1. El documento describe los mecanismos de regulación de las respuestas inmunitarias adaptativas, incluyendo la tolerancia inmunitaria central y periférica. 2. Explica cómo los linfocitos T reguladores, incluyendo los linfocitos Treg CD4+ y los linfocitos T supresores CD8+, juegan un papel importante en la inhibición de las respuestas autoinmunes. 3. También describe el paradigma Th1/Th2 y cómo las citocinas como la IFN-γ e IL-4 regulan la diferenciación

1. INMUNOLOGÍA
REGULACIÓN DE LAS
REPSUESTAS ADAPTATIVAS

2. MARCO GENERAL DE LA REGULACIÓN
DE RESPUESTAS ADAPTATIVAS
• Como todo sistema biológico complejo, el
sistema inmune adaptativo se enfrenta a la
posibilidad de tener errores y no funcionar
adecuadamente.
• Puesto que los mecanismos de selección en el
timo y en la médula ósea no eliminan todas las
moléculas autorreactivas, se producen
enfermedades conocidas como enfermedades
autoinmunes.

3. • Es por lo anterior que el sistema inmunitario
adaptativo desarrolló mecanismos
regulatorios para tratar con las moléculas
autorreactivas.

4. TOLERANCIA INMUNITARIA
TIMO
MHC l O ll (SELECCIÓN
POSITIVA
AUTORREACTIVOS CONTRA
PEPTIDOS PRIPIOS
(SELECCIÓN NEGATIVA)
LINFOCITOS T MADUROS
(TIMOCITOS) SI NO SE
REALIZAN
ESTAS
DISTINCIONES
APOPTOSI
S
LINFOCITO T
AUTORREACTIVO
MECANISMOS PARA
EVITAR LA
AUTORRECTIVIDAD
TOLERANCIA
FALTA DE REACTIVIDAD FRENTE A
UN ANTIGENO INDUCIDA POR LA
EXPOSICION A ESE ANTIGENO DE
LINFOCITOS ESPECIFICOS

5. TOLERANCIA
Mecanismos
principales de
tolerancia linfocítica.
Fenómeno inmunológicamente
especifico que se origina en el
reconocimiento de antígenos por
linfocitos específicos
Central: Se induce
en órganos
linfáticos primarios
como consecuencia
del reconocimiento
de antígenos
propios por parte
de linfocitos
autorreactivos
inmaduros
Periférica:
Resultado del
encuentro de
antígenos por
parte de linfocitos
autorreactivos ya
maduros en una
condición
determinada
Durante su maduración en los órganos
linfáticos primarios, todos los linfocitos
pasan por un estadio en el que el
encuentro con el antígeno provoca
tolerancia en lugar de activación.
Los linfocitos maduros reconocen al
antígeno en ausencia de una
concentración de co-estimuladores
adecuada para su activación, o bien
como resultado de una estimulación
persistente y repetida por los
autoantigenos presentes en los tejidos
periféricos.
Supresión de la
activación
linfocítica y de
las funciones
efectoras por
linfocitos
reguladores
Inactivación
funcional sin
muerte celular:
anergia
Muerte celular
por apoptosis:
eliminación

7. TOLERANCIA INMUNITARIA
ANERGIA

8. • Es un estado de falta de respuesta de los linfocitos
• Tiene lugar después del reconocimiento de un
PEPTIDO + MCH (pMCH) ó de un EPITOPO libre. En
ausencia de “instrucciones” adicionales de las
APC o de los linfocitos CD4+, el sistema
inmunitario no responde.

10. TOLERANCIA INMUNITARIA
EL PAPEL DE CD152 (CTLA-4) EN LA ANERGIA)

11. • Los linfocitos T expresan CD28
de forma constitutiva, y éste se
une a las moléculas Co-
estimuladoras CD80 o CD86
expresadas en la superficie de
las APC.

12. • La unión del TCR al pMHC apropiado +
CD28:CD80/86 estimula el linfocito T para
que produzca y exprese el receptor de IL-2 y
entre al ciclo celular.
• Tras la activación del linfocito T, el CD152 (o
CTLA-4) se desplaza a la membrana, donde
pasa a unirse con CD80/86.

13. • La ocupación de CD152 inhibe la expresión
del ARNm de la IL-2 por parte del linfocito T
y su progresión a través del ciclo celular.

14. • Sí el estímulo persiste, los linfocitos T
anérgicos son sustituidos por células recién
activadas. Si el estímulo antigénico ha sido
eliminado, la respuesta finaliza.
• Los linfocitos T reactivos desaparecen, con la
excepción de las células de memoria
quiescentes.

