Agua de uso farmaceutico
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Agua de uso farmaceutico Agua de uso farmaceutico Document Transcript

  • INFORME ESPECIALAguaAgua Este compuesto de vital importancia es analizado desde el punto de vista industrial farmacéutico, nutricional y microbiológico (aplicación en diálisis humana). 21
  • INFORME ESPECIALAgua de UsoFarmacéuticoWater for Pharmaceutical Use (WPU) Q.F. Lucía Carpiuc Introducción El agua en la industria farmacéutica es un “commodity”: sustancia más comúnmente usada tanto para la manufactura de los productos medicinales, integrando o no la formulación final, como para el lavado de equipos, recipientes y envases primarios. El agua no existe pura en la naturaleza, debido a que por sus propiedades químicas -molécula bipolar y con posibilidad de formar puentes de hidrógeno- es capaz de disolver, absorber, adsorber o suspender numerosos compuestos. Estos contaminantes pueden resultar peligrosos para la salud. El agua usada en la industria farmacéutica se denomina AGUA DE USO FARMACÉUTICO (water for pharmaceutical use - WPU), y debe ser preparada a partir de agua potable. El agua de uso farmacéutico a su vez puede tener diferentes calidades dependiendo de la vía de administración de los productos farmacéuticos. Los contaminantes del agua bruta (como se presenta en la naturaleza) pueden ser: compuestos inorgánicos (sales como cloruro de sodio, carbonato de Mg y Ca, y metales pesados), compuestos orgánicos (detergentes, solventes, sustancias plásticas), sólidos en suspensión (por ejemplo tierra, arcillas y otros), gases disueltos (nitrógeno, oxígeno, anhídrido carbónico) y microorganismos (algas, protozoarios, bacterias). La purificación del agua para obtener agua potable (drinking water) supone una serie de etapas, que dependen de la fuente de agua bruta que alimenta al sistema (ríos, arroyos, lagos, reservorios subterráneos, etc.) y de la época del año. Aquellas plantas farmacéuticas que no cuenten con agua potable de red para sus procesos productivos, deben producirla. Los principales procesos en la obtención del agua potable son: filtración, ablandamiento, precipitación, remoción de materiales orgánicos e inorgánicos y sanitización. Las especificaciones del agua potable son establecidas por organismos internacionales como OMS (1), ISO, y normativas nacionales. En Uruguay, las especificaciones del agua potable son establecidas por el ente proveedor: OSE (Obras Sanitarias del Estado) (2).22
  • INFORME ESPECIAL Agua de uso farmacéutico Las especificaciones que debe cumplir el agua de uso farmacéuticoestán establecidas en farmacopea (Farmacopea Europea - Ph Eur,Farmacopea de los Estados Unidos - USP, y otras). Para obtenerla esnecesario remover en mayor o menor grado los contaminantes delagua potable, dependiendo del riesgo en la calidad final del productofarmacéutico a obtener. Por lo tanto, partiendo de agua potable, seemplean diferentes sistemas para purificarla y alcanzar los estándaresdel agua de uso farmacéutico. Los tipos de agua de uso farmacéutico son: - Agua purificada - Purified Water (PW) - Agua altamente purificada - Highly Purified Water (HPW) - Agua para inyección - Water for injection (WFI) En el cuadro 1 se detallan las especificaciones farmacopeicas(Farmacopea de los Estados Unidos - USP y Farmacopea Europea - PhEur) para los tres tipos de agua. El agua altamente purificada no estádescrita en la USP. La OMS describe los tres tipos de agua de usofarmacéutico al igual que la Farmacopea Europea (3). El agua altamente purificada, tiene las mismas especificaciones queel agua para inyección. La diferencia está en el método de obtención.WFI debe obtenerse por destilación como última etapa (según Ph Eury OMS), mientras que HPW se obtiene por combinación de otrosmétodos como Ósmosis reversa, deionización y/o ultrafiltración. LaUSP acepta para WFI, como última etapa en el proceso de purificación,la destilación u ósmosis reversa. Agua purificada Agua para inyección Agua altamente purificada* Parámetros USP 30 Ph Eur 7a. Ed. USP Ph Eur USP Ph Eur Conductividad £ 1,3 mS/cm 25oC £ 5,1 mS/cm 25oC £ 1,3 mS/cm 25oC £ 1,3 mS/cm 25oC --- £ 1,3 mS/cm 25oC Carbono orgánico total (TOC) £ 0,5 ppm £ 0,5 ppm £ 0,5 ppm £ 0,5 ppm --- £ 0,5 ppm Endotoxinas (LAL) --- < 0,25 EU/ml** < 0,25 EU/ml < 0,25 EU/ml** --- < 0,25 