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La vía adenilatociclasa – AMPc – PKA será activada por una subunidad alfa de una
proteína G trimérica del tipo S → y esta será activada por un GPCR.
EJEMPLO: TEJIDO ADIPOSO, DEGRADACIÓN DE TRIGLICERIDOS
Asociada a la membrana hay un receptor con 7
dominios transmembrana (receptor acoplado a
proteína G trimérica) → éste, al interaccionar con la
hormona (que puede ser adrenalina o glucagón →
aunque cada uno tendrá un receptor diferente) se
activa → la activación del GPCR permite la
activación del GEF citosólico → se produce el
intercambio de GDP por GTP en la subunidad alfa
de la proteína G → la subunidad alfa activa va a
interaccionar con la adenilatociclasa, la cual
favorece la formación de AMPc a partir de ATP →
activando a la proteína quinasa A. LA PROTEÍNA
QUINASA A, EN ESTA RESPUESTA METABÓLICA EN PARTICULAR → FOSFORILA A LA ENZIMA
TRIGLICERIDOLIPASA → ésta, fosforilada, a partir de una molécula de triacilglicérido
producirá diacilglicerol y un ácido graso → esos ácidos grasos libres luego se liberan a
circulación para ser transportados a aquellos tejidos que lo necesiten.
EN ESTE CASO → LA PROTEÍNA QUINASA A FOSFORILA ENZIMAS QUE YA ESTÁN PRESENTES EN EL
CITOSOL → ES UNA RESPUESTA RÁPIDA.

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CIERTOS MICROORGANSIMOS PATÓGENOS PUEDEN SUBVERTIR ESTE TIPO DE VÍAS PARA PRODUCIR
UNA ENFERMEDAD.
Esquema → la bacteria
produce una toxina colérica,
ésta está formada por una
subunidad A y una subunidad B
→ la subunidad A de la toxina
colérica tiene a su vez dos
partes → subunidad A1 y
subunidad A2. La toxina
colérica, a través de la
subunidad B puede
interaccionar con receptores que se encuentran en la membrana de las células epiteliales
de la mucosa intestinal.
Estos RECEPTORES no son proteínas sino GANGLIÓSIDOS (GLICOLÍPIDOS) → estos gangliósidos
(GM1) SON CAPACES DE INTERACCIONAR CON LA SUBUNIDAD BETA DE LA TOXINA COLÉRICA. Una
vez que los gangliósidos interaccionan con la subunidad beta de la toxina colérica → van
a penetrar en una fosita recubierta de cabeolina (proteína altamente hidrofóbica); se
formara la vesícula y se endocitará → no seguirá la vía endocítica clásica sino que se
dirigirá al RE → allí, la toxina colérica es desdoblada liberando las subunidades 1 que
forman la subunidad A → éstas SON CAPACES DE INTERACCIONAR CON LA SUBUNIDAD ALFA DE
LA PROTEÍNA G TRIMÉRICA, y cuando interaccionan → FAVORECEN LA ADP-RIBOSILACIÓN, QUE
PERMITE QUE LA SUBUNIDAD ALFA S SE ENCUENTRE SIEMPRE ACTIVA YA QUE ES INCAPAZ DE
HIDROLIZAR EL GTP → estará siempre activa y por lo tanto estará activando constantemente
a la adenilatociclasa, con lo cual siempre habrá producción de AMPc y como
consecuencia estará siempre activando a la proteína quinasa A; la proteína quinasa A:
 va a FOSFORILAR AL CFTR (transportador que permite la salida de cloruros desde la
célula) para que salga cloruro.
 y también FOSFORILA A UN CANAL DE SODIO IMPIDIENDO EL INGRESO DE SODIO → con lo
cual se elimina por el intestino cloruro de sodio, con lo cual hay un flujo de agua
desde el interior hacia el exterior del organismo.
RECEPTORES GPCR ASOCIADOS A PROTEÍNA ALFA I
También hay PROTEÍNAS G TRIMÉRICAS con una SUBUNIDAD ALFA I → estas son activadas por
ligandos como acetilcolina. Cuando la acetilcolina interacciona con su receptor, se
favorece el intercambio de GDP por GTP:
 activando a la SUBUNIDAD ALFA I → la cual inhibe a la adenilatociclasa
 y activado a la SUBUNIDAD BETA-GAMA → la cual activa el canal de potasio → lo que
favorece a la hiperpolarización de la membrana de los cardiomiocitos, con lo cual
disminuirá la frecuencia de contracción muscular.

