Tuberculosis

Tuberculosis Pulmonar 29

Terapéutica: Módulo de Neumología

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Introducción

L
a tuberculosis, una de las enfermedades más antiguas que afectan al ser humano, es
causada por bacterias pertenecientes al complejo de Mycobacterium tuberculosis. Esta
enfermedad suele asentar en los pulmones, pero en 33% de los casos afecta a otros
órganos. Si se trata correctamente, la tuberculosis debida a cepas sensibles a ciertos fármacos
se cura prácticamente en todos los casos, pero sin tratamiento más de la mitad de los
enfermos pueden morir en un plazo de cinco años. El contagio suele ocurrir por vía aérea, a
través de las gotitas que expulsan los pacientes con tuberculosis pulmonar contagiosa.

La tuberculosis es un problema de salud global. Se estima que un tercio de la población
mundial, o cerca de 1.9 billones de personas, presenta infección latente por tuberculosis, que
puede durar por años o décadas.


El Mycobacterium tuberculosis causa cerca de 9 millones de nuevas infecciones cada
año, produce la muerte de dos millones de personas al año y es la mayor causa de muerte en
pacientes con SIDA. El 99% de las muertes por TBC ocurre en el mundo en desarrollo.

Cada año la tuberculosis infecta a más de 100 millones de personas. Aproximadamente
1.600 millones de personas de todo el mundo, niños y adultos, están infectados con la TBC. De
ellos, cada año enferman unos 9 millones de personas (12% de los cuales tienen además
infección por el virus de VIH/SIDA). Cada enfermo infecta a otras 10-15 personas por año, en
promedio. Tres cuartos de todos los enfermos son adultos jóvenes.

El 95% de los casos se encuentra en los países de bajos y medianos ingresos (países en
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desarrollo). De ellos, 2,5 millones fallecen cada año (14% de ellos serían personas con Valenzu
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VIH/SIDA). Eso significa una vida cada 15 segundos. Globalmente hay un 3% de incremento de Rhadam
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casos nuevos cada año (en África es del 10% anual). Presentad
gía
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La tuberculosis es una enfermedad frecuente en países en desarrollo y en especial en las de
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áreas más densamente pobladas de estos. Las naciones de las Américas que mayor tasa de ca:
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casos notificaron en el año 2000 fueron Perú, Haití y Bolivia, seguidas de lejos por República ar
Dominicana, Honduras y Ecuador.
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En este documento detallaremos la incidencia, etiología, patogenecidad y modo de actuar
de la infección hasta la forma en que debemos tratarla y sus generalidades en el ámbito
medico.



Antecedentes

L a tuberculosis es una enfermedad muy antigua, habiéndose encontrado lesiones de
posible etiología tuberculosa en huesos de momias egipcias que datan de 3.700 años
a.C. Sin embargo no puede ser considerada como una enfermedad del pasado, ya que
mata a 3 millones de personas por año en el mundo.
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Antes de afectar al hombre la tuberculosis fue una enfermedad endémica en los animales
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del período paleolítico. de
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La poca atención que se le dio en testimonios escritos, hace pensar que la tuberculosis
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humana tuvo poca importancia en la antigüedad. Es posible que el primer agente causal haya Pulmon
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sido Mycobacterium bovis o una variante, contrayendo el hombre la enfermedad al consumir Tubercul

carne o leche de animales enfermos. Se cree que Mycobacterium tuberculosis haya surgido
posteriormente, como una mutante de M. bovis. Cuando el hombre pasó a vivir en aldeas y a
domesticar animales, era frecuente que éstos ocuparan la planta baja de las viviendas, como
fuente de calor, mientras la familia habitaba la planta superior. Así se crearon las condiciones
favorables para la transmisión de la enfermedad por vía aérea, aunque aun no era
interhumana. Al aumentar la densidad de los poblados la transmisión de la tuberculosis se hizo
interhumana. La creación de populosas ciudades y la extensa pobreza de la Europa feudal
fueron los factores que favorecieron el desarrollo de la epidemia conocida como la "gran peste
blanca".

Cuando los casos de tuberculosis aumentaron y la enfermedad se diseminó a toda Europa
occidental, llegó a ser la causa de 25% de las muertes.

La tuberculosis era poco frecuente o desconocida en América, la que fue traída a las
colonias por los inmigrantes europeos. Sin embargo en el período precolombino hubo algunos


casos de tuberculosis, lo que se deduce del estudio de momias encontradas en Perú y otros
centros poblados.

A comienzos del siglo XX era aun casi desconocida en África subsahariana y rara en
regiones del norte. A mediados del siglo XX la enfermedad no era aun conocida en Nueva
Guinea, Papúa e Indonesia.

Fue Roberto Koch quien aisló el bacilo tuberculoso, demostró su patogenecidad y
comunicó el hecho a la Sociedad de Fisiología de Berlín en 1882.

A pesar de que hace más de un siglo que se conoce el agente causal, de que existen
drogas antituberculosas altamente eficaces y de los esfuerzos realizados para controlar la
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enfermedad, no ha sido posible erradicarla. La tuberculosis persiste como un problema de
és
és
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salud pública y la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cada año se producen o a, Dr.
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entre 8 y 10 millones de casos nuevos y 3 millones de muertes en el mundo por esta causa. En gía
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los últimos años el problema se agravó con la aparición de la epidemia de la infección por VIH de
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y el surgimiento, en muchos países, de casos de tuberculosis producidas por microorganismos ca:
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multidroga-resistentes. ar
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Agente Causal

L
as micobacterias pertenecen a la familia Mycobacteriaceae y al orden Actinomycetales.
De las especies patógenas que forman parte del complejo de M. tuberculosis, el agente
más importante y frecuente de enfermedad en seres humanos es M. tuberculosis. El
complejo incluye M. bovis (el bacilo de la tuberculosis bovina, que alguna vez fue causa
ela
importante de la enfermedad transmitida por leche no pasteurizada y que en la actualidad Valenzu
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origina un pequeño porcentaje de casos en países en desarrollo); M. africanus (aislado de Rhadam
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pacientes en las regiones occidental, central y oriental de África); M. microti (el "bacilo de los Presentad
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roedores", que es un microorganismo menos virulento y poco común) y M. canettii Neumolo