15. El CD152 (CTLA-4) en la regulación del
Linfocito T
• Las APC
expresan pMHC
de clase II +
CD80 y/o CD86
Los linfocitos T CD4+
vírgenes expresan TCR
y CD28.
• Primera señal:
TCR: pMHC II
• Segunda señal:
CD28:CD80 o
CD86
Los linfocitos T CD4+
activados expresan
CD28 y CD152.
• La interacción T
CD4+ de memoria
expresan CD28,
pero no CD152
La interacción CD152:CD80 o
CD86 inhibe la activación de
la célula, induce la anergia.

16. TOLERANCIA AUTOINMUNITARIA
LINFOCITOS T REGULADORES

17. • Inhiben la actividad de los linfocitos
autorreactivos.
Bases
moleculares
Linfocitos T
reguladores (Treg)
CD4 y CD25
Inhibidores de
enfermedades
inflamatorias.
Linfocitos T
supresores (Ts)
CD8
Inhiben la activación
y proliferación de los
linfocitos T CD4

18. • Ambos tipos de linfocitos pueden inhibir la
producción de anticuerpos específicos por
parte de los linfocitos B.
• Otro mecanismo que minimiza las reactividades
no deseadas:
Th1 IFN-
Inhibe
maduración
de los
linfocitos
Th0 hacia
Th2
Th2 IL-4
Inhibe la
diferenciació
n de las
células a lo
largo de la
vía Th1

19. TOLERANCIA DE LINFOCITOS T
TOLERANCIA CENTRAL
Durante su maduración en el
timo, los linfocitos T inmaduros
que reconocen antígenos con una
avidez elevada son eliminados
TOLERANCIA PERIFERICA
Los linfocitos T maduros
reconocen antígenos propios en
los tejidos periféricos tornándose
incapaces de responder a
posteriores exposiciones a estos
antígenos.

20. TOLERANCIA AUTOINMUNITARIA
LINFOCITOS T REGULADORES
LINFOCITOS 𝑇𝑟𝑒𝑔 𝐶𝐷4+

21. Las células T-4 o CD4 son las células
“ayudantes,” las que dirigen el ataque contra las
infecciones, asociados con la supresión de varias
enfermedades autoinmunitarias.
Se localizan fundamentalmente en los órganos
linfoides.
El tabaquismo, los corticoides y el ejercicio intenso
pueden proporcionar cifras de linfocitos CD4
disminuidas.

22. ACTIVACION DE LINFOCITOS 𝑇𝑟𝑒𝑔

24. TIPOS DE LINFOCITOS TCD4
1) Linfocitos Th0:
Células precursoras de los linfocitos Th1 y Th2
2) Linfocitos Th1:
Producen IL-2, activación de macrófagos.
3) Linfocitos Th2:
Activación de los linfocitos B y la producción de inmunoglobulinas,
en especial de isotipo IgM, IgA e IgE.
4) Linfocitos Th17:
Inducen a células epiteliales y del estroma a producir
quimioquinas que reclutan neutrófilos en sitios de infección al
inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa.

25. TOLERANCIA AUTOINMUNITARIA
LINFOCITOS T REGULADORES
LINFOCITOS SUPRESORES 𝐶𝐷8+

26. • Constituyen una subpoblación inhibitoria de
linfocitos T CD8+
• Se han asociado a la supresión del rechazo de
injertos e inhibición de algunas enfermedades
autoinmunitarias.

27. • Su activación requiere la interacción con los
linfocitos T CD4+ cooperadores.
• Expresan el factor de transcripción nuclear
Foxp3, característico de los Linfocitos Treg.

28. EL PARADIGMA Th1/Th2
Th1 Th2
Vs
- Sitios de presentación del antígeno
- Moléculas Co- estimuladoras implicadas en
interacciones celulares análogas
- La densidad peptídica y la afinidad de unión:
Alta densidad de MHC II : Favorece a Th1
Baja densidad de MHC II: Favorecen a Th2
- Las APC y citocinas que producen

29. La capacidad de los linfocitos Th1 o Th2 de inhibirse
mutuamente a través de señales procedentes de
citocinas proporciona un sistema modelo para estudiar
los mecanismos de regulación entre las subpoblaciones
de linfocitos.
Las respuestas inmunitarias representan estados
de equilibrio entre diferentes conjuntos de
mecanismo de respuesta

30. Th1 Th2
-Activación de
macrófagos
- Cambio de
isotipos de Ig-
G1 a Ig-G3
- Citotoxicidad
*Promueven
respuestas mediadas
por anticuerpos.
* Cambio de isotipo
Ig1 a IgE
*Síntesis de IgA
* Estimulación del
crecimiento y
diferenciación de
mastocitos y
eosinofilos
Respuesta mediada por células
por la secreción de IFN-γ IL-4, IL-10 y TGF-β
INMUNIDAD
CELULAR
INMUNIDAD
HUMORAL
Inhibidor IFN-γ
Inhibidores IL-4,
IL-10 y TGF-β
Respuestas
inflamatorias
Respuestas de
anticuerpos y
Alérgicas