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El receptor sobre el cual actúa la
acetilcolina para producir su
efecto se denomina receptor
muscarínico (GPCR).
RECEPTORES GPCR ASOCIADOS A PROTEÍNA ALFA q
Cuando el receptor GPCR puede INTERACCIONAR CON UNA SUBUNIDAD ALFA Q → la vía que
se activa será la vía de fosfolipasa Cβ- IP3/DAG – Ca2+ -PKC.
Se tiene un LIGANDO QUE INTERACCIONARÁ CON EL GPCR → éste, cuando se active por un
cambio conformacional → favorecerá el intercambio de GDP por GTP en la subunidad
alfa de una proteína Q → este intercambio hará que la PROTEÍNA SE DISOCIE y entonces la
SUBUNIDAD ALFA Q VA A ACTIVAR A LA FOSFOLIPASA C BETA (proteína del citosol) → esto
activara a la fosfolipasa C beta con lo cual interaccionará con la membrana y degradara
un lípido de la membrana → el FOSFATIDILINOSITOL 4,5-DIFOSFATO.
Entonces → la fosfolipasa C-beta, una vez activada por la proteína alfa Q → hidroliza la
unión del inositol que tiene 3 fosfatos y lo separa del diacilglicerol, el cual quedará
insertado en la membrana debido a que posee dos ácidos grasos; mientras que el
INOSITOL 1,4,5-TRIFOSFATO SE DIRIGIRÁ AL RE PARA INTERACCIONAR CON UN RECEPTOR PARA IP3, el
cual le cambiará la conformación, se abrirá y liberará calcio desde la luz del RE hacia el
citosol → este calcio, junto con el diacilglicerol, INTERACCIONARAN CON UNA QUINASA C (la
cual es inactiva en ausencia de calcio) → lo cual permitirá que ésta cambie su
conformación, se acerque a la membrana, interaccione con el diacilglicerol y que se

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active. Cuando la proteína quinasa C se activa, fosforilará otras proteínas y pueden
producirse respuestas rápidas si se fosforilan proteínas del citosol; o respuestas lentas si se
fosforilan proteínas que transloquen al núcleo y que induzcan la transcripción de genes.
Otra proteína que se activa por liberación de calcio → CALMODULINA → es una proteína
de señalización, es una proteína interruptora ya que es capaz de unir 4 moléculas de
calcio → y una vez que las une, cambia de conformación, con lo cual es capaz de unirse
al dominio inhibidor de una enzima llamada CALMODULINA QUINASA → cuando se le une, se
separa el dominio inhibidor del dominio que contiene el sitio catalítico, este último se
activa y es capaz de fosforilar al dominio inhibidor → con lo cual se activa completamente
la calmodulina quinasa; luego se desfosforilará y volverá a su forma inactiva.
Por interacción de un ligando con un GPCR ACOPLADO A UNA PROTEÍNA ALFA Q → se activa
una FOSFOLIPASA C-BETA → con lo cual aumenta el INOSOTIL 3 FOSFATO y la LIBERACIÓN DE
CALCIO DEL RE, y consecuentemente la unión de CALMODULINA al calcio → y como
consecuencia de la activación de la calmodulina se activa la CALMODULINA QUINASA.
ACETILCOLINA SOBRE GPCR ACOPLADO A GQ EN EL MÚSCULO LISO
Molécula señal → ACETILCOLINA → impactara sobre su receptor en la membrana (GPCR) el
cual esta acoplado a una proteína Alfa Q, la cual intercambia GDP por GTP para
activarse → cuando alfa Q está activa, activará a la fosfolipasa C-beta, que degradará
fosfatidilinositoldifosfato → generando diacilglicerol e inositoltrifosfato, éste último
interacciona con los receptores del RE y favorecerá la liberación de calcio; el aumento de
calcio en el citosol activará a la calmodulina y esta cambiará su conformación al unir los 4
calcios → de esta manera interaccionará con la proteína quinasa de la cadena liviana de
la miosina; y cuando la proteína se activa, se fosforila la cadena liviana de la miosina y se
produce contracción → RESPUESTA CELULAR.
Como consecuencia de la producción de diacilglicerol y de la liberación de calcio → se
activa la proteína quinasa C → la cual puede fosfroilar una enzima llamada fosfolipasa A2,

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la cual transforma el ácido araquidónico en eicosanoides; y la proteína quinasa C
también puede fosforilar una enzima llamada MAPquinasa, la cual activada, puede
producir activación de la transcripción génica → induciendo la proliferación celular.
CALCIO COMO MENSAJERO INTRACELULAR
El calcio es considerado un mensajero intracelular → debe mantenerse dentro del
citoplasma en concentraciones muy bajas → ya que cuando aumenta la concentración,
se activan un montón de vías metabólicas.
Cuando el inositoltrifosfato interacciona con sus receptores que se encuentran en el RE →
estos receptores son canales iónicos, se abren y liberan calcio, el cual interaccionará con
otros receptores de la membrana del RE. La interacción calcio-receptores hará que estos
receptores (que también son canales iónicos) se abran y liberen el calcio desde la luz del
RE hacia el citosol. RETROALIMENTACIÓN POSITIVA → más calcio se libera, más receptores
canales de calcio se activan y más calcio saldrá del RE. Llega un momento que la
elevada concentración del calcio en el citosol va a inhibir la liberación de calcio por
parte de los receptores abiertos inicialmente → RETROALIMENTACIÓN NEGATIVA → comienza
a disminuir la concentración de calcio y los canales se cierran.
Cuando comienza a aumentar la concentración de
calcio en el citosol → este es recaptado por el RE
gracias a la bomba de calcio que se encuentra allí; o
será expulsado fuera de la célula gracias a la bomba
de calcio de la membrana plasmática. Además →
este calcio puede ser transportado al interior de la
mitocondria (tiene un alto reservorio de calcio en su
matriz).

