1. INFORME ESPECIAL
Agua
Agua Este compuesto de
vital importancia es analizado
desde el punto de vista
industrial farmacéutico, nutricional
y microbiológico (aplicación
en diálisis humana).
21

2. INFORME ESPECIAL
Agua de Uso
Farmacéutico
Water for Pharmaceutical Use (WPU)
Q.F. Lucía Carpiuc
Introducción
El agua en la industria farmacéutica es un
“commodity”: sustancia más comúnmente usada tanto
para la manufactura de los productos medicinales,
integrando o no la formulación final, como para el lavado
de equipos, recipientes y envases primarios.
El agua no existe pura en la naturaleza, debido a que
por sus propiedades químicas -molécula bipolar y con
posibilidad de formar puentes de hidrógeno- es capaz de
disolver, absorber, adsorber o suspender numerosos
compuestos. Estos contaminantes pueden resultar
peligrosos para la salud.
El agua usada en la industria farmacéutica se
denomina AGUA DE USO FARMACÉUTICO (water for
pharmaceutical use - WPU), y debe ser preparada a partir
de agua potable. El agua de uso farmacéutico a su vez
puede tener diferentes calidades dependiendo de la vía
de administración de los productos farmacéuticos.
Los contaminantes del agua bruta (como se presenta
en la naturaleza) pueden ser: compuestos inorgánicos
(sales como cloruro de sodio, carbonato de Mg y Ca, y
metales pesados), compuestos orgánicos (detergentes,
solventes, sustancias plásticas), sólidos en suspensión
(por ejemplo tierra, arcillas y otros), gases disueltos
(nitrógeno, oxígeno, anhídrido carbónico) y
microorganismos (algas, protozoarios, bacterias).
La purificación del agua para obtener agua potable
(drinking water) supone una serie de etapas, que
dependen de la fuente de agua bruta que alimenta al
sistema (ríos, arroyos, lagos, reservorios subterráneos,
etc.) y de la época del año. Aquellas plantas farmacéuticas
que no cuenten con agua potable de red para sus
procesos productivos, deben producirla. Los principales
procesos en la obtención del agua potable son: filtración,
ablandamiento, precipitación, remoción de materiales
orgánicos e inorgánicos y sanitización. Las
especificaciones del agua potable son establecidas por
organismos internacionales como OMS (1), ISO, y
normativas nacionales. En Uruguay, las especificaciones
del agua potable son establecidas por el ente proveedor:
OSE (Obras Sanitarias del Estado) (2).
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3. INFORME ESPECIAL
Agua de uso farmacéutico
Las especificaciones que debe cumplir el agua de uso farmacéutico
están establecidas en farmacopea (Farmacopea Europea - Ph Eur,
Farmacopea de los Estados Unidos - USP, y otras). Para obtenerla es
necesario remover en mayor o menor grado los contaminantes del
agua potable, dependiendo del riesgo en la calidad final del producto
farmacéutico a obtener. Por lo tanto, partiendo de agua potable, se
emplean diferentes sistemas para purificarla y alcanzar los estándares
del agua de uso farmacéutico.
Los tipos de agua de uso farmacéutico son:
- Agua purificada - Purified Water (PW)
- Agua altamente purificada - Highly Purified Water (HPW)
- Agua para inyección - Water for injection (WFI)
En el cuadro 1 se detallan las especificaciones farmacopeicas
(Farmacopea de los Estados Unidos - USP y Farmacopea Europea - Ph
Eur) para los tres tipos de agua. El agua altamente purificada no está
descrita en la USP. La OMS describe los tres tipos de agua de uso
farmacéutico al igual que la Farmacopea Europea (3).
El agua altamente purificada, tiene las mismas especificaciones que
el agua para inyección. La diferencia está en el método de obtención.
WFI debe obtenerse por destilación como última etapa (según Ph Eur
y OMS), mientras que HPW se obtiene por combinación de otros
métodos como Ósmosis reversa, deionización y/o ultrafiltración. La
USP acepta para WFI, como última etapa en el proceso de purificación,
la destilación u ósmosis reversa.