(microorganismo aislado sólo en raras ocasiones, en pacientes africanos).
de
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Dentro del género Mycobacterium hay especies saprofitas, patógenas oportunistas y otras ar
patógenas primarias para el hombre o animales. Las micobacterias causantes de tuberculosis
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en el hombre son: M. tuberculosis, M. bovis, M africanum y el BCG (bacilo de Calmette Guérin)
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que es una cepa atenuada de M. bovis. M. tuberculosis es el principal agente de tuberculosis
humana, aunque ocasionalmente puede infectar a primates y mamíferos domésticos. Es un
bacilo aerobio, inmóvil, no formador de esporos, resistente a la desecación, que protegido de
la luz solar puede permanecer viable en el esputo durante semanas o meses. En partículas
desecadas y adherido a partículas de polvo constituye un aerosol contaminante durante 8 a 10
días. Es sensible a la luz solar y ultravioleta. Lo destruye el calor, muriendo a la temperatura de
pasteurización. Se tiñe mal con la coloración de Gram. Para visualizarlo se usa la técnica de
Ziehl-Nielsen. Actualmente se utilizan métodos de fluorescencia. Es un bacilo de crecimiento
lento, necesitando medios enriquecidos. El más usado es el Löwenstein-Jensen. Actualmente
existen métodos que permiten detectar el crecimiento bacteriano en menor tiempo.

En la actualidad M. bovis raramente causa tuberculosis humana. En Uruguay no hay
tuberculosis por M. africanum.

Historia Natural De La Tuberculosis
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Módulo de Neumología Terapéutica:
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Tuberculosis Pulmonar


L
a receptividad para la infección tuberculosa es universal. El organismo virgen de
infección opone como única resistencia a la agresión bacteriana los mecanismos
inespecíficos (barrera cutáneo-mucosa, acción muco-ciliar, reacción inflamatoria). Pero
solo una pequeña proporción de los que adquieren la infección tuberculosa desarrollan
enfermedad. Según el criterio de Yumans el bacilo tuberculoso es un germen oportunista,
porque para producir enfermedad se necesita que el huésped tenga algún grado de deterioro
de la inmunidad celular: infección por VIH, desnutrición, diabetes, abuso de alcohol, uso de
drogas, tratado con corticoides o inmunosuprimidos. También son más vulnerables a enfermar
los niños pequeños, los adolescentes y los adultos mayores.

El riesgo de adquirir infección tuberculosa se relaciona con la infectividad de la fuente, la ela
Valenzu
proximidad del contacto, la duración de la exposición y la densidad bacteriana en el ambiente és
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que se respira que se refiere a un ambiente cerrado, mal ventilado.
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El riesgo de enfermar está en relación con la virulencia del bacilo, el grado de infectividad Neumolo

de la fuente de infección, la intensidad y la duración de la exposición y el estado inmunitario
de
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del huésped. Se acepta que 3,3% de los que han sido infectados por primera vez desarrollarán
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tuberculosis activa en el curso del año siguiente a la conversión de la prueba tuberculínica, 5 a ar
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10% en el curso de los próximos 5 años y otro 5% en años posteriores. osis
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Transmisión De La Infección


L
a vía de transmisión es generalmente la aérea. El paciente infectado cuando tose,
habla o estornuda expulsa secreciones con bacilos. Las gotas de Pflügger (gotitas de
saliva que salen hablando, o simplemente con la boca abierta son el medio de
transporte del microbio), que miden de 1-5 micras, van directamente de la persona enferma a
ser inhaladas por el receptor. Se dice que cuando un paciente infectado tose expulsa unas
3,500 gotas de Pflügger. Al secarse se convierten en partículas más pequeñas, que pueden
permanecer mucho tiempo en suspensión y ser transportadas por el aire. Se sabe que la luz
ultra violeta y la buena ventilación disminuyen la cantidad de dichas partículas que quedan
flotando alrededor del paciente

Raramente la tuberculosis se transmite por ingestión de leche o sus derivados (crudos o ela
Valenzu
no pasteurizados) procedentes de una vaca con mastitis tuberculosa. Es excepcional la és
és
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transmisión a través de piel, conjuntivas o placenta.
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o a, Dr.
Presentad
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A diferencia de lo que ocurre con el
Factores de Riesgo De Tuberculosis Activa En Personas Infectadas Neumolo

Factores de Riesgo Incidencia riesgo de adquirir la infección por
de
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Infección Reciente 12.9
M. tuberculosis, el riesgo de
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Lesiones Fibróticas 2-20 Terapéuti
Infección por VIH 100 enfermar después de infectarse ar
Silicosis 30
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depende ante todo de factores osis
Insuficiencia Renal Crónica o Hemodiálisis 10-25 Tubercul
Diabetes 2-4 endógenos, como la predisposición
Consumo de Drogas Intravenosas 10-30
Tratamiento Inmunosupresor 10
natural a la enfermedad y la
Gastrectomía 2-5 eficacia funcional de la inmunidad
Derivación Yeyunoileal 30-60
Periodo Ulterior Al Trasplante 20-70 celular. Las manifestaciones clínicas
que aparecen inmediatamente después de la infección se denominan tuberculosis primaria y
se observan con frecuencia en los niños de hasta cuatro años de edad. Esta forma puede ser
grave y generalizada, pero no suele ser contagiosa. Cuando la infección se adquiere a edades
más tardías hay mayor probabilidad de que el sistema inmunitario la contenga, por lo menos
temporalmente. La mayoría de los individuos infectados que acaban enfermando de
tuberculosis lo hace en el primero o segundo año después de la infección. Sin embargo,
pueden quedar bacilos en estado latente durante años antes de que se reactiven y produzcan
la tuberculosis secundaria o posprimaria, que suele ser contagiosa. En conjunto, se calcula que
alrededor de 10% de las personas infectadas acabará padeciendo una tuberculosis activa. Sin
embargo, el riesgo aumenta en grado considerable entre personas con infección por VIH. La
reinfección de una persona anteriormente infectada, que probablemente es algo frecuente en


las regiones con tasas altas de transmisión de la tuberculosis, puede contribuir también al
desarrollo de la enfermedad. La tipificación molecular y la comparación de las cepas de M.
tuberculosis sugieren que incluso 33% de los casos de tuberculosis activa del centro de las
ciudades de Estados Unidos se debe a contagios recientes más que a la reactivación de
infecciones latentes.