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REGULACIÓN DE HCL POR PARTE DE LA CÉLULA PARIETAL U OXÍNTICA
En el estómago se encuentran las GLÁNDULAS FÚNDICAS → dentro de ellas hay células
secretoras, y una de ellas son las células PARIETALES U OXÍNTICAS:
 secreción del factor intrínseco de vitamina B.
 secreción de HCl.
Estas células, para poder secretar protones, deben tener asociadas ATPasas a la
membrana plasmática que permitan la liberación de esos protones → estas ATPasas se
encuentran en ESTRUCTURAS TUBULOVESICULARES → vesículas que se encuentran en el
citoplasma de la célula, que tienen asociadas a su membrana bombas de
protones/potasio inactivas (sacan H+ y entra K); estas bombas se activan cuando las
vesículas se fusionen con la membrana de la célula.
La ingestión de alimento estimula la secreción de muchas moléculas de señalización
como:
 HISTAMINA
 ACETILCOLINA
 GASTRINA
Estas 3 interaccionan con receptores de
tipo GPCR que se encuentran en la
superficie vasolateral de la célula parietal
→ cuando estas sustancias interaccionan
con sus receptores GPCR generaran un
mecanismo de señalización intracelular
que favorece la TRANSLOCACIÓN DE LA
VESÍCULA A LA ZONA APICAL DE LA CÉLULA
(zona canalicular), la integración de la
membrana vesicular con la membrana
plasmática, la exposición de las bombas H+/K y la liberación de H+ con cloruros a través
de canales de cloruros para que se forme HCl y se secrete a la luz estomacal EN PRESENCIA
DEL ESTÍMULO ADECUADO.
Ante la ingesta de
alimentos se producen
moléculas señal; estas
sustancias que inducirán la
liberación de HCl se llaman
SECRETAGOGOS.
Por la interacción de estos 3
ligandos con sus receptores,
se activan proteínas G.

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LA ACTIVACIÓN DE ESTAS VÍAS DE SEÑALIZACIÓN INDUCEN QUE LAS VESÍCULAS TRANSLOQUEN A LA
MEMBRANA → LA RESPUESTA CELULAR ES LA SECRECIÓN DE HCL.
FINALIZACIÓN ASOCIADA A LA ACTIVACIÓN DE UN GPCR
Una de las formas en que se finaliza es por ENDOCITOSIS DEL RECEPTOR; para esto el receptor
debe ser fosforilado en los loops de su dominio citosólico → será fosforilado por una
quinasa específica para el GPCR (GRK) o por las propias proteínas que se activan corriente
abajo (PKA o PKC).
Una vez que el receptor es fosforilado, es capaz de interaccionar con una proteína
llamada BETA ARRESTINA → la cual se puede unir a AP2 y a la clatrina favoreciendo la
endocitosis del receptor mediada por una vesícula recubierta de clatrina.
La beta arrestina puede activar otras proteínas que activarán otras vías de señalización.
LA DESENSIBILIZACIÓN DEL RECEPTOR PERMITIRÁ QUE EL RECEPTOR NO SIGA ACTUANDO Y SERÁ
FUNDAMENTALMENTE POR ENDOCITOSIS MEDIADA POR RECEPTOR.
Puede ocurrir que el receptor SEA RECICLADO A LA SUPERFICIE CELULAR; o que, si el estímulo es
muy prolongado, el receptor sea UBIQUITINIZADO, pase a los cuerpos multivesiculares, a los
endosomas tardíos y al lisosoma para su degradación → con lo que se tendrá una
desensibilización más prolongada.

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SEÑALIZACIÓN ACTIVADA POR RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS (RAE)
RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS CON ACTIVIDAD DE TIROSINA QUINASA (RTK)
Los RECEPTORES RTK → se encuentran asociados a la supervivencia celular (siempre) y a la
división de las células (en algunos casos).
Los receptores tirosina quinasa (RTK) se componen por 3 DOMINIOS:
 DOMINIO EXTRACELULAR → será el lugar
donde el ligando se una al receptor.
 DOMINIO TRANSMEMBRANA
 DOMINIO CITOPLASMÁTICO → en él, se tiene
un sitio catalítico con actividad de tirosina
quinasa; cuando el receptor se active, el
cambio conformacional inducido en él
activará la actividad de tirosina quinasa
con lo cual fosforilará residuos de tirosina en
el propio dominio citosólico del receptor.
En general, estos RECEPTORES SE ACTIVAN CUANDO FORMAN
DÍMEROS, Y EL DÍMERO SE FORMA CUANDO SE UNE EL LIGANDO.
Como consecuencia de la interacción ligando-receptor →
las dos moléculas de receptor cambian su conformación y se
acercan; la activación de la tirosina quinasa hace que una
subunidad fosforile a la otra en un residuo de tirosina en su
sitio catalítico → y esta, una vez fosforilada, fosforila a la
primer subunidad en un residuo de tirosina en su dominio
catalítico. A ESTO SE LO DENOMINA TRANS AUTOFOSFORILACIÓN →
ENTRE LAS 2 SUBUNIDADES DE RECEPTOR, CADA UNA DE ELLAS FOSFORILA A LA OTRA SUBUNIDAD EN
SU SITIO CATALÍTICO EN UN RESIDUO DE TIROSINA.