Agua purificada Agua para inyección Agua altamente purificada*
Parámetros USP 30 Ph Eur 7a. Ed. USP Ph Eur USP Ph Eur
Conductividad £ 1,3 mS/cm 25oC £ 5,1 mS/cm 25oC £ 1,3 mS/cm 25oC £ 1,3 mS/cm 25oC --- £ 1,3 mS/cm 25oC
Carbono orgánico total (TOC) £ 0,5 ppm £ 0,5 ppm £ 0,5 ppm £ 0,5 ppm --- £ 0,5 ppm
Endotoxinas (LAL) --- < 0,25 EU/ml** < 0,25 EU/ml < 0,25 EU/ml** --- < 0,25 EU/ml**
Microbiología < 100 cfu/ml < 100 cfu/ml < 10 cfu/100 ml < 10 cfu/100ml --- < 10 cfu/100ml
Nitratos --- £ 0,2 ppm --- £ 0,2 ppm --- £ 0,2 ppm
Aluminio --- £ 10 ppb* --- £ 10 ppb** --- £ 10 ppb**
Metales pesados --- £ 0,1 ppm --- £ 0,1 ppm --- £ 0,1 ppm
* El agua altamente purificada no está definida en la USP.
** Para la fabricación de soluciones de hemodiálisis.
CUADRO 1 - Especificaciones farmacopeicas (USP y Ph Eur) de los diferentes tipos de Agua de Uso Farmacéutico.
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4. INFORME ESPECIAL
Aplicaciones
En líneas generales, se emplea agua purificada para la manufactura de productos no estériles, incluyendo el último enjuague de equipos,
recipientes y envases; y agua para inyección en la manufactura de productos no estériles, incluyendo último enjuague de equipos, recipientes y
envases.
En el cuadro 2 y cuadro 3, se resumen los requerimientos en cuanto a la calidad del agua en la manufactura de productos estériles y no estériles,
si el agua forma parte de la formulación final o no, respectivamente, y en el cuadro 4, se resumen los requerimientos en cuanto a la calidad de agua
para lavados y enjugues. Ambos cuadros recogen las recomendaciones de EMEA (European Medicines Evaluation Agency) (4).
Tipo de producto Producto Tipo de agua
(requerimiento mínimo)
Productos medicinales estériles Parenterales Agua para inyección
Oftálmicos Agua purificada
Soluciones de hemodiálisis Agua para inyección
Soluciones de diálisis peritoneal Agua para inyección
Soluciones para irrigación Agua para inyección
Preparados nasales y óticos Agua purificada
Preparaciones cutáneas Agua purificada
Productos medicinales no estériles Preparaciones orales Agua purificada
Soluciones para nebulizaciones Agua purificada
Agua para inyección para determinadas enfermedades
ej.: fibrosis quísticas
Preparados cutáneos Agua purificada
Agua potable para ciertos preparados de uso veterinarios
Preparados nasales y óticos Agua purificada
Preparados de uso rectal o vaginal Agua purificada
CUADRO 2 - Tipo de agua en la manufactura de productos estériles y no estériles cuya formulación final contiene agua.
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5. INFORME ESPECIAL
Manufactura Tipo de agua (calidad mínima aceptable)
Granulación Purificada
Potable en determinadas preparaciones de uso veterinario
Recubrimiento Purificada
Liofilización - uso de agua previo a esta operación Purificada (si el producto a obtener es no estéril)
Agua para inyección (si el producto a obtener es estéril)
CUADRO 3 - Agua usada en la manufactura pero no integra la formulación final del producto.
Tipo de producto farmacéutico Limpieza/enjuague de equipos, Tipo de agua
recipientes y envases primarios
Productos farmacéuticos Lavado Agua potable
no estériles Enjuague final Agua purificada o de igual calidad
que el agua usada en la preparación
si la misma es de calidad superior
Productos farmacéuticos Lavado Purificada
estériles parenterales Enjuague final Agua para inyección
Productos farmacéuticos Lavado Purificada
estériles no parenterales Enjuague final Purificada o agua de igual calidad
que la usada en la preparación si la
misma es de calidad superior.
CUADRO 4 - Agua usada en lavados y enjuagues
Producción, almacenamiento y distribución objetivo, el preservar el sistema de purificación, seguido de una o
de agua de uso farmacéutico dos etapas de purificación por alguno de los métodos que se detallan a
continuación.
