Ponencia presentada en el marco de las I Jornadas Científicas del Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (8-9 noviembre, 2010. Zaragoza)

1. Nuevas aproximaciones
terapéuticas para la enfermedad
cardiovascular
Ángel-Luis García Otín
GIPASC
Laboratorio de Investigación Molecular
Hospital Universitario Miguel Servet
Zaragoza, 8 de Noviembre de 2010

2. Enfermedades cardiovasculares en el mundo
Enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo en España: hechos y cifras.
Informe SEA 2007. Sociedad Española de Arteriosclerosis.

3. Enfermedades cardiovasculares en Europa
Cardiovascular Diseases in Europe. Euro Heart Survey 2006. European Society of Cardiology.

4. Enfermedades cardiovasculares en España
Enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo en España: hechos y cifras.
Informe SEA 2007. Sociedad Española de Arteriosclerosis.

5. Aterosclerosis
Proceso patológico que se
desarrolla en regiones
concretas de arterias de
mediano y gran calibre
Causa subyacente de la mayor
parte de los casos de
enfermedad cardiovascular

6. Estrategias frente a la aterosclerosis y la
enfermedad cardiovascular
Prevención:
Definición de factores de riesgo de base epidemiológica
(modificables y no modificables)
Primaria - secundaria
Estilo de vida (ejercicio, dieta)
Diagnóstico:
Pruebas funcionales
Técnicas de imagen
Biomarcadores
Tratamientos:
Farmacológico (hipolipemiantes, antihipertensivos, …)
Cirugía (angioplastia, stents, sustitución de válvulas, transplantes)

7. ¿Qué más se puede hacer?
Línea de trabajo 1:
Aplicabilidad terapéutica de la variante L144R de Apo AI (Apo AI
Zaragoza) para el tratamiento de la aterosclerosis
Línea de trabajo 2:
Uso de las células endoteliales progenitoras circulantes (CEPCs) como
biomarcadores de enfermedad cardiovascular y desarrollo de
estrategias para su aplicabilidad terapéutica

8. ApoA1 Zaragoza
Variante de Apo AI
asociada a bajas
concentraciones de c-
HDL, pero sus portadores
no muestran signos de
aterosclerosis ni
enfermedad
cardiovascular

9. ApoA1 Milano
Apo AI Milano (R173C) en
partículas reconstituídas
muestra propiedades
antiaterogénicas in vitro, en
modelos animales y en
humanos produce regresión de
lesiones aterosclerosas

10. Transporte reverso de colesterol
deGoma, E. M. et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:2199-2211.

11. ApoA1 Zaragoza y eflujo de colesterol
Eflujo de colesterol
60 SIN SFB
50
Apo A-I nat
% de eflujo
40 libre
30 rHDL nat
20
Apo A-I libre Z
10
0 rHDL Z
8H 12H 24H
Tiempo (horas)
Ensayos realizados sobre células THP-1 diferenciadas a macrófagos

12. ApoA1 Zaragoza y retirada hepática de colesterol
Captación de colesterol por células HepG2 desde partículas HDL
reconstituídas con Apo AI recombinante

13. ApoA1 Zaragoza in vivo
APO A-I total en grupos inyectados con pLIVE-APOA1wt APO A-I total en grupos inyectados con pLIVE-APOA1Z
1,400 1,600
1,200 1,400
1,200
1,000
apo A-I (ug/ml)
apo A-I (ug/ml)
1,000
0,800
7.5 µg 7.5 µg
0,800
0,600 15 µg 15 µg
0,600
0,400
0,400
0,200 0,200
0,000 0,000
d0 d2 d4 d7 d10 d14 d0 d2 d4 d7 d10 d14
Tiempo (días) Tiempo (días)
Concentración plasmática de Apo AI total tras sobreexpresión hepática
transitoria de Apo AI nativa o mutante en ratones BALB/c

14. CEPCs: un campo relativamente nuevo
Asahara T et al. Science (1997); 275: 964-967.
Células CD34+/VEGFR2 (Flk-1, KDR)+ en la circulación sanguínea se
diferencian a células endoteliales y tienen capacidad angiogénica

15. CEPCs y desarrollo de aterosclerosis
Fadini GP et al. Atherosclerosis (2007); 194: 46-54.

16. CEPCs en el modelo de trabajo actual
Permite una perspectiva regenerativa basada en la
intervención sobre las CEPCs

17. CEPCs como biomarcadores
Citometría de flujo: combinación de marcadores CD34/CD133/VEGFR2/CD45
Aplicándose a pacientes con diferentes manifestaciones de enfermedad
cardiovascular (dislipemia, angioplastia, transplante cardiaco)

18. CEPCs in vitro
Tempranas (5-7 días) Tardías (14-21 días)
Obtenidas de sangre periférica
Estudios funcionales in vitro
Desarrollo de estrategias para incrementar su potencial regenerativo

19. Colaboraciones y agradecimientos
Miguel Pocoví [Universidad de Zaragoza - Dpto. Bioquimica]
Fernando Civeira/Estíbaliz Jarauta [HUMS - Medicina Interna/LIM]
Isabel Calvo/Juan Sánchez-Rubio/Mª Cruz Ferrer [HUMS - Cardiología/Hemodinámica]
Pilar Martín-Duque [I+CS/ARAID/HUMS - UIT]
Ana Isabel Gracia/Carlos Gómez-Moreno [INA/Universidad de Zaragoza]
Mª Ángeles Navarro [I+CS/HUMS - UIT]
Jesús Osada [Universidad de Zaragoza - Dpto. Bioquímica]
José Martínez [Hospital Sant Pau - ICCC-CSIC]
Iñaki Ochoa [CIBER-BBN - Universidad de Zaragoza/GEMM]
Pedro Moreo/Víctor Alastrué [EBERS Medical]
María Royo [UATI Microscopía e Imagen-I+CS]
Javier Godino/Mª Carmen Carreras [UATI Citometría y Separación Celular-I+CS]
Eduardo Romanos [UATI Valoración Funcional-I+CS]
PS09/00355 PIPAMER09/08

20. Gracias
Noelia Fandos Sonia Santander Irene Rubio Sarah Fiddyment