1. INFLUENCIA DE LAS TOXINAS
ANIMALES EN LOS CANALES DE
SODIO DEPENDIENTES DE
VOLTAJE
Nuevas Luces en el Tratamiento
del Dolor
POR: PABLO E PEÑA W

2. Animal Toxins Can Alter the Function of
Nav1.8 and Nav1.9
John Gilchrist 1 y Frank Bosmans 1,2, *
1 Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina
de la Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21205,
EE.UU., E-Mail: john.gilchrist @ jhmi.edu
2 Salomón H. Snyder Departamento de Neurociencias
de la Facultad de Medicina de la Johns Hopkins
University,
Baltimore, MD 21205, EE.UU.

5. Hipótesis

6. Objetivos
Resumir el conocimiento actual sobre el
papel de Nav1.8 y Nav1.9 en la percepción
del dolor.
Profundizar en los métodos utilizados para
identificar moléculas capaces de influir en
la función de Nav1.8 y Nav1.9 .

7. Introducción
Nav 1.8 y 1.9 en
Las neuronas
nociceptivas DRG
Nav1.9
el menos
entendido
Nueve isoformas
(Nav)
Nav1.1-1.9
Enfoques
Genéticos

8. Resumen de Métodos
Eliminar el Nav de su entorno nativo
expresarlo en Sistemas heterologos
tales como oocitos de Xenopus o
células de mamíferos y
registrar sus corrientes iónicas
Moléculas capaces de modular
las corrientes lentas de estas
isoformas en las neuronas DRG
Nativas.
Transferir el (h) Nav1.9 clon en
las neuronas DRG de un ratón
knockout Nav1.9, lo que resulta
en la restauración de las
sensaciones de dolor
Enfoque de ingeniería de
proteínas para eludir los
obstáculos de expresión
heteróloga
Funciones fisiológicas
de estas isoformas en
la percepción del
dolor
Enfoque Mixto

9. Propiedades farmacológicas de Nav1.8 y
Nav1.9

10. Influencia de ProTX-1 en Nav1.8 y 1.9

11. ProTx-1 en Nav1.9/Kv2.1

12. ProTx-1 en Nav1.8/Kv2.1

13. Influencia de ProTX-1 en Nav1.8 y 1.9

14. Resultados
Tarántulas: Ceratogyrus cornuatus y Phrixotrichus auratus :CcoTx1, CcoTx2
y CcoTx3 y PaurTx3
• inhiben Nav1.8 en ratas, aunque a altas concentraciones.
• Arañas: JZTX-V [54] y JZTX-IX [55]: inhibir Nav1.8, sus efectos potenciales
aún no se han confirmado en sistemas heterólogos
Conos:Conus marmoreus: MrVIB μO-conotoxina
•Es un bien caracterizado bloqueador Nav1.8 ejerce su efecto mediante la asociación
en los poros del dominio II y III dentro de Nav1.8 y Nav1.4
•capaz de reducir drásticamente Nav1.8 en concentraciones nanomolares
• La infusión intratecal en modelos de rata con dolor inflamatorio reduce la alodinia y
la hiperalgesia
Ranas venenosas y ciertas aves endémicas de Nueva Guinea : Batracotoxina
• La función Nav1.8 es profundamente modulada por Btx
• Interactúa con residuos dentro de los poros o en la interfaz de canal de
lípidos para producir la activación persistente del canal
• Diseño de Fármacos

15. Resultados
Pez Globo:Arothron nigropunctatus:TTX
Interacciona potentemente con la región del canal de Nav y ocluye permeación de
iones de sodio
•TTX es utilizado para dividir los canales dos grupos en función de su sensibilidad
hacia la toxina;
• TTX sensibles canales (Nav1.1-Nav1.4, Nav1.6-Nav1.7) son inhibidos por las
concentraciones nanomolar mientras que
•TTX resistentes Nav1. 8 y Nav1.9 requieren cantidades milimolares a ser
completamente bloqueado (Nav1.5 requiere concentraciones micromolares a ser
bloqueado)
Dinoflagelados:STX
• Interacciona potentemente con la región del canal de Nav y ocluye
permeación de iones de sodio
• Concentraciones nanomolares de STX pueden bloquear reversiblemente
BDNF-evocado resistentes TTX resistentes en neuronas piramidales, lo que
sugiere que Nav1.9 puede ser sensible a esta toxina.
• Pero no inhibió TTX resistentes a las corrientes en las neuronas nociceptivas