Las especificaciones del agua a usar están establecidas en las - Ósmosis reversa (OR): es el proceso por el cual se hace pasar el
farmacopeas y la elección del sistema o la secuencia de etapas para agua a presión a través de una membrana semipermeable, que deja
obtener el agua de uso farmacéutico que se requiere depende de una pasar el agua, reteniendo contaminantes como sales, ácidos, bases,
serie de factores que deberán considerarse. coloides, bacterias, y endotoxinas. Hay disponibles sistemas de OR de
Los factores que inciden en la elección del sistema de purificación un paso o de doble paso.
son: calidad del agua de partida, tipo de agua necesaria, cantidad diaria - Deionización (DI): intercambio iónico. El agua se hace pasar a
necesaria, soporte del proveedor, robustez del sistema, costos de través de resinas de intercambio iónico, con el objetivo de remover los
operación y mantenimiento. iones de las sales presentes en el agua. Los cationes son removidos por
H+ y los aniones por OH-. Las resinas se regeneran con ácidos y álcalis,
Producción respectivamente. Los equipos pueden ser de lecho mixto, o separado
El proceso de purificación de agua, partiendo de agua potable implica (resinas catiónicas y resinas aniónicas). Pueden regenerarse en el sitio o
esquemáticamente, un pre-tratamiento, que tiene como principal a través de un proveedor.
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6. INFORME ESPECIAL
- Ultrafiltración (UF): el proceso es similar al de OR, donde el agua - remoción de cloro por filtro de carbón activado,
pasa a través de una membrana semipermeable. La corriente de agua - control microbiológico por medio de luz UV u ozono,
fluye paralela a la membrana porosa de ultrafiltración. La presión - El control del pre-tratamiento puede reducir costos de operación y
diferencial fuerza al agua a través de la membrana. pero son rechazados mantenimiento de las etapas de purificación.
la mayoría de los contaminantes, salvo los de peso molecular bajo, por El control del pre-tratamiento puede reducir costos de operación y
ejemplo mucho de los iones. mantenimiento de las etapas de purificación.
- Destilación: es un proceso de purificación del agua por cambio de Obtención de agua purificada: el tratamiento final para la obtención
fases. El agua se evapora desprendiéndose de la mayoría de los de agua purificada se basa en sistemas de intercambio iónico y sistemas
contaminantes. El vapor producido es condensado. Algunos basados en membranas, como la OR y la UF.
contaminantes de bajo peso molecular pueden ser arrastrados por el Obtención de agua para inyección: el tratamiento final para la
vapor de agua. Básicamente tres tipos de destiladores se usan: de obtención de WFI es la destilación (Ph Eur, USP, OMS) y ósmosis
simple efecto (SE), de múltiple efecto (ME) y de compresión de vapor reversa (USP).
(VC). Estos dos últimos tipos son los recomendados.
En el cuadro 5 se recogen en forma esquemática, basado en las
Las etapas de pre-tratamiento son: recomendaciones de ISPE (5), opciones de configuración de diferentes
- filtración primaria con el objetivo de eliminar partículas en sistemas para la obtención de agua de uso farmacéutico. Obsérvese que
suspensión para maximizar la eficiencia de membranas, en todos los casos, se establece el pre-tratamiento del agua potable de
- el ablandamiento o remoción de cationes como calcio y magnesio partida.
