O documento resume as principais síndromes febris periódicas, incluindo a síndrome PFAPA, caracterizada por febre recorrente, estomatite aftosa, faringite e adenopatia em crianças. Também descreve outras síndromes como a Febre Familiar do Mediterrâneo, Neutropenia Cíclica, Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D, TRAPS e Criopirinopatias. Fornece detalhes sobre os sintomas, causas genéticas, tratamentos e critérios diagnósticos de cada sínd

1. Síndrome PFAPA
e outras
Síndromes Febris Periódicas
Annie Mafra Oliveira
Estagiária do Serviço de Alergia e
Imunologia Pediátrica do HBDF
Dezembro/2013

2. PFAPA
• Síndrome de Marshall (1987)
• Síndrome da febre periódica, estomatite aftosa, faringite
e adenopatia.
• Crianças de 4-5 anos de idade, cujos sintomas podem
começar nos primeiros meses de vida e durar até os 12
anos.
• Síndromes de febres recorrentes - episódios reincidentes
de inflamação generalizada aos quais nenhum agente
infeccioso ou causa imunológica podem ser associados.

3. PFAPA
• Não hereditária?
• Etiologia desconhecida
doença infecciosa ou
disfunção imunológica?
• Distúrbio da resposta imune, com ativação contínua de
citocinas pró-inflamatórias e resposta antiinflamatória
reduzida tanto durante como no intervalo dos episódios
febris.
• Exames complementares - leucocitose moderada,
imunoglobulina D aumentada (em 66% dos pacientes).

4. PFAPA
• Para o diagnóstico da síndrome, 2 características são
consideradas fundamentais:
1 - Periodicidade dos episódios, com intervalos de 3-4
semanas, com febre alta, aparecimento súbito e
persistência de 4-6 dias.
2 - Boa saúde da criança entre os episódios.

5. PFAPA
Critérios definidos por Marshall et al:
a) Apresentar febres recorrentes que começaram antes dos
5 anos de idade;
b) Ter pelo menos um dos seguintes sinais: estomatite
aftosa, linfoadenopatia cervical, faringite;
c) Exclusão dos diagnósticos de neutropenia cíclica e
síndrome da hiperimunoglobulinemia D (HIDS);
d) Ausência de sintomas entre os episódios;
e) Desenvolvimento normal.

6. PFAPA
Diagnóstico diferencial
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Doença de Crohn;
Artrite Reumatóide Juvenil;
Deficiência de imunoglobulinas totais ou de IgG;
Disfunção ou deficiência de linfócitos T;
Neutropenia cíclica;
Infecção pelo HIV;
Febre Familiar do Mediterrâneo;
Síndrome de Hiperimunoglobulinemia D, etc.

7. PFAPA
Tratamento:
• A administração de antibióticos não tem efeito benéfico;
• A maioria dos pacientes que recebe 1 ou 2 doses de
corticosteróides apresenta resolução significativa da febre;
• A maioria das crises é interrompida na fase inicial com
dose única de prednisona oral de 2 mg/kg;
• Cimetidina;
• Amigdalectomia.

8. PFAPA
Tratamento:
• A resposta acentuada à corticoterapia é única na
síndrome PFAPA e pode ser usada como um critério
diagnóstico;
• A síndrome PFAPA não está associada a sequelas a longo
prazo.
• Se forem persistentes, os sintomas poderão requerer
terapia imunossupressora de longo prazo.

9. Outras Síndromes Febris Periódicas

10. Febre Familiar do Mediterrâneo
• O primeiro paciente foi descrito em 1908, por Janeway e
Mosenthal, e a primeira série de casos foi relatada em
1945, por Siegal;
• Autossômica recessiva;
• Prevalente entre árabes, turcos, armênios e judeus
sefárdicos;
• Predominância no sexo masculino;
• Mutações no gene MEFV (M694V, M680I e V726A),
localizado no braço curto do cromossoma 16 (16p13.3);
• M694V - curso da doença mais grave e amiloidose;
• Inicio dos sintomas após 5 anos.

11. Febre Familiar do Mediterrâneo
• Febre alta recorrente com duração de 1–3 dias, que
desaparece espontaneamente.
• Dor abdominal (95%), rigidez dos músculos abdominais,
prisão de ventre e diarreia; simula abdome agudo.
• Comprometimento pleural, dor torácica, dispneia.
• Mialgia, artrite e/ou artralgia.
• Amiloidose renal é a complicação mais significativa.
• Ausência de faringite e aftas orais.
• Causas: estresse, ciclo menstrual, exercício e infecções
subclínicas.