EU/ml** Microbiología < 100 cfu/ml < 100 cfu/ml < 10 cfu/100 ml < 10 cfu/100ml --- < 10 cfu/100ml Nitratos --- £ 0,2 ppm --- £ 0,2 ppm --- £ 0,2 ppm Aluminio --- £ 10 ppb* --- £ 10 ppb** --- £ 10 ppb** Metales pesados --- £ 0,1 ppm --- £ 0,1 ppm --- £ 0,1 ppm * El agua altamente purificada no está definida en la USP. ** Para la fabricación de soluciones de hemodiálisis. CUADRO 1 - Especificaciones farmacopeicas (USP y Ph Eur) de los diferentes tipos de Agua de Uso Farmacéutico. URUFILTROS.COM REPRESENTACIONES - EQUIPAMIENTO - SERVICIO - ASESORAMIENTO Samuel Kantor Director TASER Ltda. / DISUR Ltda. / NORDIAL S.A. Tratamiento de agua USP/PW WFI: Osmosis Inversa, destilación, Electro Deionización. Br. Artigas 2748 esq. Caraguatay CP 11600 Areas Limpias, Equipos de Flujo Laminar, Bioseguridad, Filtros, Ventilación, Extracción. Montevideo R.O. del Uruguay - www.urufiltros.com Equipamiento para Desarrollo, Producción, Acondicionamiento, Laboratorio, Control. Tels.: (00598-2) 487 2871 / 480 2837 Fax: (00598-2) 487 3156 Accesorios como Filtros, Mangueras Sanitarias, Instrumental para control ambiental. Email: info@urufiltros.com Servicios brindados por Ingenieros y Empresas Calificadas a nivel Internacional LOS MEJORES EQUIPAMIENTOS PARA UNA INDUSTRIA EN DESARROLLO Normas Internacionales GMP Infórmese y consulte en: www.urufiltros.com Validación - Asesoramiento - Servicio 23
  • INFORME ESPECIAL Aplicaciones En líneas generales, se emplea agua purificada para la manufactura de productos no estériles, incluyendo el último enjuague de equipos,recipientes y envases; y agua para inyección en la manufactura de productos no estériles, incluyendo último enjuague de equipos, recipientes yenvases. En el cuadro 2 y cuadro 3, se resumen los requerimientos en cuanto a la calidad del agua en la manufactura de productos estériles y no estériles,si el agua forma parte de la formulación final o no, respectivamente, y en el cuadro 4, se resumen los requerimientos en cuanto a la calidad de aguapara lavados y enjugues. Ambos cuadros recogen las recomendaciones de EMEA (European Medicines Evaluation Agency) (4). Tipo de producto Producto Tipo de agua (requerimiento mínimo) Productos medicinales estériles Parenterales Agua para inyección Oftálmicos Agua purificada Soluciones de hemodiálisis Agua para inyección Soluciones de diálisis peritoneal Agua para inyección Soluciones para irrigación Agua para inyección Preparados nasales y óticos Agua purificada Preparaciones cutáneas Agua purificada Productos medicinales no estériles Preparaciones orales Agua purificada Soluciones para nebulizaciones Agua purificada Agua para inyección para determinadas enfermedades ej.: fibrosis quísticas Preparados cutáneos Agua purificada Agua potable para ciertos preparados de uso veterinarios Preparados nasales y óticos Agua purificada Preparados de uso rectal o vaginal Agua purificada CUADRO 2 - Tipo de agua en la manufactura de productos estériles y no estériles cuya formulación final contiene agua. Darseg s.a. EQUIPOS DE SEGURIDAD INDUSTRIAL Y DE PROTECCIÓN PERSONAL T ITAN Protección anti-caídas WILL ON Máscaras respiratorias Bilsom Protectores auditivos Cinturones de seguridad Mascarillas descartables Auriculares y tapones Anteojos de seguridad OccuNomix masprot i n t e r n a t i o n a l i n c M.R. Fajas de protección lumbar Máscaras respiratorias para polvos, Guantes de PVC, Nitrilo, descarne, vapores orgánicos y gases ácidos Nitrilo descartable, soldar CERRO LARGO 1274 TELS.: 903 2098 / 903 2099 Email: darseg@adinet.com.uy MONTEVIDEO - URUGUAY FAX: 903 1401 www.darseg.com.uy24
  • INFORME ESPECIAL Manufactura Tipo de agua (calidad mínima aceptable) Granulación Purificada Potable en determinadas preparaciones de uso veterinario Recubrimiento Purificada Liofilización - uso de agua previo a esta operación Purificada (si el producto a obtener es no estéril) Agua para inyección (si el producto a obtener es estéril) CUADRO 3 - Agua usada en la manufactura pero no integra la formulación final del producto. Tipo de producto farmacéutico Limpieza/enjuague de equipos, Tipo de agua recipientes y envases primarios Productos farmacéuticos Lavado Agua potable no estériles Enjuague final Agua purificada o de igual calidad que el agua usada en la preparación si la misma es de calidad superior Productos farmacéuticos Lavado