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Cuando estos sitios catalíticos en ambas subunidades del
receptor se encuentran activos → comenzaran a fosforilar
residuos de tirosina a lo largo del dominio citosólico del
receptor → ESTO SE CONOCE COMO PROXIMIDAD INDUCIDA →
SE ACTIVA EL RECEPTOR POR DIMERIZACIÓN Y TRANS
AUTOFOSFORILACIÓN Y ESTO ES FAVORECIDO POR LA
APROXIMACIÓN DE LAS DOS SUBUNIDADES, lo que favorece
que a esas fosfotirosina se unan otras proteínas que
transmitirán la señal corriente abajo.
Por ejemplo → receptor que dimeriza cuando se une el factor de crecimiento derivado de
plaquetas → y cuando se une a su ligando se activa y podrá ser fosforilado en distintas
tirosinas → dependiendo cuál es la tirosina o donde se ubica, se podrán unir a ella
diferentes moléculas. Por ejemplo:
 tirosina 740 o 751 → se podrá unir la proteína fosfatidilinositol 3 quinasa.
 fosfotirosina 771 → a esta región del receptor se puede unir la proteína activadora de
GTPasa.
LOS DOMINIOS A TRAVÉS DE LOS CUALES ESTAS PROTEÍNAS SE UNEN A
LA FOSFOTIROSINA SE DENOMINAN SH2 O PTB. Cada una de estas
proteínas que pueden interaccionar con las fosfotirosinas →
tendrá en el dominio de unión al receptor activado, dos
dominios (en esquema).
LA INTERACCIÓN DE LA PROTEÍNA QUE INTERACCIONA CON UN
RECEPTOR FOSFORILADO ES MUY ESPECÍFICA. Teniendo en cuenta
esta especificidad, el receptor puede unir distintas moléculas y
puede activar distintas vías de señalización, por ejemplo:
A través de la interacción de un dominio sh2 presente
en la proteína grb2 con una fosfotirosina en un receptor
activado → se activa la VÍA RAS RAF MAP QUINASA.
También → a través de dominios de unión a
fosfotirosina PTB → el receptor activo puede activar
una proteína adaptadora IRS (sustrato de receptor de
insulina), la cual, cuando se fosforila en residuos de
tirosina → puede activar GRB2, PI3 quinasa o a la
fosfolipasa C gama.

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ACTIVACIÓN DE LA VÍA GRB2 RAS RAB MAPQUINASA
RECEPTOR PARA EL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMAL → cuando al receptor se une el factor
de crecimiento epidermal, las subunidades del receptor que se encontraban separadas
ahora interaccionan y se produce TRANS AUTOFOSFORILACIÓN y fosforilación de otros
residuos de tirosina sobre el dominio citosólico; a los residuos de tirosina fosforilados se une
una proteína adaptadora GRB2 → ésta se une al dominio citosólico a través de dominios
SH2 → al interaccionar expone dominios SH3 y a través de ellos interacciona con una
PROTEÍNA SOS, la cual tiene actividad de FACTOR DE INTERCAMBIO DE NUCLEÓTIDOS DE
GUANINA → CUANDO SOS SE ACTIVA POR INTERACCION CON GRB2, INTERACCIONA CON UNA
PROTÍNA G MONOMÉRICA LLAMADA RAS Y QUE ESTÁ ASOCIADA A LA MEMBRANA PLASMÁTICA →
RAS INTERCAMBIA GDP POR GTP Y LA PROTÉINA RAS SE ACTIVA, ACTIVANDO LA VÍA RAS
MAPQUINASA.
Activación de RTK → lleva a la activación de una proteína G monomérica → y ésta lleva a
la activación de la vía de la MAPquinasa.
Se tiene a la proteína RAS con GTP unido
→ cambia su conformación e
interacciona alostéricamente con la
proteína RAF activándola → la proteína
RAF es una quinasa que fosforila a la
quinasa MEK, la cual a su vez fosforila a la
proteína ERK.
La ERK también es llamada MAP-QUINASA;
la MEK MAP-QUINASA-QUINASA; y la RAF
MAP-QUINASA-QUINASA-QUINASA.
La proteína ERK o MAPquinasa → fosforila distintas proteínas ya sea en el citosol generado
una respuesta rápida; o una proteína reguladora de la expresión génica e inducir la
transcripción de genes que participan en la proliferación celular (respuesta lenta).