16. Resultados
Nav
1.9
Canales Nav1.9
expresados ​​en tejidos
neuronales de varias
especies
Interactúan: PGE2 y
serotonina la
bradicinina, histamina y
norepinefrina
El descubrimiento de
ligandos capaces de
influir en la función de
Nav1.9 se ha visto
obstaculizado por la
ausencia de un sistema
de expresión heterólogo
fiable. El agonista de receptor de
neuroquinina-3, senktide,
ha demostrado potenciar
corrientes Nav1.9 en
cobayo en neuronas
entéricas mecanismos no
estudiado en humanos no
se ha investigado.

17. Conclusiones
1
• El enigmático Nav 1.9 constituye uno de los objetivos de dolor más
difícil de alcanzar, debido principalmente a diversas complicaciones
asociadas con la identificación de su corriente en las neuronas nativas
y la falta de sistemas de expresión heterólogos fiables
2
• Nav1.8 se puede expresar en oocitos de Xenopus y líneas de células de
mamíferos, sin embargo, puede ser difícil de obtener densidades de
corrientes que sean prácticas para la realización de experimentos.
3
• Con la llegada de nuevos enfoques los problemas de expresión
heterólogos pueden ser cuestión del pasado con el resultado que
estos canales estén fácilmente disponible para estudios mecanísticos
detallados de sus propiedades únicas de activación.

18. REFERENCIAS
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Rev. 2005, 57, 397–409.
2. Cummins, T.R.; Dib-Hajj, S.D.; Black, J.A.; Akopian, A.N.; Wood, J.N.; Waxman, S.G. A novel
persistent tetrodotoxin-resistant sodium current in sns-null and wild-type small primary sensory
neurons. J. Neurosci. 1999, 19, RC43.
3. Maingret, F.; Coste, B.; Padilla, F.; Clerc, N.; Crest, M.; Korogod, S.M.; Delmas, P. Inflammatory
mediators increase Nav1.9 current and excitability in nociceptors through a coincident detection
mechanism. J. Gen. Physiol. 2008, 131, 211–225.
4. Maruyama, H.; Yamamoto, M.; Matsutomi, T.; Zheng, T.; Nakata, Y.; Wood, J.N.; Ogata, N.
Electrophysiological characterization of the tetrodotoxin-resistant Na+ channel, Na(v)1.9, in
mouse dorsal root ganglion neurons. Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 2004, 449, 76–87.
5. Ostman, J.A.; Nassar, M.A.; Wood, J.N.; Baker, M.D. Gtp up-regulated persistent Na+ current and
enhanced nociceptor excitability require Nav1.9. J. Physiol. 2008, 586, 1077–1087.
6. Priest, B.T.; Murphy, B.A.; Lindia, J.A.; Diaz, C.; Abbadie, C.; Ritter, A.M.; Liberator, P.;
Iyer, L.M.; Kash, S.F.; Kohler, M.G.; et al. Contribution of the tetrodotoxin-resistant voltage-gated
sodium channel Nav1.9 to sensory transmission and nociceptive behavior. Proc. Natl. Acad. Sci.
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7. Rugiero, F.; Mistry, M.; Sage, D.; Black, J.A.; Waxman, S.G.; Crest, M.; Clerc, N.; Delmas, P.;
Gola, M. Selective expression of a persistent tetrodotoxin-resistant Na+ current and Nav1.9
subunit in myenteric sensory neurons. J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2003, 23, 2715–2725.