Otro factor importante que influye en el riesgo de enfermar después de la infección es la
edad. Entre las personas infectadas, la incidencia de la tuberculosis es máxima al final de la
adolescencia y comienzos de la edad adulta; las razones de esto no se conocen bien. En las
mujeres se observa una incidencia máxima entre los 25 y 34 años de edad. En este grupo de
edad, la incidencia es mayor en las mujeres que en los varones, pero a edades más avanzadas ela
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ocurren lo contrario. El riesgo de enfermar puede ser mayor en los ancianos debido és
és
posiblemente al deterioro de la inmunidad y a la coexistencia de otras enfermedades.
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Hay varias enfermedades y condiciones que favorecen el desarrollo de una tuberculosis Neumolo

activa. El factor de riesgo más importante es sin duda la infección simultánea por el VIH, que
de
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suprime la inmunidad celular. El riesgo de que una infección latente por M. tuberculosis se
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convierta en un proceso activo depende directamente del grado de inmunodepresión del ar
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paciente. osis
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Manifestaciones Clínicas

L
a tuberculosis suele dividirse en pulmonar y extrapulmonar. Antes de que se conociera
la infección por el VIH, más de 80% de todos los casos de tuberculosis se localizaban en
los pulmones. Sin embargo, hasta dos tercios de los pacientes infectados por el VIH y


que enferman de tuberculosis pueden padecer una enfermedad tuberculosa pulmonar y
extrapulmonar, o sólo extrapulmonar.

Tuberculosis Pulmonar

La tuberculosis pulmonar puede ser primaria o posprimaria (secundaria).
 Tuberculosis Primaria
La tuberculosis pulmonar primaria es la que aparece consecutivamente a la infección
inicial por el bacilo tuberculoso. En las regiones con gran prevalencia de la tuberculosis, esta
forma suele afectar a los niños y a menudo se localiza en los campos medios e inferiores de los
pulmones. Después de la infección suele aparecer una lesión periférica que conlleva
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adenopatías hiliares o paratraqueales que pueden pasar inadvertidas en la radiografía de és
és
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tórax. En la mayor parte de los casos, la lesión cura espontáneamente y más tarde puede o a, Dr.
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descubrirse por un pequeño nódulo calcificado (lesión de Ghon). gía
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Neumolo
En los niños y en las personas inmunodeprimidas, como de
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en los casos de desnutrición o de infección por el VIH, la ca:
ca:

tuberculosis pulmonar primaria puede agravarse
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ar
rápidamente y producir manifestaciones clínicas. La
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lesión inicial se agranda y puede evolucionar de distintas Tubercul

maneras. Una manifestación frecuente es el derrame
pleural, que se debe a la penetración en el espacio
pleural de los bacilos procedentes de un foco subpleural
adyacente. En los casos graves, la lesión primaria
aumenta pronto de tamaño, se necrosa en su parte central, y forma pronto una cavidad
(tuberculosis primaria progresiva). En los niños pequeños, la tuberculosis casi siempre conlleva
adenopatías hiliares o mediastínicas que aparecen tras la propagación de los bacilos desde el
parénquima pulmonar a los vasos linfáticos. Los ganglios afectados y agrandados pueden
comprimir los bronquios, obstruyéndolos y produciendo seguidamente un colapso
segmentario o lobular. Si la obstrucción es parcial puede aparecer un enfisema obstructivo
posiblemente seguido de la formación de bronquiectasias. La diseminación hematógena, un
acontecimiento frecuente y muchas veces asintomático, puede ser la manifestación más grave
de la infección primaria por M. tuberculosis. Los bacilos pasan desde la lesión pulmonar o los


ganglios linfáticos al torrente sanguíneo y con ello se diseminan por varios órganos, donde
producen lesiones granulomatosas.
Aunque la curación es frecuente, las personas inmunodeprimidas (p. ej., las infectadas por el
VIH), a veces sufren una tuberculosis miliar, una meningitis tuberculosa, o lo uno y lo otro.
 Tuberculosis Posprimaria
Llamada también tuberculosis
secundaria, de reactivación, o de tipo
adulto, la forma posprimaria se debe a la
reactivación endógena de una infección
tuberculosa latente, y suele localizarse en
los segmentos apicales y posteriores de los
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lóbulos superiores, donde la gran és
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concentración de oxígeno favorece el o a, Dr.
Presentad
crecimiento de las micobacterias. También gía
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suelen afectarse los segmentos superiores de
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de los lóbulos inferiores. El grado de afección parenquimatosa varía mucho, desde pequeños ca:
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infiltrados hasta un proceso cavitario extenso. Al formarse las cavernas, su contenido necrótico
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y licuado acaba pasando a las vías respiratorias, dando lugar a lesiones parenquimatosas
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satélites que también pueden acabar cavitándose. Cuando, debido a la confluencia de varias Tubercul

lesiones, se afecta masivamente un segmento o lóbulo pulmonar, el resultado es una
neumonía tuberculosa. Si bien se señala que hasta 33% de los pacientes con tuberculosis
pulmonar grave fallece pocas semanas o meses después del comienzo, otros experimentan un
proceso de remisión espontánea o siguen una evolución crónica cada vez más debilitante
("consunción"). En esas circunstancias, algunas lesiones pulmonares se vuelven fibrosas y más
tarde pueden calcificarse, pero las cavidades persisten en otras zonas de los pulmones. Los
individuos que padecen estas formas crónicas siguen expulsando bacilos tuberculosos al
exterior. La mayoría de los pacientes responde al tratamiento con desaparición de la fiebre,
disminución de la tos, aumento de peso y mejoría y bienestar general en varias semanas.
En las primeras fases evolutivas de la enfermedad las manifestaciones clínicas suelen ser
inespecíficas e insidiosas, consistiendo ante todo en fiebre y sudores nocturnos, pérdida de
peso, anorexia, malestar general y debilidad. Sin embargo, casi siempre acaba apareciendo tos
(que al principio puede ser seca y después se acompaña de expectoración purulenta). Con
frecuencia se advierten estrías de sangre en el esputo. A veces aparece una hemoptisis masiva