Purificada estériles parenterales Enjuague final Agua para inyección Productos farmacéuticos Lavado Purificada estériles no parenterales Enjuague final Purificada o agua de igual calidad que la usada en la preparación si la misma es de calidad superior. CUADRO 4 - Agua usada en lavados y enjuagues Producción, almacenamiento y distribución objetivo, el preservar el sistema de purificación, seguido de una o de agua de uso farmacéutico dos etapas de purificación por alguno de los métodos que se detallan a continuación. Las especificaciones del agua a usar están establecidas en las - Ósmosis reversa (OR): es el proceso por el cual se hace pasar elfarmacopeas y la elección del sistema o la secuencia de etapas para agua a presión a través de una membrana semipermeable, que dejaobtener el agua de uso farmacéutico que se requiere depende de una pasar el agua, reteniendo contaminantes como sales, ácidos, bases,serie de factores que deberán considerarse. coloides, bacterias, y endotoxinas. Hay disponibles sistemas de OR de Los factores que inciden en la elección del sistema de purificación un paso o de doble paso.son: calidad del agua de partida, tipo de agua necesaria, cantidad diaria - Deionización (DI): intercambio iónico. El agua se hace pasar anecesaria, soporte del proveedor, robustez del sistema, costos de través de resinas de intercambio iónico, con el objetivo de remover losoperación y mantenimiento. iones de las sales presentes en el agua. Los cationes son removidos por H+ y los aniones por OH-. Las resinas se regeneran con ácidos y álcalis, Producción respectivamente. Los equipos pueden ser de lecho mixto, o separado El proceso de purificación de agua, partiendo de agua potable implica (resinas catiónicas y resinas aniónicas). Pueden regenerarse en el sitio oesquemáticamente, un pre-tratamiento, que tiene como principal a través de un proveedor. 25
  • INFORME ESPECIAL - Ultrafiltración (UF): el proceso es similar al de OR, donde el agua - remoción de cloro por filtro de carbón activado,pasa a través de una membrana semipermeable. La corriente de agua - control microbiológico por medio de luz UV u ozono,fluye paralela a la membrana porosa de ultrafiltración. La presión - El control del pre-tratamiento puede reducir costos de operación ydiferencial fuerza al agua a través de la membrana. pero son rechazados mantenimiento de las etapas de purificación.la mayoría de los contaminantes, salvo los de peso molecular bajo, por El control del pre-tratamiento puede reducir costos de operación yejemplo mucho de los iones. mantenimiento de las etapas de purificación. - Destilación: es un proceso de purificación del agua por cambio de Obtención de agua purificada: el tratamiento final para la obtenciónfases. El agua se evapora desprendiéndose de la mayoría de los de agua purificada se basa en sistemas de intercambio iónico y sistemascontaminantes. El vapor producido es condensado. Algunos basados en membranas, como la OR y la UF.contaminantes de bajo peso molecular pueden ser arrastrados por el Obtención de agua para inyección: el tratamiento final para lavapor de agua. Básicamente tres tipos de destiladores se usan: de obtención de WFI es la destilación (Ph Eur, USP, OMS) y ósmosissimple efecto (SE), de múltiple efecto (ME) y de compresión de vapor reversa (USP).(VC). Estos dos últimos tipos son los recomendados. En el cuadro 5 se recogen en forma esquemática, basado en las Las etapas de pre-tratamiento son: recomendaciones de ISPE (5), opciones de configuración de diferentes - filtración primaria con el objetivo de eliminar partículas en sistemas para la obtención de agua de uso farmacéutico. Obsérvese quesuspensión para maximizar la eficiencia de membranas, en todos los casos, se establece el pre-tratamiento del agua potable de - el ablandamiento o remoción de cationes como calcio y magnesio partida.para reducir incrustaciones, Etapas de pre-tratamiento del agua Etapas de purificación del agua Proceso de Intercambiador RO RO Intercambiador obtención de Filtración Ablandamiento Filtración por CA iónico 1er. 2do. iónico Destilador Ultrafiltración agua de uso primaria (Catión/Anión) paso paso (lecho mixto) farmacéutico 1. OR doble paso x x x x x 2. DI x x x x 3. RO/DI x x x x x 4. DI/UF x x x x x 5. RO/DI/UF x x x x x x 6. UF x x x x 7. Destilación Configuración de pre-tratamiento