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- 1. Unidad III Neoplasia Tema 2 :Bases moleculares del cáncer Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua Unan- Managua Facultad de Ciencias Medicas Departamento de Morfología/ Sección Anatomía Patológica 2020: “Año de la educación con calidad y pertinencia.”
- 2. Contenido Principios fundamentales de la patogenia molecular del cáncer Rasgos celulares y moleculares del cáncer
- 3. Principios fundamentales de la patogenia del cáncer 1. Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia
- 4. Principios fundamentales de la patogenia del cáncer 2. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada
- 5. Principios fundamentales de la patogenia del cáncer 3. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético • Protooncogenes. • Genes supresores de tumores. • Genes que regulan la apoptosis. • Genes que regulan la reparación de ADN. 4. La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Progresión tumoral
- 6. Principios fundamentales de la patogenia del cáncer El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras Genes responsables del mantenimiento de la integridad genética. M. Iniciadora M. Conductoras M. Conductoras M. Conductoras Fenotipo Maligno M. Iniciadora M. Conductoras M. Conductoras Mutaciones pasajeras Inestabilidad genómica
- 7. Principios fundamentales de la patogenia del cáncer Los cambios epigenéticos también contribuyen a la condición maligna Epigenética ? Metilación del ADN Modificación de las histonas
- 8. Principios fundamentales de la patogenia del cáncer Recordar 1. Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia 2. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada 3. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético: 4. La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. progresión tumoral 5. El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras 6. Inestabilidad genómica por mutaciones en genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica 7. Los cambios epigenéticos también contribuyen a la condición maligna
- 9. Recordando: Proliferación celular Factor de Crecimiento Receptor Activación del receptor Proteínas de transducción de señal Núcleo Factores de Transcripción nuclear Inicio del ciclo celular
- 11. Alteraciones de la fisiología celular en las células malignas Autosuficiencia en las señales de crecimiento Insensibilidad ante las señales inhibidoras del crecimiento Alteración del metabolismo celular (Efecto Warburg) Evasión de la apoptosis Potencial de replicación ilimitado Angiogenia sostenida Capacidad de invasión y metástasis. Capacidad para eludir el reconocimiento y la regulación del sistema inmunitario.
- 12. AUTOSUFICIENCIA DE LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO: Oncogenes • Proliferación en ausencia de señales promotoras del crecimiento Célula Normal Protooncogenes Mutación Oncogenes Oncoproteínas Factores de crecimiento Receptor de factores de crecimiento Vías de transducción de señales Factores de transcripción
- 13. Oncogenes que actúan como factores de crecimiento
- 14. Oncogenes que actúan como receptores de los factores de crecimiento Mecanismo de activación constitutiva de los receptores en las células malignas 1. Activación en ausencia de unión del ligando: Mutaciones puntuales en el gen ERBBl, codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico: Adenocarcinomas de pulmón. 2. Sobreexpresión de los genes que codifican los receptores Células más sensibles a pequeñas cantidades de factor de crecimiento. Ejemplo: Sobrexpresión del gen ERBB2, que codifica receptores tirosina cinasa HER2 en cánceres de mama. 3. Reordenamientos de genes que activan las tirosina cinasas receptoras Ejemplo: Fusión de los genes de que codifican [EML4] con los genes que codifican [ALK] en un subgrupo de adenocarcinomas de pulmón.
- 15. Oncogenes que actúan como receptores de los factores de crecimiento Mecanismo de activación constitutiva de los receptores en las células malignas El avance de la medicina ha permitido el desarrollo de tratamientos oncológicos dirigidos a componentes específicos de los tumores Inmunoterapias : Cáncer de mama
- 16. Oncogenes que actúan en las vías de la transducción de señales RAS :Mutación puntual • Mutada en el 15-20% de todos los tumores • 90% Ca de páncreas y colangiocarcínomas • 50% de cánceres de colon, endometrio y tiroides BRAF: • 100% de las tricoleucemias, en el 80% de los nevos benignos y en el 60% de los melanomas. PI3K: • Regulada negativamente por PTEN
- 17. Oncogenes que actúan en las vías de la transducción de señales
- 18. Oncogenes que actúan como Factor de transcripción • La sobreexpresión de MYC (p. ej., por amplificación génica, translocaciones de genes o regulación alterada tras la traducción) induce neoplasias malignas.