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UNA VEZ QUE LA MAPQUINASA (ERK) FUE FOSFORILADA POR MEK →
está activa y es capaz de dimerizar; y cuando dimeriza puede:
 ingresar al núcleo y fosforilar un factor de transcripción del
COMPLEJO TERNARIO (TCF).
 fosforilar a la PROTEÍNA P90 → es una quinasa que puede
translocar al núcleo y fosforilar al factor de respuesta sérica
(SRF).
Tanto el TCF como el SRF son factores de transcripción que se
unen al elemento de respuesta sérica (SRE) → son genes que
RESPONDEN A LA PRESENCIA DE SUERO EN EL EXTRACELULAR ya que
el suero tiene factores de crecimiento que activan esta vía.
Se transcriben dos tipos de genes:
 los GENES DE EXPRESIÓN TEMPRANA (graficados en violeta)
→ C-fos; C-jun y C-mic → son factores de transcripción que
una vez transcriptos estimulan la expresión de genes de
expresión tardía (azul en gráfico).
 los GENES DE EXPRESIÓN TARDÍA regulan el ciclo celular.
FINALIZACIÓN DE LA VÍA
Como esta es una VÍA QUE FAVORECE LA PROLIFERACIÓN CELULAR (mitosis) → si no finalizara,
las células se dividirían de manera constante → y a la larga formarían un tumor. Hay
varias formas de que finalice la vía:
 se pueden activar fosfatasas que desfosforilen al receptor haciendo que finalice la
señal.
 se pueden activar fosfatasas que desfosforilen a la MEK (MAPquinasa-quinasa) y a la
MAP quinasa (ERK).
 Si la estimulación es constante y no disminuye el estímulo se activa la endocitosis del
receptor → este se va a ubiquitinizar, se formará una vesícula recubierta de clatrina,
irá al endosoma temprano, se formará el cuerpo multivesicular, se transformará en un
endosoma tardío y el receptor será degradado en los lisosomas y la única forma de
que vuelva a haber un receptor en la membrana es a través de su síntesis.

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VÍA DE PLC GAMA Y PI3K
La activación del receptor, además de la vía GRB-RAS-RAF-MAPQUINASA puede activar a
la FOSFATIDIL INOCITOL 3 QUINASA o a la FOSFOLIPASA C GAMA → son vías que involucran
polifosfoinosítidos.
La activación de la proteína IRS por activación del receptor RTK puede activar la vía de
la MAPquinasa si GRB2 en lugar de unirse al receptor se une a uno de los residuos
fosforilados de IRS o puede activar también la vía de PI3K o fosfolipasa C gama si estos
son activados por una fosfotirosina del IRS.
POLIFOSFOINOSÍTIDOS → son lípidos que tienen fosforilado su anillo de inositol en distintas
posiciones → y de acuerdo a la posición en donde este fosforilado el anillo, se tendrá
distintas especies de polifosfoinosítidos. En la membrana plasmática se encuentran,
fundamentalmente:
FOSFATIDILINOSITOL 4,5-DIFOSFATO → será el sustrato de fosfolipasa C gama y el de C

beta → a la fosfolipasa C gama la activa una RTK; y a la fosfolipasa C beta la
activa un GPCR; pero una vez que se activan las dos fosfolipasas, la vía es la misma.
FOSFATIDILINOSITOL 3,4,5-TRIFOSFATO → activa a la fosfatidilinositol 3 quinasa.

LA ACTIVACIÓN DE FOSFOLIPASA C GAMA POR UNA RTK → degrada el fosfatidilinositol 4,5-
difosfato unido a la membrana para generar diacil glicerol e inositol 3 fosfato; el inositol 3
fosfato libera calcio del RE; el calcio junto con el diacilglicerol activa proteína quinasa C →
y el calcio puede activar a calmodulina y a calmodulina quinasa.
EL FOSFATIDILINOSITOL 4,5-DIFOSFATO → en lugar de ser degradado por fosfolipasa C; puede
ser fosforilado en posición 3 por la fosfatidil inostol 3 quinasa por la enzima fosfatidilinositol 3
quinasa → cuando se fosforila en anillo de inositol en posición 3 → se genera un nuevo
polifosfoinosítido → el FOSFATIDILINOSITOL 3,4,5-TRIFOSFATO.