variada x CA = Carbón activado; OR = Ósmosis reversa; DI = Desionizador; UF = Ultrafiltración CUADRO 5 - Opciones de diseño de sistemas de obtención de Agua de Uso Farmacéutico Asimismo, no se especifica en ningún caso que tipo de agua de uso Almacenamiento y distribuciónfarmacéutico se obtiene. El tipo de agua obtenida en cada caso depende Una vez obtenida el agua de uso farmacéutico, la misma debede las especificaciones que cumpla. Lo que es importante resaltar es que: almacenarse y distribuirse a los lugares de uso. Estas operaciones deben - para obtener WFI de acuerdo a los requerimientos de la Ph Eur hacerse de tal forma que no se contamine el agua y se evite lasolamente puede usarse como último paso la destilación (esquema 7 proliferación de microorganismos. Los sistemas deben ser cerradosen el cuadro 5). con recirculación continua. - para obtener WFI de acuerdo a las requerimientos de USP, puedeusarse como último paso OR (doble paso) o destilación (esquemas 1 y Requerimientos del sistema7 en el cuadro 5). - para obtener HPW, de acuerdo a requerimientos de Ph Eur pueden El sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua deusarse los diseños establecidos en esquemas 3, 4 y 5 del cuadro 5, uso farmacéutico, es un sistema crítico dentro de la planta farmacéuticasiempre y cuando se obtenga agua con las especificaciones de WFI. y debe cumplir los requerimientos GMP para evitar la contaminación El criterio para evaluar las diferentes opciones es: del agua y con GEP (Good Engineering Practices). - Establecer las especificaciones del agua necesaria para los procesos Debe ser cerrado y con recirculación continua. La recirculación debey productos. hacerse por encima de los 80º C o por debajo de los 4º C, por lo tanto en - Producir agua de calidad consistente. el sistema de distribución deben colocarse intercambiadores de calor, - Monitorear el sistema para asegurar que se cumplen con las de doble tubo para evitar la contaminación del agua recirculante. Elespecificaciones. material indicado para las partes del sistema que entran en contacto con26
  • INFORME ESPECIAL el agua debe ser acero inoxidable 316L, con superficies interiores - Método químico. Este método consiste en la aplicación depulidas a espejo (electropulido) para evitar la formación de biofilm; productos químicos con propiedades sanitizantes en el sistema, por lootros materiales pueden ser usados como por ejemplo el polipropileno. que tiene una desventaja de entrada, y es que debe ser fácilmenteLa grifería y bombas deben ser sanitarias, las conexiones deben hacerse removible del sistema. Se usan compuestos como el ácido peracético,por soldadura automática orbital. Se deben evitar los puntos puertos y peróxido de hidrógeno, y ozono, entre otros. La ventaja del uso deusar válvulas de no retorno. El sistema debe tener declive hacia los ozono es la efectividad. Las desventajas son: su toxicidad, sobre todopuntos de uso, para evitar que el agua se estanque. para el manejo por los operarios, y el hecho libera O2, pudiendo entonces ser un riesgo para productos sensibles al oxígeno. Se emplea luz UV para su remoción. Sanitización del sistema - Método físico. Usando luz UV de 254 nm de longitud de onda. La luz UV, altera el genoma de los microorganismos reduciendo el número de La sanitización del sistema de producción, almacenamiento y unidades formadoras de colonias. No es un método recomendable pordistribución del agua de uso farmacéutico es imprescindible para si solo. Se usa como complementario en la sanitización con ozono, o enmantener las especificaciones del agua resultante. No todas las tratamientos térmicos aplicándola en los ciclos fríos.especificaciones pueden medirse on-line; los ensayos microbiológicosrequieren días de incubación antes de obtener el resultado, y a esa Calificación y validaciónaltura el agua ya fue usada, por lo tanto, independientemente de que sehaga el ensayo para confirmar la calidad del agua, hay que asegurar esa El sistema de obtención, almacenamiento y distribución de agua decalidad para evitar rechazos o retiros de plaza del producto terminado. uso farmacéutico es un sistema crítico y debe cumplir losLa sanitización del sistema de agua debe establecerse en un requerimientos GMP y GEP.procedimiento operativo y mantenerse los registros correspondientes. Tratándose de un sistema