31. CITOCINAS REGULADORAS

32. Citocinas
Que median
y regulan la
inmunidad
innata
Que median
y regulan la
inmunidad
adaptativa
Que estimulan
la
hematopoyesis

33. Citocinas Origen diana Acción
IL-2 Linfocito T Linfocito T •Proliferación aumento de la síntesis de citocinas
•Potencia la apoptosis
•Favorece el desarrollo de linfocitos T reguladores
Linfocito NK Proliferación, activación
Linfocito B Proliferación y síntesis de anticuerpos (in vitro)
IL-4 •Linfocitos Th2
•Linfocitos T
citoliticos naturales
•Mastocitos
Linfocitos B Cambio de isotopo a IgE
Linfocitos T Diferenciación de Th2. proliferación
Macrófagos Inhibición de la activación medida por IFN-
Mastocitos Proliferación (in vitro)
IL-5 Linfocitos Th2 Eosinofilos Activación, aumento de la producción
Linfocitos B Proliferación, síntesis de IgA (in vitro)
IL-10 •Linfocitos Th2
•Linfocitos T CD8
•Macrófagos
•Linfocitos B
Linfocitos B Cambio de isotopo a IgG1, IgG3
Linfocitos
Th0
Promueve maduración a lo largo de la vía Th2 e inhibe la
maduración de la vía Th2

34. Citocinas Origen diana Acción
IL-12 •Células dendríticas
•Macrófagos
Linfocitos
citolíticos
naturales
•Estimula la producción de IFN- que a su vez dirige el
desarrollo de Th0 hacia Th1
Linfocito
Th0
Promueve maduración a lo largo de la vía Th2 e inhibe la
maduración de la vía Th2
IL-13 •Linfocitos Th2
•Linfocitos T
•Linfocitos NK
•Mastocitos
Linfocitos B Cambio de isotopo a IgE
Células
epiteliales
 producción de moco
Fibroblastos  Síntesis de colágeno
Macrófagos
IL-17 Linfocitos T Eosinofilos Activación, aumento de la producción
Linfocitos B Proliferación, síntesis de IgA (in vitro)
IL-10 •Linfocitos Th2
•Linfocitos T CD8
•Macrófagos
•Linfocitos B
Células
endoteliales
 Síntesis de quimiocinas
Macrófagos  Síntesis de quimiocinas y citocinas
Células
epiteliales
Síntesis de GM-CSF y G-CSF

35. Citocinas Origen diana Acción
IFN- •Linfocitos Th1
•Linfocitos T
•Linfocitos NK
Macrófagos •Activación (funciones microbicidas)
Linfocito B Cambios de isotopo a subclases IgG opsonizantes y fijadoras del
complemento
Linfocitos T Diferenciación de Th1
Diversas
células
De la expresión de moléculas de CPH de clase I y II
Procesamiento de antígeno y de su presentación a los
linfocitos T
TGF- •Linfocitos T
•Macrófagos
•Otros tipos
celulares
Linfocitos T Inhibición de la proliferación en las funciones efectoras
Linfocitos B Inhibición de la proliferación, síntesis de IgA
fibroblasto  Síntesis de colágeno
Macrófagos Inhibición de la activación, estimulación de factores de
antígenos
LT Linfocitos T Atracción y activación de neutrófilos
Organogenia linfática

36. RELACIÓN DEL TEMA

37. 1.
2.
3.

38. 4.
5.
6.
presencia

39. BIBLIOGRAFÍA
• K. ABBAS Abul, H.LICHTMAN Andrew, Inmunología celular y molecular. Ed.
Elsevier. ed.5.2004. p.216-239, 243-275. ISBN: 0-7216-0008-5.
• DOAN Thao, MELVOLD Roger, VISELLI Susan, WALTENBAUGH Carl.
Inmunología. Ed. Lippincott Williams & Wilkins. P.155-162, 128
• MALE David, BROSTOFF Jonathan, B.ROTH David, ROITT Ivan. Inmunologia. Ed.
Elsevier. ed. 7.2007. P. 216-220. ISBN: 978-0.323-03399-2
• Paradigm Th1/Th2 responses.
• Immunomodulation and immunotherapy: Drugs, cytokines, cytokine
receptors, and antibodies. Robert P. Nelson, Jr, MD,a and Mark Ballow, MDb
Indianapolis, Ind, and Buffalo, NY.