para reducir incrustaciones,
Etapas de pre-tratamiento del agua Etapas de purificación del agua
Proceso de
Intercambiador RO RO Intercambiador
obtención de Filtración
Ablandamiento Filtración por CA iónico 1er. 2do. iónico Destilador Ultrafiltración
agua de uso primaria
(Catión/Anión) paso paso (lecho mixto)
farmacéutico
1. OR doble paso x x x x x
2. DI x x x x
3. RO/DI x x x x x
4. DI/UF x x x x x
5. RO/DI/UF x x x x x x
6. UF x x x x
7. Destilación Configuración de pre-tratamiento variada x
CA = Carbón activado; OR = Ósmosis reversa; DI = Desionizador; UF = Ultrafiltración
CUADRO 5 - Opciones de diseño de sistemas de obtención de Agua de Uso Farmacéutico
Asimismo, no se especifica en ningún caso que tipo de agua de uso Almacenamiento y distribución
farmacéutico se obtiene. El tipo de agua obtenida en cada caso depende Una vez obtenida el agua de uso farmacéutico, la misma debe
de las especificaciones que cumpla. Lo que es importante resaltar es que: almacenarse y distribuirse a los lugares de uso. Estas operaciones deben
- para obtener WFI de acuerdo a los requerimientos de la Ph Eur hacerse de tal forma que no se contamine el agua y se evite la
solamente puede usarse como último paso la destilación (esquema 7 proliferación de microorganismos. Los sistemas deben ser cerrados
en el cuadro 5). con recirculación continua.
- para obtener WFI de acuerdo a las requerimientos de USP, puede
usarse como último paso OR (doble paso) o destilación (esquemas 1 y Requerimientos del sistema
7 en el cuadro 5).
- para obtener HPW, de acuerdo a requerimientos de Ph Eur pueden El sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua de
usarse los diseños establecidos en esquemas 3, 4 y 5 del cuadro 5, uso farmacéutico, es un sistema crítico dentro de la planta farmacéutica
siempre y cuando se obtenga agua con las especificaciones de WFI. y debe cumplir los requerimientos GMP para evitar la contaminación
El criterio para evaluar las diferentes opciones es: del agua y con GEP (Good Engineering Practices).
- Establecer las especificaciones del agua necesaria para los procesos Debe ser cerrado y con recirculación continua. La recirculación debe
y productos. hacerse por encima de los 80º C o por debajo de los 4º C, por lo tanto en
- Producir agua de calidad consistente. el sistema de distribución deben colocarse intercambiadores de calor,
- Monitorear el sistema para asegurar que se cumplen con las de doble tubo para evitar la contaminación del agua recirculante. El
especificaciones. material indicado para las partes del sistema que entran en contacto con
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7. INFORME ESPECIAL
el agua debe ser acero inoxidable 316L, con superficies interiores - Método químico. Este método consiste en la aplicación de
pulidas a espejo (electropulido) para evitar la formación de biofilm; productos químicos con propiedades sanitizantes en el sistema, por lo
otros materiales pueden ser usados como por ejemplo el polipropileno. que tiene una desventaja de entrada, y es que debe ser fácilmente
La grifería y bombas deben ser sanitarias, las conexiones deben hacerse removible del sistema. Se usan compuestos como el ácido peracético,
por soldadura automática orbital. Se deben evitar los puntos puertos y peróxido de hidrógeno, y ozono, entre otros. La ventaja del uso de
usar válvulas de no retorno. El sistema debe tener declive hacia los ozono es la efectividad. Las desventajas son: su toxicidad, sobre todo
puntos de uso, para evitar que el agua se estanque. para el manejo por los operarios, y el hecho libera O2, pudiendo
entonces ser un riesgo para productos sensibles al oxígeno. Se emplea
luz UV para su remoción.
Sanitización del sistema - Método físico. Usando luz UV de 254 nm de longitud de onda. La luz
UV, altera el genoma de los microorganismos reduciendo el número de
La sanitización del sistema de producción, almacenamiento y unidades formadoras de colonias. No es un método recomendable por
distribución del agua de uso farmacéutico es imprescindible para si solo. Se usa como complementario en la sanitización con ozono, o en
mantener las especificaciones del agua resultante. No todas las tratamientos térmicos aplicándola en los ciclos fríos.
especificaciones pueden medirse on-line; los ensayos microbiológicos
requieren días de incubación antes de obtener el resultado, y a esa Calificación y validación
altura el agua ya fue usada, por lo tanto, independientemente de que se
haga el ensayo para confirmar la calidad del agua, hay que asegurar esa El sistema de obtención, almacenamiento y distribución de agua de
calidad para evitar rechazos o retiros de plaza del producto terminado. uso farmacéutico es un sistema crítico y debe cumplir los
La sanitización del sistema de agua debe establecerse en un requerimientos GMP y GEP.