crítico, el mismo debe estar calificado (DQ, La sanitización puede hacerse por tres tipos de mecanismos: IQ, OQ), y el proceso de obtención de agua de uso farmacéutico debe - Método térmico. Usando el calor en forma continua o periódica, estar validado (PQ). La validación del proceso de obtención de agua dealcanzando temperaturas mínimas entre 75 y 80º C. Es el método uso farmacéutico comprende de acuerdo a los lineamientos de la OMSindicado por excelencia, ya que es muy efectivo en la reducción de y de FDA, de tres fases:microorganismos, si el sistema no es sensible al calor (no es Fase 1 o de Investigación (2 a 4 semanas) - El agua producida en estarecomendable por ej. para el equipo de OR, debido a que la membrana etapa no se usa para producción. Es una fase de monitoreo intensivo delno resiste el tratamiento a esas temperaturas) sistema. Debe monitorearse el agua de partida diariamente, y todos los 27
  • INFORME ESPECIAL puntos posteriores a un proceso de purificación, así como los puntos Monitoreo, mantenimiento y revisión del sistemade uso. Durante esta fase se desarrollan todos los procedimientosoperativos de operación, sanitización y mantenimiento. Se establecen Culminada la validación del sistema, debe establecerse en base a loslos rangos operativos, y se verifican límites de alerta y de acción. El resultados de la fase 3, un programa de monitoreo continuo del sistema.objetivo es demostrar que el sistema cumple los requisitos de calidad El monitoreo debe extenderse a todos los puntos de uso, con ensayosdel agua obtenida y en la cantidad necesaria. on-line y en el laboratorio para verificar que se cumplen las Fase 2 o de control a corto plazo (2 a 4 semanas) - El agua producida especificaciones farmacopeicas.en esta etapa puede usarse en producción. El monitoreo sigue siendo Debe establecerse un plan de mantenimiento preventivo de todo elintensivo. Se trabaja con todos los procedimientos operativos sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua de usodesarrollados en la primera fase. El objetivo es demostrar que la farmacéutico.operación del sistema es consistente dentro de los rangos de Periódicamente debe revisarse la performance del sistema en todosoperación establecidos y que la producción y distribución del agua en sus aspectos.las cantidades y calidad requeridas es posible cuando el sistema esoperado de acuerdo a los procedimientos operativos establecidos en la Resumenfase 1. Fase 3 o de control a largo plazo - esta etapa dura un año, y tiene El sistema de producción, almacenamiento y distribución de agua decomo objetivo demostrar la robustez del sistema y el cubrir todas las uso farmacéutico debe estar diseñado, instalado, puesto en marcha,variables estacionales. El agua producida en esta etapa puede usarse. validado y mantenido para asegurar la producción confiable de agua deLos puntos de muestreo, la frecuencia y los ensayos se reducen a la la calidad requerida.rutina normal en base a un patrón previamente establecido. Referencias bibliográficas 1. Guías para la calidad del agua potable, 3a. Edición, 5. Water and Steam Systems - International Society 8. Guide to inspections of High Purity Water System - Ginebra, OMS, 2004 for Pharmaceutical Engineering. ISPE Baseline™ US FDA, 1993 2. Norma Interna de Calidad del Agua Potable, OSE, Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 4, 9. Inspection of Utilities - P1 009-1 - Pharmaceutical 2006 2001 Inspection Cooperation Scheme. PIC/S. Geneva, 3. WHO Good Manufacturing Practices: Water for 6. S u p p l e m e n t a r y g u i d e l i n e s o n g o o d 2002 pharmaceutical use - WHO Technical Report Series manufacturing practices: validation - WHO 10. US Pharmacopeia 30, 2007 Nº 929, 2005 (39 Report) - Annex 3 Technical Report Series Nº 937 (40 Report) - 11. European Pharmacopeia 6th Edition, 2007 4. Note for Guidance on the quality of water for Annex 4 pharmaceutical use - European Medicines 7. Supplementary Training Modules on Good Evaluation Agency - CPMP/QWP/158-01 Manufacturing Practice - Water for pharmaceutical use - Part 1, 2, 3 and 4. WHO, 2006 ANÁLISIS - CONTROLES - ASESORAMIENTO IMPORTACIONES - REPRESENTACIONES Dra. Yoli Gómez Nelson 3246 Q.F. María Portas Esq. Juan Rodríguez Correa 8 a 15 hs. Telefax: 204 4308 ANÁLISIS MICROBIOLÓGICOS Y QUÍMICOS SRL REG. M.S.P. Nº 372 - I.M.M. Nº 7 29