- 19. Oncogenes que actúan como Factor de transcripción La pérdida de control del ciclo celular es esencial en la transformación maligna. Ciclina D, CDK 4, Rb, o del inhibidor de CDK pl6/INK4a La transición G1/S y la transición Gi/M, son los puntos críticos de control del ciclo celular.
- 20. Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: Genes supresores de tumores • Frenos a la proliferación celular. • Red de puntos de regulación de crecimiento celular • Reconocen el estrés genotóxico • Inducen quiescencia /apoptosis • Regulan diferenciación celular • Actúan a cualquier nivel de las trasmisión de señales • Gen Retinoblastoma RB es el prototipo
- 21. Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores • Pérdida de heterocigosidad (LOH). Debe estar mutados los dos alelos del Gen Células heterocigóticas tienen una adecuada actividad supresora de tumores “Oncogenia en 2 golpes” 40% 60% Locus gen 13q14 Regula el avance de las células a través del punto de control G1/S VPH
- 22. Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores • Cáncer familiar: Herencia autosómica dominante • “2do impacto en el único alelo normal del gen supresor de tumor”
- 23. Gen mas mutados en los tumores (Mama, colon y pulmón) Mutación somática de los dos alelos del Gen. Mutación Germinal: Síndrome de Li-Fraumeni Activación: Parada transitoria del Ciclo celular Pada permanente del ciclo celular: Senescencia Apoptosis Gen TP53: Proteína p53 Progresión celular
- 24. Alteraciones metabólicas promotoras del crecimiento: Efecto warburg La razón de este cambio: La glucólisis aeróbica deriva más metabolitos a intermedios empleados para dar soporte a las vías sintéticas celulares. Las mitocondrias se tornan menos importantes para la generación de ATP y más importantes para la de precursores metabólicos. Utilidad Diagnostica: PET-SCAN
- 25. Células tumorales se tornan latentes, entrando en un estado de hibernación que las hace resistentes a tratamientos
- 26. Evasión de la muerte celular programada (apoptosis) La via intrínsecas suele estar inhabilitadas en las neoplasias malignas con mayor frecuencia. BCL2: proteína antiapoptósica prototípica Linfomas B foliculares es el ejemplo clásico. El 85% tienen una translocación t(14;18). Las concentraciones bajas de Fas (CD95) hacen que las células tumorales sean menos sensibles a la apoptosis mediante vías extrínsecas que afectan al ligando Fas (FasL).
- 27. Potencial ilimitado de replicación • Evasión de la senescencia. • Evasión de la crisis mitótica: Reactivación de telomerasas • Autorrenovación
- 29. Autorrenovación • Las células madre (cancerosas o no) son intrínsecamente resistentes a la mayoría de los tratamientos citotóxico, por su baja velocidad de proliferación y porque expresan factores (p. ej., de resistencia a múltiples fármacos) que contrarrestan la acción de los quimioterápicos.
- 30. Angiogenia
- 33. Invasión de la matriz extracelular por células neoplásicas. Etapas 1. Desprendimiento de las adhesiones celulares 2. Degradación de la MEC 3. Unión a la MEC 4. Migración
- 35. • Linfocitos T CD8 Citotóxico • Células citolíticas naturales NK • Macrófagos
Notas del editor
- Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético: Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento. Genes que regulan la apoptosis. Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador). La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones. El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras: Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia. Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno. Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica. Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente. Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales. Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
- Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético: Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento. Genes que regulan la apoptosis. Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador). La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones. El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras: Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia. Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno. Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica. Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente. Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales. Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
- Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético: Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento. Genes que regulan la apoptosis. Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador). La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones. El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras: Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia. Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno. Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica. Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente. Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales. Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
- Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético: Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento. Genes que regulan la apoptosis. Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador). La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones. El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras: Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia. Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno. Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica. Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente. Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales. Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
- Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético: Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento. Genes que regulan la apoptosis. Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador). La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones. El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras: Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia. Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno. Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica. Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente. Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales. Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
- Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético: Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento. Genes que regulan la apoptosis. Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador). La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones. El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras: Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia. Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno. Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica. Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente. Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales. Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
- Los tumores adquieren capacidad de producción de factores de crecimiento, a los que también son sensibles, dando lugar a un bucle de estimulación autocrina. En la mayoría de los casos, el gen del factor de crecimiento no está mutado. La división controlada por el factor de crecimiento no es en sí suficiente para la transformación neoplásica, sino que más bien aumenta el riesgo de adquirir mutaciones durante la proliferación incrementada