procedimiento operativo y mantenerse los registros correspondientes. Tratándose de un sistema crítico, el mismo debe estar calificado (DQ,
La sanitización puede hacerse por tres tipos de mecanismos: IQ, OQ), y el proceso de obtención de agua de uso farmacéutico debe
- Método térmico. Usando el calor en forma continua o periódica, estar validado (PQ). La validación del proceso de obtención de agua de
alcanzando temperaturas mínimas entre 75 y 80º C. Es el método uso farmacéutico comprende de acuerdo a los lineamientos de la OMS
indicado por excelencia, ya que es muy efectivo en la reducción de y de FDA, de tres fases:
microorganismos, si el sistema no es sensible al calor (no es Fase 1 o de Investigación (2 a 4 semanas) - El agua producida en esta
recomendable por ej. para el equipo de OR, debido a que la membrana etapa no se usa para producción. Es una fase de monitoreo intensivo del
no resiste el tratamiento a esas temperaturas) sistema. Debe monitorearse el agua de partida diariamente, y todos los
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8. INFORME ESPECIAL
puntos posteriores a un proceso de purificación, así como los puntos Monitoreo, mantenimiento y revisión del sistema
de uso. Durante esta fase se desarrollan todos los procedimientos
operativos de operación, sanitización y mantenimiento. Se establecen Culminada la validación del sistema, debe establecerse en base a los
los rangos operativos, y se verifican límites de alerta y de acción. El resultados de la fase 3, un programa de monitoreo continuo del sistema.
objetivo es demostrar que el sistema cumple los requisitos de calidad El monitoreo debe extenderse a todos los puntos de uso, con ensayos
del agua obtenida y en la cantidad necesaria. on-line y en el laboratorio para verificar que se cumplen las
Fase 2 o de control a corto plazo (2 a 4 semanas) - El agua producida especificaciones farmacopeicas.
en esta etapa puede usarse en producción. El monitoreo sigue siendo Debe establecerse un plan de mantenimiento preventivo de todo el
intensivo. Se trabaja con todos los procedimientos operativos sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua de uso
desarrollados en la primera fase. El objetivo es demostrar que la farmacéutico.
operación del sistema es consistente dentro de los rangos de Periódicamente debe revisarse la performance del sistema en todos
operación establecidos y que la producción y distribución del agua en sus aspectos.
las cantidades y calidad requeridas es posible cuando el sistema es
operado de acuerdo a los procedimientos operativos establecidos en la Resumen
fase 1.
Fase 3 o de control a largo plazo - esta etapa dura un año, y tiene El sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua de
como objetivo demostrar la robustez del sistema y el cubrir todas las uso farmacéutico debe estar diseñado, instalado, puesto en marcha,
variables estacionales. El agua producida en esta etapa puede usarse. validado y mantenido para asegurar la producción confiable de agua de
Los puntos de muestreo, la frecuencia y los ensayos se reducen a la la calidad requerida.
rutina normal en base a un patrón previamente establecido.
Referencias bibliográficas
1. Guías para la calidad del agua potable, 3a. Edición, 5. Water and Steam Systems - International Society 8. Guide to inspections of High Purity Water System -
Ginebra, OMS, 2004 for Pharmaceutical Engineering. ISPE Baseline™ US FDA, 1993
2. Norma Interna de Calidad del Agua Potable, OSE, Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4, 9. Inspection of Utilities - P1 009-1 - Pharmaceutical
2006 2001 Inspection Cooperation Scheme. PIC/S. Geneva,
3. WHO Good Manufacturing Practices: Water for 6. S u p p l e m e n t a r y g u i d e l i n e s o n g o o d 2002
pharmaceutical use - WHO Technical Report Series manufacturing practices: validation - WHO 10. US Pharmacopeia 30, 2007
Nº 929, 2005 (39 Report) - Annex 3 Technical Report Series Nº 937 (40 Report) - 11. European Pharmacopeia 6th Edition, 2007
4. Note for Guidance on the quality of water for Annex 4
pharmaceutical use - European Medicines 7. Supplementary Training Modules on Good
Evaluation Agency - CPMP/QWP/158-01 Manufacturing Practice - Water for pharmaceutical
use - Part 1, 2, 3 and 4. WHO, 2006
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