Este documento resume los mecanismos de tolerancia y autoinmunidad. Explica los receptores inhibidores como CTLA-4 y PD-1 que regulan la activación de los linfocitos T. También describe los linfocitos T reguladores (Treg) que suprimen las respuestas inmunitarias y mantienen la tolerancia a lo propio. Finalmente, analiza los factores que conducen a la autoinmunidad como defectos en la tolerancia, presentación anómala de antígenos y el papel de las infecciones.

1. TOLERANCIA Y
AUTOINMUNIDAD
DR ANGEL CASTILLO ORTIZ

2. RECEPTORES
INHIBIDORES
• CTLA-4 (antígeno 4 del linfocitos T
citotóxico, llamado así por el modo
en que se descubrió)
• Inhibe la activación de
linfocito T
• Vía intrínseca (El propio
linfocito T cuando se activa
demasiado, comienza a
expresarlo)
• Vía extrínseca (El Linfocito
TREG expresan en cantidades
altas esta molecula para
desactivar a otras)

3. • El CTLA-4 tiene una afiniada
mayor para B7 que el CD28
• 10 a 20 veces mayor.
• Es endocitado por lo cual no
transmite señales
citoplasmaticas.

4. PD-1 (Muerte celular programada 1)
• Reconoce ligandos
• PD-L1= Expresa en las APC y otras ceulas tisulares
• PD-L2= En APC
• Su receptor se encuentra en los linfocitos T activados.
• Su activación lleva al reclutamiento de fosfatasas en la cola
citoplásmatica.
• Contrarrestan las señales inducidas por las cinasas e inhiben la señales por el
complejo TCR-Correceptor y del CD28.

5. DIFERENCIAS

6. TREG
• Linfocitos T suprimen las
respuesta inmunitarias y
mantener la tolerancia frente
a lo propio
• Recetor para IL-2
• FoxP3
• factor de transcripción
antiapoptosis,
importante la presencia
de este transcriptor para
suspervivencia del TREG

7. GENERACION Y
MANTENIMIENTO
DE TREG
Se generan por el reconocimiento
de antígenos propios en el Timo o
linfaticos periféricos
Dependen de la IL-2 y el TGF-B
Estos no producen IL-2 por lo cual
dependen de los Linf T CD4+.
IL2- Activa el STAT potencia
expresión de FoxP3

8. Mecanismo
de acción de
los TREG
Producción de TGF-B
• Inhibe la proliferación y las funciones efectoras de los linfocitos
T y la activación de los macrófagos.
• Regula la diferenciación de subgrupos de linfocitos T con
funciones diferentes
• Inhibe el desarrollo de Th1 y Th2
• Activa Th17 y TREG.
• Promueve el cambio de isotipo a IgA
• Reparación de tejidos
Producción de IL-10
• Inhibidor de macrófagos y las células dendríticas activados
• Inhibe la producción de IL-12
• Inhibe la expresión de coestimuladores y moléculas de la clase II
del MHC en las células dendríticas y los macrófagos.
Menor capacidad de los APC para activar Linfocitos T
Consumo de IL-2

9. Muerte celular
apoptósica de los
linfocitos T
• Cuando tiene alta afinidad a
antígenos propios mueren
por dos vías
• Mitocondrial (intrínseca)
• Regulada por Bcl-2
(presencia de Bax y Bak
inhiben al Bcl-2) proteína
antiapoptósica.
• Receptor mortal
(Extrínseca)
• Fas (CD95) unión con su
FasL
• Miembro de la familia
del receptor de TNF y
FasL es homólogo al
TNF
• Activan caspasas

11. TOLERANCIA
DEL
LINFOCITO B
Tolerancia central
•Edición del receptor
•Anergia
•Eliminación
Tolerancia periferica
•Anergia
•Eliminación
•Receptores Inhibidores

12. TOLERANCIA
FRENTE A
MICROBIOS
COMENSALES
Y OTROS
ANTÍGENOS
EXTRAÑOS
Muchos de estos microbios no pueden invadir las
barreras epiteliales y por tanto no son accesibles al
sistema inmunitario innato.
Los microbios comensales desencadenan poca o
ninguna inmunidad innata y por ello no inducen
coestimuladores ni otras señales que son necesarias
para las respuestas inmunitarias adaptativas eficaces
inducen y activan a linfocitos Treg, que impiden el
desarrollo de linfocitos efectores y memoria.

13. AUTOINMUNIDAD

14. Autoinmunidad
• Paul Ehrlich
• «horror autotoxicus» describe el miedo corporal a la autodestrucción por el
sistema inmunitario.
• Afecta al 2-5% de la población en estados unidos.
• Fracaso de la tolerancia
• Linfocitos autorreactivos

15. Mecanismos
• Propensión génica
• Desencadenantes
ambientales
• Infecciones
• Lesión tisular local

16. Características
generales de las
enfermedades
autoinmunitarias
Sistémicas ó específicas
Diferentes mecanismos efectores
• Ig`s circulantes
• Linfocitos T autorreactivos
• Inmunocomplejos
Tienden a ser crónicas, progresivas y
a perpetuarse a sí mismas.
• Propagación del epítopo.

17. Anomalías inmunitarias que conducen a la
autoinmunidad
• Autotolerancia defectuosa
• Linfos T y B desequilibrio entre la activación y el control.
• Defectos en la eliminación (Selección negativa) o en la edición del receptor en los
linfocitos B durante la maduración
• Número o funciones defectuosos de los linfocitos T reguladores
• Apoptosis defectuosa de los linfocitos autorreactivos maduros
• Función inadecuada de los receptores inhibidores.
• Presentación anómala de antígenos propios
• Neoantígenos ( culpa de los epítopos antigénicos)
• La inflamación o una respuesta inmunitaria innata inicial
• Activación demasiados APC superando los mecanismo de tolerancia

18. GENES Y HLA

23. PAPEL DE LAS
INFECCIONES EN LA
AUTOINMUNIDAD
• Dos mecanismos
1. Activación por vencidad
2. Mimetismo molecular
1. Activación cruzada
con antígenos
propios.
1. Ej. Fiebre
reumática

24. OTROS FACTORES
EN LA
AUTOINMUNIDAD
Las alteraciones anatómicas en los tejidos,
causadas por la inflamación (posiblemente
secundaria a las infecciones), la lesión isquémica
o el traumatismo, pueden provocar la exposición
de antígenos propios que normalmente están
ocultos al sistema inmunitario
• Las influencias hormonales desempeñan cierto
papel en algunas enfermedades
autoinmunitarias.