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RECEPTOR ACTIVADO POR UNA SEÑAL DE SUPERVIVENCIA O POR UN MITÓGENO → a él se une la
fosfatidilinositol 3 quinasa a través de un dominio SH2 → esta fosforila en posición 3 el anillo
de inositol para formar fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato → este será una nueva superficie de
unión para proteínas que tengan dominios PH (dominios de plecstrina capaces de unir
fosfatidilinositol 4,5-difosfato o fosfatidil 3,4,5-trifosfato).
Al fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato puede unirse la proteína AKt y la proteína PDK1. Cuando
PDK1 se une al fosfatidilinositol trifosfato en la membrana → se activa y fosforilará un aa
que se encuentra en la proteína AKt (y esta expuso ese aa gracias a su interacción con el
fosfatidilinositol trifosfato); además, la interacción de AKt con el fosfatidilinositol expone
otro aa específico que puede ser fosforilado por la quinasa mTOR2.
LA FOSFORILACIÓN DE AKT POR PDK1 Y MTOR2 FAVORECE LA ACTIVACIÓN DE AKT → y AKt activa
deja de interaccionar con el fosfatidilinositol 3 fosfato y fosforilar proteínas citosólicas → por
ejemplo, fosforila a la proteína BAD (proteína inhibidora de apoptosis), lo cual hace que
ésta se libere y se inhiba la apoptosis y se favorezca la supervivencia celular. DE ESTA
MANERA LA ACTIVACIÓN DE LA VÍA FOSFATIDIL INOSITOL 3 QUINASA AKT FAVORECE LA
SUPERVIVENCIA CELULAR.
Además de esta vía de
supervivencia → LA ACTIVACIÓN DE
AKT PUEDE ACTIVAR OTRAS VÍAS →
puede inhibir la apoptosis por
fosforilación de BAD; y puede inhibir
la apoptosis por fosforilación e
inactivación de la Casp9 o al factor
de transcripción p21. AKt también
puede favorecer la división celular
→ es capaz de fosforilar a la
quinasa IKK, la cual activa al factor
de transcripción NF-KB que
favorece la división celular.
FINALIZACIÓN DE LA VÍA
Esta vía puede finalizar a través de la ACTIVACIÓN DE LA FOSFATASA PTEN → esta desfosforila
al fosfatidil inositol 3,4,5-trifosfato → con lo cual PDK deja de interaccionar y no podrá
seguir activando AKt.
Por otro lado → se activan FOSFATASAS QUE DESFOSFORILAN AL RECEPTOR TIROSINA QUINASA O
A AKT; y cuando el estímulo es muy prolongado puede activarse algún mecanismo de
endocitosis para internalizar al receptor y degradarlo a través de la vía endocítica clásica.
Como consecuencia de esta vía que involucra AKt → se tendrá un efecto antiapoptótico,
proliferativo, de supervivencia de la célula y de crecimiento celular.

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ENTONCES → LA VÍA FOSFATIDIL INOSITOL 3 QUINASA
AKT MTOR1 → PRODUCE EL CRECIMIENTO CELULAR.
Esquema → receptor para factor de crecimiento
que es activado por unión de ligando; la
PI3quinasa se une a la fosfotirosina; se genera el
fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato → se activa AKt, y
ésta favorece la activación de mTOR.
 mTOR es capaz de fosforilar a la quinasa S6
que participa de la síntesis de proteínas.
 mTOR fosforilará factores reguladores de los
genes que estimulen la síntesis de ribosomas.
 mTOR fosforila al factor de transcripción SREBP
→ este favorece la síntesis de lípidos; ya que
toda célula que crece en tamaño necesita
membrana.
PARA QUE SE ACTIVE EL COMPLEJO DE QUINASAS MTOR Y
FAVOREZCA EL CRECIMIENTO CELULAR → se necesita una
proteína G pequeña activa (RHEB), la cual se activa
cuando se une a GTP; y para que la proteína RHEB esté
activa, debe estar inactiva la proteína Tsc2 → y Tsc2 se
inactiva cuando se activa AKt → ya que AKt inactiva a
Tsc2 fosforilandola.
CUANDO TSC2 NO ESTÁ FOSFORILADA → está activa
impidiendo que la proteína G RHEB intercambie GDP por
GTP, inactivándola → con lo cual mTOR no se activa y no
hay crecimiento celular.

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RECEPTORES DE CITOQUINAS
A este grupo pertenecen los receptores para ligandos como interferón, eritropoyetina,
trombopoyetina, hormona de crecimiento, etc; estos ligandos actúan a través de este tipo
de receptores que, a diferencia de los RTK → una vez activados por unión de ligando, una
proteína periférica se asociará al dominio citosólico del receptor y tendrá la actividad de
tirosina quinasa.
La activación ocurre de manera similar a la activación de RTK → los receptores tienen 2
subunidades, cuando se une el ligando, ambas subunidades dimerizan → la tirosina
quinasa se activa debido al cambio conformacional que sufre el dominio citosólico del
receptor y transautofosforilará a la otra tirosinaquinasa presente en la otra subunidad del
receptor para citoquinas. LAS TIROSINAS QUINASAS ACTIVADAS FOSFORILARÁN AL DOMINIO
CITOSÓLICO DEL RECEPTOR EN RESIDUOS DE TIROSINA.
VÍA JAK-STAT
La vía tradicional que se activa como consecuencia de la activación de este tipo de
receptores → es la JAK-STAT. Una vez activada la Janus quinasa → se transautofosforilan y
ambas una vez activas → fosforilan el dominio citosólico del receptor.
A la fosfotirosina que se genera en el dominio citosólico del receptor se asocia una
proteína STAT que posee dos dominios → un DOMINIO SH2 que reconocerá a la fosfotirosina
que se encuentra en el dominio citosólico del receptor; y tendrá un lugar de fosforilación
en el DOMINIO STAT que será fosforilado por la JAK quinasa activada.