ocasionada por la erosión de un vaso por
completo permeable situado en la pared
de una caverna, o bien consecutivamente a
la rotura de un vaso dilatado en una
caverna (aneurisma de Rasmussen) o a la
formación de un aspergiloma en una
caverna antigua. En los pacientes con
lesiones parenquimatosas subpleurales a
veces existe dolor precordial de tipo pleurítico, pero también puede deberse a la sobrecarga
muscular causada por la tos persistente. Las formas extensas de la enfermedad pueden
producir disnea y, en ocasiones, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda del adulto.
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Los signos físicos son poco útiles en la tuberculosis pulmonar. Muchos pacientes no tienen és
és
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cambios detectables en la exploración del tórax; en otros se oyen estertores inspiratorios en o a, Dr.
Presentad
las zonas afectadas, especialmente después de toser. En ocasiones pueden oírse roncus gía
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originados por la obstrucción parcial de los bronquios, y el clásico soplo anfórico en las zonas de
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con cavernas grandes. ca:
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Entre los síntomas generales están la fiebre, a menudo ligera e intermitente, y la consunción.
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En algún caso aparecen palidez y acropaquias. Los datos hematológicos más frecuentes son
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anemia ligera y leucocitosis. También se ha descrito hiponatremia debida al síndrome de Tubercul

secreción inapropiada de hormona antidiurética.

Diagnóstico

L
o esencial para diagnosticar la tuberculosis es mantener siempre un alto índice de
sospecha sobre esta enfermedad. El diagnóstico no es difícil en los pacientes de alto
riesgo, por ejemplo, en un alcohólico sin hogar que presenta los síntomas habituales y
una radiografía de tórax con las lesiones típicas de infiltrados y cavernas en los lóbulos
superiores. En cambio, el proceso puede pasar inadvertido en un anciano que habita en una
residencia o centro de atención, o en un adolescente que presenta un infiltrado focal.


Muchas veces el diagnóstico se sospecha cuando se encuentra una radiografía de tórax
anormal en un paciente que se está estudiando a causa de unos síntomas respiratorios. Si no
hay ningún otro proceso o complicación que favorezca la inmunodepresión, en la radiografía
de tórax pueden encontrarse los signos característicos: infiltrados y cavernas de los lóbulos
superiores.
Cuanto más tiempo transcurre entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico, más
probable es el dato de una forma cavitaria de la enfermedad. En cambio, los pacientes
inmunosuprimidos, como los infectados por el VIH, pueden tener signos "atípicos" en la
radiografía de tórax.

 Examen microscópico de los AFB
ela
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Muchas veces el diagnóstico se plantea por vez primera ante el dato de AFB en un frotis és
és
Rhadam
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realizado con una muestra de esputo o de tejido (p. ej., la biopsia de un ganglio linfático) o a, Dr.
Presentad
obtenido con fines diagnósticos. Los laboratorios más modernos que analizan muchas gía
gía
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muestras utilizan la tinción de auramina-rodamina y el microscopio de fluorescencia. El de
Módulo
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método más clásico, como es el examen con microscopio óptico de muestras teñidas con los ca:
ca:

colorantes de fucsina básica de Kinyoun o de Ziehl-Neelsen es apropiado, pero exige más
Terapéuti
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tiempo. Cuando se sospecha una tuberculosis pulmonar, el paciente debe recoger tres
Pulmon
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osis
muestras de esputos, preferentemente por la mañana temprano, y enviarlas al laboratorio Tubercul

para realizar un frotis en busca de AFB y un cultivo microbiológico. Si se ha obtenido una
muestra de tejido, resulta esencial que la parte destinada al cultivo no se recoja en
formaldehido. El empleo del microscopio óptico para investigar AFB en la orina o el líquido de
lavado gástrico tiene limitaciones, porque esos líquidos contienen micobacterias comensales
que pueden dar lugar a resultados positivos falsos.
 Cultivo de las micobacterias
El diagnóstico definitivo depende del aislamiento e identificación de M. tuberculosis en
una muestra con valor diagnóstico (casi siempre el esputo de un paciente con tos productiva).
Las muestras pueden inocularse en algún medio con huevo o agar e incubarse a 37°C con CO2
al 5%. Como la mayor parte de las especies de micobacterias, incluido M. tuberculosis, crecen
lentamente, pueden necesitarse de cuatro a ocho semanas antes de que pueda detectarse el
crecimiento. Aunque es posible identificar supuestamente a M. tuberculosis basándose en el
tiempo que tarda en crecer y en la forma y pigmentación de las colonias, clásicamente se han
usado varias pruebas bioquímicas para identificar la especie aislada en el cultivo para


micobacterias. En los laboratorios actuales, los métodos tradicionales de aislamiento en
medios sólidos y de identificación de especies mediante pruebas bioquímicas han sido
sustituidos por el uso de medios líquidos para el aislamiento y, para la identificación de
especie, por el uso de sondas de ácidos nucleicos o cromatografía de líquidos a alta presión
para la valoración de ácidos micólicos. Estos métodos nuevos han reducido entre dos y tres
semanas el lapso necesario para la confirmación bacteriológica.
 Amplificación De Ácido Nucleico
En este método se aplican sistemas analíticos basados en la amplificación del ácido
nucleico de micobacterias. Estos sistemas proporcionan el diagnóstico de tuberculosis incluso
en cuestión de horas. Sin embargo, se emplean poco, por su escasa sensibilidad (menor que la
del cultivo, pero mayor que la del estudio microscópico de frotis en busca de AFB) y por su alto
ela
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coste. Hoy en día los procedimientos en cuestión son más útiles para la confirmación rápida de és
és
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tuberculosis en un sujeto cuyo esputo tiene bacilos acidorresistentes. Sin embargo, también o a, Dr.
Presentad
han sido provechosos para el diagnóstico de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar sin gía
gía
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presencia de AFB, en pacientes escogidos. de
Módulo
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 Valoración De La Sensibilidad A Fármacos (Antibiograma) ca:
ca:

En términos generales, es necesario valorar la sensibilidad de M. tuberculosis aislado al
Terapéuti
ar
principio, a productos como isoniazida, rifampicina y etambutol. Además, son indispensables
Pulmon
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los métodos "ampliados" de sensibilidad si se detecta resistencia a uno o más de estos Tubercul

fármacos o el enfermo no reacciona al tratamiento inicial o tiene una recidiva después de
terminar el tratamiento. Los estudios de sensibilidad pueden realizarse en forma directa (con
la muestra clínica) o indirecta (por medio de cultivos de micobacterias) en medios sólidos o
líquidos. Los resultados se obtienen más rápidamente empleando métodos directos en medios
sólidos, y el tiempo promedio para la obtención de los resultados es de tres semanas. Con los
métodos indirectos en un medio sólido es posible que los resultados tarden ocho semanas o
más en llegar al médico. Los métodos moleculares para la identificación rápida de resistencia
en fármacos se utilizan con frecuencias crecientes. Una de las aplicaciones más promisorias de
la reacción en cadena de la polimerasa es la detección de mutaciones en el gen rpoB, vinculado
con la resistencia a la rifampicina.
 Técnicas Radiográficas
Como se señaló anteriormente, la tuberculosis pulmonar se sospecha al principio por los
signos anormales visibles en la radiografía de tórax de un paciente que presenta síntomas
respiratorios.


Aunque la imagen "clásica" es la presencia de infiltrados y cavidades en los lóbulos
superiores, en la práctica puede verse cualquier patrón radiográfico (desde una radiografía
normal o un nódulo solitario pulmonar, hasta infiltrados alveolares difusos en un paciente con
ARDS). En la época del SIDA ninguna imagen radiográfica anormal puede considerarse
patognomónica.
 Cutirreacciones Con PPD Y Diagnóstico De Infección Tuberculosa Latente
En 1891 Robert Koch descubrió los componentes de M. tuberculosis en un medio líquido
de cultivo concentrado. Más adelante dio el nombre de "tuberculina vieja" (old tuberculin, OT)
a este material, del cual se pensó al principio que podría ser útil en el tratamiento de la
tuberculosis (idea que más tarde fue descartada). Pronto se supo que OT podía desencadenar
una reacción cutánea si se inoculaba por inyección subcutánea a pacientes tuberculosos. En
ela
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1932, Seibert y Munday purificaron el producto, mediante precipitación con sulfato de és
és
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amonio. Obtuvieron así una fracción proteínica activa denominada tuberculina PPD. Sin o a, Dr.
Presentad
embargo, la complejidad y diversidad de los constituyentes de PPD dificultaron su gía
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estandarización. Se seleccionó como norma internacional PPDS, obtenido en 1941 por Seibert de
Módulo
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y Glenn. Más tarde la OMS y la UNICEF auspiciaron la producción a gran escala de un lote ca:
ca:

modelo de PPD llamado RT23 y se le distribuyó para uso general. La mayor limitación de PPD
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es que no posee especificidad de especie micobacteriana, situación que depende del gran
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número de proteínas que posee, conservadas netamente en las especies de micobacterias. Tubercul

La prueba cutánea con PPD se emplea mucho para la detección sistemática de la infección por
M. tuberculosis (véase después en este capítulo). Tiene poco valor para diagnosticar una
tuberculosis activa dada su escasa sensibilidad y especificidad. Los resultados negativos falsos
son frecuentes en los pacientes inmunosuprimidos y en los afectados por una tuberculosis
fulminante. Se obtienen reacciones positivas en los pacientes infectados por M. tuberculosis
pero sin lesiones activas y en las personas sensibilizadas a las micobacterias no tuberculosas
(cap. 152) o que fueron vacunadas con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Aunque esta
vacuna no suele utilizarse en Estados Unidos, hay muchos inmigrantes que la han recibido. Si
falta el antecedente de vacunación con la BCG, una prueba cutánea positiva es un dato más en
favor del diagnóstico de tuberculosis en los casos donde el cultivo sea negativo.
Al parecer, los resultados de pruebas de anergia en poblaciones con infección por VIH no
son útiles para que los clínicos tomen decisiones en cuanto a las medidas preventivas, porque
dichos métodos basados en otros antígenos DTH han dejado de contarse entre los estudios
recomendados para la detección sistemática (cribado) de la tuberculosis en personas


infectadas por dicho virus. Sin embargo, algunos expertos apoyan el empleo de las pruebas de
anergia para orientar las decisiones individuales en cuanto a medidas preventivas, y algunos
recomiendan practicar la cutirreacción con PPD en sujetos clasificados previamente como
anérgicos, cuando las pruebas indican que su sistema inmunitario ha reaccionado a la
administración de antirretrovíricos (antirretrovirales).
 Cuantificación De La Liberación De Citocinas
En Estados Unidos la FDA ha aprobado el uso del producto QuantiFERON-TB (Cellestis Ltd)
para análisis cuantitativo en sangre entera (practicable en laboratorios comerciales), como
método auxiliar para el diagnóstico de infección tuberculosa latente. El análisis requiere
incubar una muestra de sangre periférica durante toda una noche con PPD y antígenos testigo,
para después medir el IFN- liberado por los linfocitos sensibilizados, mediante prueba de
ela
Valenzu
inmunoadsorbente ligado a enzimas (ELISA). Un estudio multicéntrico realizado por esa és
és
Rhadam
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institución de salud estadounidense señaló concordancia satisfactoria entre los datos de tal o a, Dr.
Presentad
cuantificación y la cutirreacción con PPD, aunque se desconoce la capacidad del método gía
gía
Neumolo
cuantitativo para pronosticar el surgimiento de tuberculosis activa. En la actualidad se de
Módulo
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recomienda utilizar QuantiFERON-TB para la detección de infección tuberculosa latente en ca:
ca:

poblaciones con riesgo bajo o moderado de presentar tuberculosis. Están en marcha estudios
Terapéuti
ar
para evaluar el rendimiento de la prueba en la investigación de contactos, en personas en
Pulmon
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osis
quienes se sospecha enfermedad tuberculosa, en sujetos infectados por VIH y en niños. Es Tubercul

posible que el rendimiento de la prueba mejore con el empleo de antígenos como ESAT-6 y
CPF-10 presentes en M. tuberculosis, pero que no lo están en las cepas BCG ni en muchas de
las bacterias no tuberculosas.
 Otras Técnicas Diagnósticas
Cuando se sospecha una tuberculosis pulmonar se pueden emplear otras técnicas
diagnósticas. La nebulización ultrasónica de una solución salina hipertónica que es inhalada
por el paciente favorece la expectoración de los pacientes que no obtienen esputos
espontáneamente. A menudo, los pacientes con signos radiográficos anormales compatibles
con otros procesos afectados deben someterse a una broncoscopía de fibra óptica
acompañada de cepillado bronquial o de una biopsia transbronquial de la lesión sospechosa.
También puede efectuarse el lavado broncoalveolar del segmento pulmonar donde se
encuentra la lesión. En todos los casos resulta esencial remitir muestras para buscar los AFB en
los frotis y para cultivar las micobacterias. Para diagnosticar la tuberculosis pulmonar en los


