Oncoproteínas

1. Marzo 2025
CAPÍTULO 7
ONCOPROTEÍNAS Y
CRECIMIENTO CELULAR
Allison Escobar y Astrid Ferrera

2. PROTOONCOGENES ONCOGENES
Codifican oncoproteínas activas que participan en
las vías de señalización que inducen a la
proliferación de células.
Se originan de protooncogenes que regulan
normalmente el crecimiento celular.
Estos son las versiones reguladas normales de los
oncogenes, los cuales pueden codificar:
Factores de crecimiento
Transductores de señales
Factores de transcripción o componentes del
ciclo celular.
Los oncogenes codifican oncoproteínas que, aunque realizan funciones similares a sus versiones normales, son
constitutivamente activas, lo que elimina la necesidad de factores de crecimiento externos. Esto permite a las células
proliferar de manera descontrolada. A lo largo de la vía de señalización del factor de crecimiento, desde la membrana hasta el
núcleo, se desregulan varios genes y factores clave en los tumores malignos.

3. Un factor de crecimiento se une a un receptor
en la membrana celular
Se activa una serie de señales intracelulares
se transmiten hasta el núcleo
Proliferación celular
varios de los genes y factores involucrados en
esta vía están desregulados, lo que causa una
proliferación descontrolada

4. FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento son producidos por una célula y actúan sobre células vecinas con receptores adecuados. Sin
embargo, algunas células tumorales producen el mismo factor de crecimiento al que responden, creando un bucle
autocrino, como en los glioblastomas y sarcomas.
Los oncogenes codifican receptores de factores de crecimiento, siendo los receptores tirosina cinasa los más relevantes en
los tumores malignos.
Mutaciones en Receptores
En los tumores, los receptores tirosina cinasa pueden activarse de manera constitutiva por mutaciones puntuales,
reordenamientos de genes o amplificación genética, lo que provoca señales de crecimiento celular continuas, incluso sin la
presencia del factor de crecimiento.

6. Receptores Tirosina Cinasa se activan de manera constitutiva en tumores por:
Mutaciones puntuales
Reordenamientos genéticos
Amplificación
Ejemplos destacados de oncogenes y su activación:
ERBB1 codifica EGFR: Mutaciones puntuales activan EGFR en adenocarcinomas de pulmón.
ERBB2 codifica HER2: Amplificación genética en carcinomas de mama, sobreexpresión de HER2. En algunos
carcinomas de mama, el gen ERBB2 no se activa por mutaciones puntuales, sino por una amplificación génica.
ALK: Reordenamiento genético (fusión EML4-ALK) en adenocarcinomas de pulmón.
COMPONENTES DISTALES DE LA VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEL RECEPTOR TIROSINA CINASA
Vías activadas por los receptores tirosina cinasa: El RAS activa dos principales vías de señalización:
MAPK
PI3K/AKT
Suelen presentar mutaciones con ganancia de función en diferentes tipos de tumores malignos. Es interesante que,
cuando un tumor presenta mutaciones de RAS, casi nunca presenta mutaciones activadoras de los receptores tirosina
cinasa.

7. MUTACIONES EN LA FAMILIA RAS Y SU IMPORTANCIA
EN EL CÁNCER
RAS es la mutación más común en protooncogenes en tumores humanos
Existen tres genes RAS en humanos: HRAS, KRAS y NRAS
Frecuencia de mutaciones en RAS:
- 90% de los adenocarcinomas pancreáticos
- 50% de los cánceres de colon, endometrio y tiroides
- 30% de los adenocarcinomas de pulmón y leucemias mieloides
Mecanismo de activación de RAS:
RAS es una proteína G pequeña que cambia entre un estado activo (GTP unido) e inactivo (GDP unido).
Factores de crecimiento --> activan receptores tirosina cinasa --> activan RAS mediante intercambio de GDP por
GTP
Regulación normal:
RAS se desactiva por su actividad GTPasa intrínseca, acelerada por proteínas GAP

8. Mutaciones en RAS y su efecto en el cáncer:
Mutaciones puntuales en RAS disminuyen su actividad GTPasa, atrapando la proteína en su forma activa (GTP unido)
Esto causa señalización de crecimiento continuo y contribuye al cáncer
Mutaciones en GAP (ej. neurofibromina 1 / NF1) impiden la inhibición de RAS, favoreciendo el crecimiento tumoral
Ejemplo clínico: Neurofibromatosis tipo 1, asociada a mutaciones en NF1
LAS CASCADAS MAPK Y PI3K/ AKT R
MAPK y PI3K/AKT: vías clave en la proliferación celular
Mutaciones oncogénicas frecuentes:
BRAF: mutado en 100% de leucemias de células peludas, 60% de melanomas, y otros tumores.
PI3K: Son muy frecuentes en ciertos tumores malignos. Se encuentra mutado en 30% de los carcinomas de mama.
PI3K está «desenfrenada» por mutaciones con pérdida de función de su regulador negativo, llamado PTEN,.
La regulación estará alterada por:
BRAF activado →señalización constante de MAPK.
Mutaciones en PI3K o pérdida de PTEN →activación descontrolada de AKT.

9. Un ejemplo importante de este
mecanismo oncógeno involucra
la tirosina ABL.
Tirosina cinasas no receptoras:
también se encuentran
mutaciones oncógenas en varias
tirosina cinasas no receptoras que
normalmente están localizadas en
el citoplasma o en el núcleo.
Factores de transcripción: Entre los
factores de transcripción de esta
clase están los productos de los
protooncogenes MYC, JUN,FOS Y
REL.
Cómo las proteínas RAS están
mutadas con tanta frecuencia en los
tumores malignos, se ha dedicado
mucho esfuerzo en tratar de
desarrollar fármacos que inhiban
RAS.

10. En algunos contextos, la MYC
potencia la expresión de
telomerasa.
MYC activa la expresión de
muchos genes que están
involucrados en el crecimiento
celular.
MYC es unos de los pocos factores
de transcripción que pueden
colaborar para reprogramar células
somáticas en células madre
pluripotenciales
Múltiples estudios han demostrado
que MYC tiene acciones notablemente
amplias, varias de las cuales
contribuyen no solo al crecimiento
celular desregulado, sino también a
otras características distintivas de los
tumores malignos.
MYC

11. Informe de Marketing
Las principales mutaciones asociadas a tumores malignos que afectan el punto de control G1/S se pueden
agrupar, a grandes rasgos, en dos clases:
Hay dos puntos de control principales del ciclo celular, uno en la transición G1/S y el otro en la
transición G2/M, ambos estrictamente regulados por un equilibrio de proteínas promotoras y
supresoras del crecimiento, así como por sensores de daño del ADN.
CICLINAS Y CINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINAS
1. Mutaciones con ganancia de función en genes de ciclinas D y CDK4, que promueven la progresión G1/S
desregulada y, por lo tanto,actúan como oncogenes.
2. Mutaciones con pérdida de función en genes que inhiben la progresión G1/S.

12. Muchas
GRACIAS