12. Febre Familiar do Mediterrâneo
Tratamento:
• AINES.
• Colchicina:
▫ Adultos: 1 mg/dia.
▫ Crianças < 5 anos: ≤ 0,5 mg/dia
▫ Crianças de 5 -10 anos: 1 mg/dia
▫ Crianças > 10 anos: 1,5 mg/dia
▫ Dose máxima: 2 mg/dia.
• Sintomas não melhoram com dose única de corticóide.

13. Neutropenia Cíclica
• Doença autossômica dominante;
• Mutação no gene ELA2, 19p13.3;
• Febres regulares de 3-5 dias, ocorrendo em intervalos de
21 dias, durante ou logo após o episódio de neutropenia.
• Úlceras orais profundas e dolorosas, gengivite, doença
periodontal, adenopatia cervical, diarreia.
• Tratamento - fator estimulante de colônias de
granulócitos - pacientes com complicações infecciosas
significativas.

14. Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D
(HIDS)
• Descrita pela primeira vez em 1984 em 6 pacientes com
história de febre recorrente e elevação de IgD no soro.
• Doença autossômica recessiva;
• Mutação gene MVK, no cromossoma 12q.24;
• Codifica a mevalonato quinase (MVK) expressa em
peroxissomos, convertendo o ácido mevalônico em ácido
5-fosfomevalônico (precursor essencial de esteróis colesterol, vitamina D, sais biliares e isoprenóides);
• Caucasianos Europa ocidental (60% dos casos em
Holandeses ou Franceses)

15. Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D
(HIDS)
• Crises agudas podem durar de 4-6 dias e retornar após 3 a 6
semanas; intervalos variáveis - 1x/semana a 2x/ano;
• Causas – estresse, infecção, trauma e vacinação;
• Febre associada a linfadenopatia dolorosa, dor abdominal,
vômitos (56%) e diarreia aquosa ou sanguinolenta (82%).
• Faringite ou úlceras aftosas não encontram-se associados às
febres;
• Hepatoesplenomegalia, exantema maculopapular(82%),
artralgias (80%) e artrite não erosiva de grandes
articulações podem estar presentes.

16. Síndrome da Hiperimunoglobulinemia D
(HIDS)
• IgD elevada (>100 U/mL);
• Níveis elevados de IgA no soro e de ácido mevalônico
urinário podem ser encontrados durante a febre.
• Reagentes de fase aguda são elevados durante os
episódios febris, e leucocitose com predominância de
neutrófilos imaturos é vista;
• Tratamento – corticóide dose única (1 mg/kg)
• Drogas biológicas – Etanercept (inibidor de TNF-α) e
Anakinra (inibidor de IL-1).

17. TRAPS (TNF-receptor-associated periodic
syndrome)
Doença multissistêmica autoinflamatória;
Autossômica dominante;
Mutações no gene TNFr1A, cromossoma 12p;
Diminuição do receptor solúvel de TNF
aumento da
atividade de TNF;
• 80 variantes de TNFr1A, 64 identificadas;
• Mutações mais comuns - R92Q e P46L;
•
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•
•

18. TRAPS (TNF-receptor-associated periodic
syndrome)
• Febre - sem periodicidade regular, 21 dias, em média;
• Episódio típico
dores musculares em uma
extremidade associada a febre de 38-41ºC;
• Exantema sobrepõe a área de mialgia;
• Edema periorbital doloroso e conjuntivite;
• Dor abdominal grave, sintomas articulares, serosite;
• Amiloidose renal;
• Biópsias de músculos - fasceíte monocítica;
• Biópsias de pele - infiltrado intersticial de monócitos e
linfócitos, sem vasculite.

19. TRAPS (TNF-receptor-associated periodic
syndrome)
• Os níveis do receptor solúvel de TNF são baixos, tanto
durante como entre os episódios;
• Aumento de reagentes de fase aguda, neutrofilia e
anemia hipocrômica;
• Sintomas não melhoram com dose única de corticóde;
• Ideal: corticóide 7-10 dias;
• Drogas imunosupressoras – ineficazes;
• Etanercept - eficaz na redução dos sintomas,
anormalidades laboratoriais e na melhora da síndrome
nefrótica secundária à amiloidose renal.