niños, que expectoran con dificultad, muchas veces se recurre a obtener muestras del lavado
gástrico extraído por la mañana temprano, donde pueden obtenerse cultivos positivos.
Las técnicas diagnósticas invasoras están indicadas en los pacientes con presunta
tuberculosis extrapulmonar. Además de tomar muestras de los sitios afectados (p. ej., LCR en
la meningitis tuberculosa, líquido pleural y biopsia pleural en las formas de tuberculosis
pleural), muchos casos de tuberculosis diseminada (miliar) se diagnostican mediante biopsia y
cultivo del hígado y de la médula ósea, en particular en los pacientes infectados por el VIH, en
quienes también se observa un gran número de hemocultivos positivos.
En algunos casos, los cultivos serán negativos, y el diagnóstico de tuberculosis deberá
apoyarse en pruebas epidemiológicas firmes (p. ej., el antecedente de un contacto íntimo con
un paciente contagioso), en la prueba cutánea del PPD positiva y en la mejoría clínica y
ela
Valenzu
radiográfica obtenida con un tratamiento de prueba. En Estados Unidos y otros países és
és
Rhadam
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industrializados, donde la incidencia de tuberculosis es baja, algunos pacientes con pocos o a, Dr.
Presentad
signos radiográficos y un esputo AFB-positivo están infectados por el complejo de M. avium o gía
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Neumolo
por M. kansasii. Los factores que apoyan el diagnóstico de un proceso debido a micobacterias de
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no tuberculosas son la ausencia de factores de riesgo para la tuberculosis, una prueba cutánea ca:
ca:

del PPD negativa y una enfermedad pulmonar obstructiva crónica subyacente.
Terapéuti
ar
Los pacientes con tuberculosis vinculada al VIH plantean varios problemas diagnósticos, como
Pulmon
Pulmon
osis
ya se mencionó a propósito de las manifestaciones clínicas. Es más, los pacientes infectados Tubercul

por el VIH con AFB y cultivo del esputo positivos pueden tener una radiografía de tórax normal.
Al contar con el tratamiento con antirretrovíricos muy activos, ha disminuido mucho la
frecuencia de enfermedad por complejo de M. avium diseminada, que pueda confundirse con
tuberculosis.
o Pruebas Diagnósticas Complementarias
Se ha estudiado el valor de varias pruebas complementarias además de los datos
habituales de laboratorio. El método más estudiado es el diagnóstico serológico, basado en la
demostración de anticuerpos contra diversos antígenos micobacterianos. Sin embargo, las
pruebas para gran parte de esos antígenos tienen poco valor predictivo cuando se aplican a
una población que se supone tiene pocas probabilidades de padecer la enfermedad. Las
pruebas de detección de los antígenos micobacterianos por métodos serológicos carecen de la
sensibilidad suficiente para resultar útiles.



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Tratamiento

L
os agentes que se emplean para tratar la tuberculosis son de dos clases: de primera
línea y de segunda línea. Los fármacos de primera línea esenciales son los más eficaces
y deben figurar necesariamente en cualquier pauta terapéutica de corta duración. Los
tres fármacos de este grupo son la rifampicina, la isoniazida y la pirazinamida. Los fármacos
complementarios de primera línea más eficaces y con escasa toxicidad son el etambutol y la
estreptomicina. La experiencia satisfactoria en personas con tuberculosis resistente a los
fármacos esenciales de primera línea sugiere que la rifabutina y las fluoroquinolonas:
ciprofloxacina y levofloxacina han constituido adiciones importantes a los regímenes
antifímicos a base de múltiples fármacos; por esta razón, se les ha agregado a la lista de
fármacos suplementarios de primera línea. Desde el punto de vista clínico los antifímicos de
segunda línea son muchos menos eficaces que los de primera línea, y con frecuencia mucho


mayor desencadenan reacciones graves. Tales medicamentos se utilizan rara vez en el
tratamiento, y en caso de emplearlos deben quedar en manos de profesionales expertos en su
uso. Entre los agentes antiguos figuran el ácido paraaminosalicílico, etionamida, cicloserina,
amikacina y capreomicina. En este documento solo trataremos los fármacos de primera línea,
pues lo que nos interesa es el tratamiento inicial.

Rifampicina
ela
La rifampicina es un derivado semisintético de Streptomyces mediterranei y está Valenzu
és
és
considerado como el tuberculostático más potente e importante. También actúa contra otros Rhadam
Rhadam
o a, Dr.
muchos microorganismos, incluidas algunas bacterias grampositivas y gramnegativas, y Presentad

especies de Legionella, M. kansasii y M. marinum.
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Mecanismo De Acción ca:
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Terapéuti
La rifampicina posee actividad bactericida intracelular y extracelular. Impide la síntesis del ar
Pulmon
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RNA uniéndose e inhibiendo específicamente a la polimerasa de RNA dependiente del DNA. osis
Tubercul
Las cepas sensibles de M. tuberculosis y también las de M. kansasi y M. marinum se inhiben en
concentraciones 1 μg/mililitro.
Farmacología
La rifampicina es un antibiótico macrocíclico complejo y liposoluble que se absorbe
fácilmente por vía oral o intravenosa. Se obtienen niveles séricos de 10 a 20 μg/ml después de
la dosis habitual de 600 mg; se distribuye bien por casi todos los tejidos corporales, incluidas
las meninges inflamadas. Como la rifampicina tiñe los líquidos corporales (orina, saliva, esputo,
lágrimas) de una coloración amarillo naranja, se puede comprobar fácilmente y sin mayor
gasto si el paciente cumple el tratamiento. La rifampicina se elimina principalmente por la bilis,
incorporándose a la circulación enterohepática, pero un 30 a 40% de la dosis se elimina por los
riñones. Este fármaco se administra dos veces por semana o a diario en dosis de 600 mg en los
adultos (10 mg/kg) y de 10 a 20 mg/kg en los niños. Como ya se señaló, la rifampicina también
se expende para administración intravenosa.
Efectos secundarios