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Una vez que la proteína STAT es fosforilada → la fosfotirosina que fue fosforilada por la JAK
quinasa interacciona con el dominio SH2 de otra subunidad STAT → de manera tal de
formar el dímero. CADA UNO DE LOS DOMINIOS SH2 DE CADA UNA DE LAS SUBUNIDADES
INTERACCIONARÁN CON LA FOSFOTIROSINA DE LA OTRA SUBUNIDAD.
Cuando se forma el dímero se genera un cambio conformacional, se expondrá una señal
de localización nuclear, el dímero translocara al núcleo y se unirá a un elemento de
respuesta para citoquinas que activará la transcripción de genes. Como consecuencia de
la activación de la vía JAK-STAT se activa la transcripción de genes que participen en la
regulación del CRECIMIENTO, la DIFERENCIACIÓN, la RESPUESTA INMUNE (inflamación) y el
MOVIMIENTO (migración).
La vía clásica que se activa cuando se activa un receptor para citoquinas es la vía JAK-
STAT → pero como en su dominio citosólico tiene fosfotirosinas, estas podrán activar otras
vías como la RAS-RAF-MAPK.
ESTA VÍA FINALIZA CUANDO UNA FOSFATASA → EN ESTE CASO, LA FOSFATASA SHP1 → ES CAPAZ DE
ACTIVARSE, UNIRSE A LOS DOMINIOS FOSFOTIROSINA Y DESFOSFORILARLOS.
CUANDO EL ESTÍMULO ES MUY PROLONGADO → se induce la transcripción de la PROTEÍNA SOCS
(cuya transcripción es inducida por la activación de la vía) → la cual interaccionará con
las fosfotirosinas que están tanto en la proteína con actividad enzimática como en el
dominio citosólico del receptor → la interacción de las proteínas SOCs con las fosfotirosinas
van a inducir el reclutamiento del complejo de la ubiquitina ligasa → así, el receptor se va
a ubiquitinar y luego, la ubiquitinización favorecerá la endocitosis del receptor y la
degradación dentro de los lisosomas.

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La hormona de crecimiento va a activar la vía JAK-STAT a través del receptor para
citoquinas → activará a la JAK2 y STAT1 y STAT5.
Recordar → la hormona de crecimiento es liberada por el hipotálamo y es llevada por la
circulación (señalización endócrina) hasta los distintos tejidos (impactando en receptores).
Por ejemplo → cuando la hormona de crecimiento impacta con su receptor en la
superficie de los hepatocitos (hígado), el receptor dimeriza y se activa la JAK2 → la cual
fosforila al dominio citosólico del receptor, a STAT1, a STAT3 y a STAT5 → y se van a formar
distintos dímeros → cada uno se unirá a elementos de respuestas diferentes en el ADN →
favoreciendo la transcripción de distintos genes.
POR OTRO LADO → al dominio citosólico del receptor fosforilado se une el sustrato para el
receptor de insulina (IRS) → a través de él se activa PI3K y mTOR → se tendrá como
respuesta el crecimiento celular.
Además de todos los genes involucrados en el crecimiento celular → se va a activar la
transcripción del gen que codifica para el factor de crecimiento tipo insulina (IGF1) → este
factor tiene acción sobre el tejido óseo, adiposo y muscular. COMO EL IGF1 ES UN FACTOR DE
CRECIMIENTO → SE ASOCIA A UN RTK.
Tanto los receptores de tirosina quinasa como los receptores de
citoquinas → son receptores acoplados a enzimas.

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OTRA CITOQUINA ES LA ERITROPOYETINA → es sintetizada en los riñones en la corteza renal; y
en general, la síntesis de eritropoyetina es inducida cuando hay deficiencia de glóbulos
rojos. La eritropoyetina es una citoquina que actúa sobre un progenitor de las células
eritroides de la médula ósea favoreciendo la maduración y diferenciación de las células
madres de los eritrocitos.
EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA LA ERITROPOYETINA SE FABRICA MEDIANTE TECNOLOGÍA DE ADN
RECOMBINANTE.
CROS-TALK
Es el INTERCAMBIO CRUZADO ENTRE 2 TIPOS DE RECEPTORES → por ejemplo los GPCR y los RTK. La
activación de todas las vías de señalización pueden estar cruzadas entre sí; y por más que
se active un RTK, se puede ver activación de vías de señalización que corresponderían a
un GPCR; y la activación de un GPCR puede llevar a la activación corriente abajo de vías
de señalización que tradicionalmente estarían activadas por un RTK.

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SEÑALIZACIÓN QUE INVOLUCRA DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS CITOSÓLICAS
Son vías que INVOLUCRAN LA DEGRADACIÓN DE PROTEÍNAS PREEXISTENTES EN LA CÉLULA → y
cuya degradación activa una vía de señalización.
VÍA WNT → participa en el desarrollo animal.

VÍA NF-KB → participa de inflamación y estrés.