20. Criopirinopatias
• Doenças caracterizadas por inflamação recorrente,
episódios de febre, artralgias, erupções cutâneas, além de
complicações como amiloidose renal, perda de visão,
surdez e danos articulares;
• Criopirinas - complexo de proteínas responsável pela
ativação das caspases 1 e a secreção de IL-1β;
• Três síndromes - mutação no gene CIAS1:
▫ Síndrome autoinflamatória familiar ao frio (FCAS);
▫ Síndrome de Muckle-Wells (MWS), 1962;
▫ Doença Inflamatória Multissistêmica de Início Neonatal
(NOMID) ou Síndrome neurológica , cutânea e articular
crônica infantil (CINCA),1981.

21. Síndrome autoinflamatória familiar ao
frio
• Rara - 20 famílias afetadas relatados desde quando foi
descrita, em 1940;
• Qualquer idade - picos de febre de curta duração (inferior
a 24 horas) associados à urticária, calafrios e
artralgia/artrite desencadeados pelo frio.
• Início - 30 minutos a 6 horas após a exposição ao frio;
• Duração - 12 horas.
• Amiloidose - nefropatia.
• Tratamento - clima quente, corticosteróides, colchicina,
medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides e anakinra
(antagonista de IL-1).

22. Síndrome de Muckle-Wells
• Início - infância;
• Episódios recorrentes de febre baixa (38ºC), com
resolução espontânea entre 12 e 36 horas, associados à
urticária, artrite, mialgias, dor abdominal, úlceras
aftosas, e/ou conjuntivite.
• Estes episódios não estão associados à exposição ao frio.
• Complicações - perda auditiva neurossensorial e
amiloidose.

23. CINCA / NOMID
• Rara (100 casos), fenótipo mais grave;
• Período neonatal ou primeira infância;
• Febre e exantema urticariforme persistente (ao
nascimento em 75% dos casos);
• “Facies“ típica - proeminência frontal, nariz em sela e
hipoplasia facial;

24. CINCA / NOMID
• Deformidades dos joelhos, tornozelos, pulsos e cotovelos
(50%);
• Meningite asséptica crônica, perda progressiva da
audição, dores de cabeça crônicas, retardo mental,
epilepsia.
• Uveíte anterior, papilite e atrofia do nervo óptico.
• Não há remissão espontânea;
• Resposta aos corticosteróides e outros medicamentos
anti-inflamatórios é minima;

25. CINCA / NOMID
• Boa resposta à injeções diárias de Anakinra (1 mg/kg /dia,
SC) em pacientes com e sem mutações em ​CIAS1
identificáveis;
• Rilonacept e Canakinumabe – inibidores de IL-1 de longa
ação, aprovados pelo FDA recentemente;
• Os inibidores de caspase-1 estão sendo estudados como
agentes terapêuticos potenciais para a CIAS1.

26. Síndrome de Blau
• Doença autoinflamatória autossômica dominante, familial
ou esporádica (1985);
• Mutação no domínio NACHT de CARD15 (NOD2),
cromossomo 16 q12.1-13;
• Início nos primeiros anos de vida;
• Lesões granulomatosas não caseosoas que afetam as
articulações (poliartrite simétrica), pele e olhos;
• 50% - uveíte
catarata e glaucoma secundário;
• Tratamento - esteróides orais e imunossupressores
(metotrexato ou ciclosporina A).
• Anti-TNF (infliximabe) e anti-IL1.

27. Síndrome PAPA
• Síndrome de artrite piogênica asséptica, pioderma
gangrenoso e acne.
• Mutações no gene CD2BP1 ou PSTPIP1,15q22-24.
• Início na primeira infância;
• Artrite destrutiva - articulações não-axiais;
• Acne cística e lesões cutâneas ulcerativas.
• Culturas de pele e articulações estéreis com um infiltrado
neutrofílico;
• Boa resposta aos glicocorticóides orais e produtos
biológicos, em pacientes esteróide-resistentes.

28. Síndrome de Majeed
• Osteomiletite Recorrente Crônica Multifocal;
• Mutações no gene LPIN2, cromossomo 18 p11.31;
• Febre, lesões ósseas, dores, anemia congênita e
manifestações dermatológicas (psoríase, pustulose, acne,
palmoplantar).
• Diagnóstico baseado nos seguintes critérios:
▫ 1. ≥ 2 lesões ósseas típicas (osteólise com esclerose
circundante em radiografias convencionais);
▫ 2. duração ≥ 6 meses;
▫ 3. histológico típico na biópsia óssea;
▫ 4. idade <18 anos no momento do diagnóstico.

29. Síndrome de Majeed
Tratamento
▫ AINEs e esteróides orais - controle dos sintomas;
▫ Esplenectomia e transfusões de sangue - eficazes no
controle de manifestações hematológicas.

30. Resumindo

31. Obrigada!