En general, la rifampicina se tolera bien. Al parecer, los pacientes con hepatopatías
crónicas, en particular los alcohólicos y los ancianos, corren un riesgo excepcional de padecer
la reacción nociva más grave, la hepatitis. Otros efectos secundarios de la rifampicina son las
erupciones cutáneas (0.8%), la anemia hemolítica (<1%), la trombocitopenia y la
inmunodepresión, cuya importancia clínica se desconoce. La rifampicina es un potente
inductor de las enzimas microsómicas del hígado y por eso disminuye la vida media de varios
fármacos, como la digoxina, la warfarina, la prednisona, la ciclosporina, la metadona, los
anticonceptivos orales, la claritromicina, los inhibidores de las proteasas del VIH y la quinidina.
Por lo común, la dosis de rifampicina no necesita disminuirse en sujetos con insuficiencia renal,
menos aún en los que reciben de manera intermitente el antibiótico.
Fármaco Reacción Adversa Tratamiento Rifampicina
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Valenzu
 Erupción Observar al enfermo: interrumpir el uso del fármaco si la reacción es grave. és
és
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 Disfunción hepática Medir en forma seriada AST: limitar el consumo de bebidas o a, Dr.
Presentad
alcohólicas; buscar síntomas de hepatitis. gía
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Neumolo
 Síndrome similar al resfriado: administrar por lo menos dos veces por semana; limitar de
Módulo
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la dosis a 10 mg/kg de peso (adultos). ca:
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 Orina color rojo naranja Tranquilizar al paciente, con explicaciones.
Terapéuti
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 Interacciones medicamentosas: considerar la medición seriada de los niveles de otros
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fármacos alterados por la rifampicina, en particular los anticonceptivos, Tubercul

anticoagulantes y la digoxina; no usarlos junto con inhibidores de proteasa.
 Fiebre, escalofríos: interrumpir el uso del fármaco.
 Hepatitis Medir en forma seriada AST, limitar el consumo de bebidas alcohólicas,
buscar síntomas de hepatitis, instruir al enfermo o interrumpir el uso del fármaco al
surgir los primeros síntomas de hepatitis (náusea, vómito, anorexia, síndrome similar
al resfriado).
 Neuritis periférica Administrar vitamina B6.
 Neuritis óptica Administrar vitamina B6 o interrumpir el uso del fármaco.

Resistencia
La resistencia a la rifampicina se debe a mutaciones puntuales espontáneas que alteran la
subunidad beta del gen de la polimerasa del RNA. En ciertos estudios se ha demostrado que
96% de las cepas resistentes a la rifampicina tiene una mutación de sentido equivocado en la
región del núcleo central 91-pbdel gen. Las cepas de M. leprae resistentes a la rifampicina


tienen mutaciones parecidas que alteran un solo residuo de serina en la misma región central
del gen rpoB.

Isoniazida

Hoy en día se considera que la isoniazida es el mejor antituberculoso que existe después
de la rifampicina, y que debe incluirse en todas las pautas terapéuticas contra la tuberculosis,
salvo que el microorganismo sea resistente. La isoniazida es barata, se sintetiza fácilmente, se
encuentra en todo el mundo, es muy selectiva para las micobacterias y se tolera bien, con sólo
5% de efectos secundarios.
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Valenzu
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Mecanismo De Acción Rhadam
Rhadam
o a, Dr.
La isoniazida es la hidrazida del ácido isonicotínico, una pequeña molécula hidrosoluble Presentad
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que penetra fácilmente en las células. Actúa inhibiendo la síntesis del ácido micólico de la Neumolo

pared celular a través de unas vías dependientes de oxígeno, como la reacción de la catalasa-
de
Módulo
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peroxidasa. La isoniazida es bacteriostática frente a los bacilos en reposo y actúa como
ca:
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bactericida contra los microorganismos que se multiplican pronto, tanto fuera como dentro de ar
Pulmon
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las células. Las concentraciones inhibitorias mínimas de la isoniazida contra las cepas nativas osis
Tubercul
de M. tuberculosis son de <0.1 μg/ml, mientras que frente a las de M. kansasii suelen ser de
0.5 a 2.0 μg/ml. La MIC de este fármaco para otros NTM es mucho mayor.

Farmacología
Los preparados orales e intramusculares de isoniazida se absorben fácilmente. La dosis
oral diaria estándar para el adulto, de 300 mg, produce concentraciones séricas máximas de 3
a 5 μg/ml. Este fármaco se distribuye bien por todo el organismo y alcanza concentraciones
terapéuticas en el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y los tejidos infectados, incluidos los
granulomas caseosos.
La isoniazida se metaboliza en el hígado por acetilación y por hidrólisis; los metabolitos se
eliminan por la orina. La velocidad de la acetilación está regulada genéticamente. En Estados
Unidos se recomienda una dosis diaria de 5mg/kg en los adultos y de 10 a 20 mg/kg en los
niños para tratar la tuberculosis, sin superar nunca los 300 mg/día en ambos casos (fuera de
Estados Unidos, las organizaciones de la lucha antituberculosa han aconsejado dosis de 5
mg/kg/día en ambos grupos de pacientes). Cuando se emplea en una pauta intermitente (por


lo común, bajo vigilancia directa) se administra una dosis máxima de 900 mg dos o tres veces a
la semana. Rara vez es preciso reducir la dosis del adulto a menos de 200 mg diarios, ni
siquiera en presencia de insuficiencia renal moderada o intensa. La isoniazida puede
administrarse por vía intravenosa en una situación urgente, aunque en Estados Unidos esta
aplicación no ha sido aprobada por la FDA.

