La obra narra la historia de Calisto, quien se enamora de Melibea tras verla en un jardín. Contrata a Celestina para que los una, pero sus criados Pármeno y Sempronio terminan matando a Celestina por dinero y son ajusticiados. Posteriormente, Calisto muere al caer de una escalera mientras visita a Melibea, quien luego se suicida de dolor. La obra expone los peligros de la lujuria y la avaricia a través de la compleja red de engaños y crímenes que de