VÍA WNT
El WNT es el ligando de receptores llamados receptores Frizzled → en este caso, la vía se
denomina con el nombre del ligando. La activación de receptores Frizzled puede llevar a
la activación de 3 vías corriente abajo del receptor:
 vía WNT/β catenina (vía clásica)
 vía de la polaridad plana
 vía WNT/Ca2+
VÍA WNT/B-CATENINA (CLÁSICA)
La BETA CATENINA ES LA PROTEÍNA DEGRADADA INTRACELULARMENTE. En la membrana
plasmática de la célula está el receptor Frizzled → el cual tiene similitud con el receptor
GPCR (tiene 7 pasos transmembrana).
Se tiene una MOLÉCULA DE SEÑALIZACIÓN que
es la proteína llamada DISHEVELLED → ésta
interaccionará con el receptor activado. Y
existe una PROTEÍNA CO-RECEPTORA de la
señalización de WNT → LRP.
En el citoplasma de la célula hay un
complejo proteico formado por dos quinasas
→ la GSK3 y la CK1 → cuando ambas están
activas (célula en ausencia de señalización
WNT) → las quinasas fosforilan a la beta
catenina → ésta, cuando es fosforilada se
vuelve inestable y es degradada → Y SI ES
DEGRADADA, NO HAY SEÑALIZACIÓN.
CUANDO SE LIBERA WNT → interacciona con el receptor frizzled y a su vez interacciona con
la proteína LRP. La GSK1 y la CK1 pueden fosforilar tanto a LRP como a Dishevelled;
Dishevelled se puede activar por fosforilación o por cambio conformacional al
interaccionar con el receptor frizzled → cuando interacciona con el receptor frizzled,
interaccionan con la proteína axina → la axina y la APC liberan a la beta catenina; GSK1 y
CK1 dejan de fosforilar a la beta catenina y por lo tanto se vuelve una proteína estable →

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podrá translocar al núcleo e interaccionar con factores de transcripción que se
encuentren unidos a elementos de respuesta en el ADN.
Como consecuencia de la interacción de beta catenina con los factores de transcripción
→ SE MODULA LA TRANSCRIPCIÓN DE GENES, ENTRE ELLOS, EL FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN CMIK → es
un gen de expresión temprana que activa la división celular.
La interacción de B-catenina libera al factor de transcripción de la interacción con una
proteína llamada Groucho que actuaba como represor del factor de transcripción.
SE PUEDE PRODUCIR CMIK TANTO POR ACTIVACIÓN DE LA VÍA MAPQUINASA (PROLIFERATIVA POR
EXCELENCIA) COMO POR ACTIVACIÓN DE LA VÍA WNT/B-CATENINA.
VÍA WNT/CA2+
→ en este caso, el receptor frizzled interacciona con Dishevelled; y
Dishevelled interacciona con una proteína G → activando la vía de la fosfolipasa C beta
con las consecuentes activaciones corriente abajo.
VÍA WNT/ POLARIDAD PLANA → Dishevelled se asocia a la proteína Daam → en este
caso, se activan RAC1 y RHoA → proteínas que participan de la reorganización del
citoesqueleto de actina.
CUANDO NO HAY LIGANDO WNT → LA BETA CATENINA SE DEGRADA Y NO HAY SEÑALIZACIÓN;
CUANDO ESTÁ EL LIGANDO WNT, LA BETA CATENINA NO SE DEGRADA Y HAY SEÑALIZACIÓN.

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VÍA DE NF-Kb
NF-KB → es un factor de transcripción que induce la transcripción de las cadenas livianas
en las células B (linfocitos B → inmunidad). El factor de transcripción NF-KB media distintos
tipos de respuesta, no solamente las respuestas inflamatorias.
Centro de esquema → dos proteínas P50 y P65 interaccionando con una proteína I-KB (I
viene de inhibidor). LAS PROTEÍNAS P50 Y P65 SON FACTORES DE TRASCRIPCIÓN → para que sean
liberadas y puedan actuar debe desaparecer I-KB → para ello, por ejemplo, I-KB puede
ser fosforilada, lo que permite la interacción con la enzima 3 del proceso de ubiquitinación
→ esta marcación lleva a que la proteína I-KB sea poliubiquitinada y llevada al
proteosoma para su degradación.
Cuando I-KB se degrada → p65 y p50 son liberadas, exponen la secuencia de localización
nuclear, ingresan al núcleo → y en el inducen la traducción de un montón de genes.
I-KB será fosforilado por la quinasa del FACTOR IK → IKK (complejo verde), quinasa de IK.
Esta quinasa se encuentra unida a una proteína NEMO.
Cuando se activan alguno de los receptores que median procesos inflamatorios → se
activan QUINASAS QUE FOSFORILAN A IK → la fosforilación de IKK (quinasa del inhibidor K)
hace que se active → al activarse fosforila a I-KB, con lo cual ésta será marcada para la
degradación en el proteosoma → se libera p65 y p50 y ejerce su acción a nivel
transcripcional.

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