Efectos secundarios
Las dos consecuencias nocivas más importantes del tratamiento con isoniazida son la
hepatotoxicosis y la neuropatía periférica; las demás reacciones desfavorables son raras o
poco importantes y consisten en erupciones (2%), fiebre (1.2%), anemia, acné, síntomas de
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Valenzu
artritis, un cuadro afín al lupus eritematoso diseminado, atrofia óptica, convulsiones y és
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manifestaciones de tipo psiquiátrico. La hepatitis ocasionada por el empleo de isoniazida es un o a, Dr.
Presentad
cuadro idiosincrásico cuya incidencia aumenta con la edad, con el consumo diario de alcohol, gía
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con la administración concomitante de rifampicina y con infección por VIH, así como en de
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embarazadas y en los primeros tres meses de posparto. La vigilancia clínica adecuada de ca:
ca:

personas que reciben isoniazida incluye interrogar, por lo menos cada mes, sobre la aparición
Terapéuti
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de síntomas vinculados con hepatitis, y la prescripción de fármacos que cubran únicamente 30
Pulmon
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días de terapéutica. La vigilancia clínica resulta esencial en todos los casos, ya que si se Tubercul

interrumpe el uso del fármaco en el comienzo de los síntomas de hepatitis, disminuirá el
peligro de que el trastorno evolucione y culmine en hepatitis mortal. En Estados Unidos los
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) y la American Thoracic Society (ATS)
recomiendan medir por vez primera las concentraciones de aminotransferasa de aspartato
(aspartate aminotransferase, AST) o aminotransferasa de alanina (alanine aminotransferase,
ALT) en personas con hepatopatías o infección por VIH, en embarazadas o en el posparto
inmediato (tres meses), en individuos con el antecedente de hepatopatía (como las hepatitis B
o C o la alcohólica o cirrosis), en individuos que consuman regularmente alcohol y en otras
personas con riesgo de mostrar hepatopatía crónica que reciban isoniazida para tratar
tuberculosis latente. La práctica de estudios preliminares no está indicada sistemáticamente
en personas mayores de 35 años. El seguimiento ordinario durante el tratamiento con
isoniazida, por medio de estudios de laboratorio, está indicado en personas cuyos resultado en
los estudios iniciales de la función hepática fueron anormales y en individuos en riesgo de
mostrar enfermedad hepática, incluidos los grupos mencionados. Sin duda, hay que medir los


niveles de ALT o AST siempre que un paciente refiera la aparición de síntomas sospechosos de
hepatitis ocasionada por la isoniazida (p. ej., fiebre, anorexia, náusea, vómito y un síndrome
seudogripal con fiebre y mialgias), y el tratamiento debe interrumpirse mientras se averigua si
realmente existe relación entre el tratamiento y los síntomas. En varios estudios se ha
demostrado que muchos pacientes con intolerancia a la isoniazida pueden ser
desensibilizados. Los CDC/ATS también recomiendan que el tratamiento con isoniazida se
interrumpa, aun sin síntomas, siempre que se encuentren valores de AST o de ALT mayores de
150 a 200 UI (tres a cinco veces por encima del límite superior de la normalidad) en los
pacientes de alto riesgo que tengan valores normales de esas enzimas en condiciones basales.
En un estudio de un total de 11 141 pacientes durante el tratamiento profiláctico sólo hubo 11
(0.1%) con reacciones hepatotóxicas a la isoniazida. La neuritis periférica por el empleo de
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Valenzu
isoniazida es poco común y tal vez proviene de interferencia del fármaco en el metabolismo de és
és
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la piridoxina (vitamina B6). El riesgo de reacciones tóxicas por isoniazida en el sistema nervioso o a, Dr.
Presentad
alcanza su punto máximo en personas con trastornos previos que implican riesgo de gía
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neuropatía, como diabetes, abuso de alcohol o malnutrición. de
Módulo
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En dichos enfermos habrá que pensar en la administración profiláctica de 25 a 50 mg de ca:
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piridoxina.
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Resistencia Tubercul

Aparece M. tuberculosis con mutaciones causante de resistencia a la isoniazida en uno de
cada 105 a 106 microorganismos. Se conocen en detalle los sitios de la molécula donde asienta
esa resistencia. Casi todas las cepas resistentes a este fármaco presentan cambios de
aminoácidos en el gen de la catalasa-peroxidasa (katG) o en un locus de dos genes
denominado inhA. Las mutaciones de sentido equivocado o la deleción del katG se asocian
también a una menor actividad de la catalasa y la peroxidasa. En Estados Unidos, los índices de
resistencia primaria a la isoniazida en enfermos no tratados son mucho más altos en las
poblaciones inmigrantes.

Etambutol

El etambutol es un compuesto hidrosoluble y termoestable. Se sintetizó por primera vez
en 1961. Es un fármaco utilizado en el tratamiento de las infecciones por micobacterias,
incluyendo la tuberculosis y las infecciones atípicas por micobacterias.


Mecanismo De Acción

Es un bacteriostático, aunque también muestra efecto bactericida si las concentraciones
son lo suficientemente elevadas. Actúa inhibiendo la transferencia de los ácidos micólico a la
pared celular e inhibe la síntesis de arabinogalactano, un polisacárido clave en la estructura de
la pared celular de las Micobacterias y en donde se forman las moléculas de ácido micólico.

Fármaco Cinética

Se sabe que el 70 al 80 % de una dosis oral de este fármaco se absorbe en tubo digestivo.
Las concentraciones plasmáticas alcanzan niveles máximos a las 2 o 4 h posteriores a la ingesta
del mismo. ela
Valenzu
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o a, Dr.
Indicaciones Presentad
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La dosis habitual en adultos es 15mg/kg una vez al día. Si ha habido un tratamiento de
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anterior se administran 25 mg/kg/día durante 60 días, reduciendo después la dosis a 15 ca:
ca:
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mg/kg/día. Alternativamente, puede utilizarse un tratamiento de 50 mg/kg/día dos veces por ar
Pulmon
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semana o 25-30 mg/kg/día tres veces por semana. En enfermos con insuficiencia renal osis

requiere ajuste de dosis.
Tubercul

Efectos Adversos

El efecto adverso más importante es la neuritis óptica, que se manifiesta por una pérdida
de la agudeza visual, estrechamiento del campo visual, pérdida de discriminación a los colores
y escotomas centrales o periféricos. Estas reacciones son proporcionales a la dosis y
usualmente son reversibles cuando se discontinúa el tratamiento. se observan en el 15% de
pacientes que reciben 50 mg/kg/día, 5% de los que reciben 25 mg/kg/día y 1% de los sujetos
que reciben la dosis habitual para tuberculosis de 15 mg/kg/día.

Pirazinamida

Tuberculosis

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