El documento resume los principales conceptos sobre la genética del cáncer. Explica que el cáncer se debe a alteraciones genéticas que dan como resultado un crecimiento celular descontrolado. Estas alteraciones incluyen la activación de oncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores. También describe los mecanismos por los cuales se activan los oncogenes y se inactivan los genes supresores, así como algunos genes específicos asociados con diferentes tipos de cáncer hereditario.

1. GENETICA DEL CANCER Dra. Tatiana Pardo Govea Unidad de Genética Médica República Bolivariana de Venezuela Universidad del Zulia División de Estudios para Graduados Postgrado de Pediatría Maracaibo, 13 de junio de 2006.

2. CANCER PRINCIPALES PROBLEMAS DE SALUD AFECTA A + DE 1/3 DE LA POBLACION 20% DE TODAS LAS MUERTES

3. CADA SER HUMANO POSEE UN SOFISTICADO PROGRAMA CONTROLA EL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION CELULAR CUANDO SE PRODUCEN ALTERACIONES CANCER

4. CANCER ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYO CRECIMIENTO EXCEDE AL DEL TEJIDO NORMAL Y QUE ADEMÁS ESTE CRECIMIENTO CARECE DE FINALIDAD.

5. CRECMIENTO INCONTROLADO DAÑO A NIVEL GENETICO HEREDADO ADQUIRIDO

6. Hipotesis Genética Tumor EXPANSION CLONAL UNICA CÉLULA PROGENITORA DAÑO GENÉTICO MONOCLONAL

7. CLONACION CELULAR

8. GENES PRINCIPALES ONCOGENES G. SUPRESORES T.

9. PROTO - ONCOGENES GENES CUYA MAYOR ACTIVIDAD OCURRE EN VIDA EMBRIONARIA, POSTERIOR AL NACIMIENTO LA MAYORIA SE INACTIVA. CUANDO SE PRODUCEN MUTACIONES SE TRANSFORMAN EN ONCOGENES

10. ONCOGEN CUANDO UNA COPIA MUTADA DEL GEN, CONFIERE A LA CELULA CAPACIDAD DE CRECIMIENTO Y PROLIFERACIÓN EN PRESENCIA DE UNA COPIA NORMAL.

11. GENES SUPRESORES DE TUMORES GENES RECESIVOS RESPONSABLES DE APLICAR FRENOS A LA PROLIFERACIÓN CELULAR ( No son genes que impiden el desarrollo tumoral). * NECESITA INACTIVAR SUS DOS ALELOS PARA SUPRIMIR SU ACTIVIDAD.

12. PRO-O GST MUTACIONES CARC. EXOGENOS IMBALANCE GENETICO CANCER CRECIMIENTO REGULADO

13. ONCOGENES 1ER ONCOGEN Phayton Rous RETROVIRUS (SARCOMA DE ROUS) Identificados 100 ONCOGENES PROTEINAS DE FACTORES DE MEMBRANA TRANSCRIPCION

14. Funciones de los Oncogenes IMITAR FACTORES DE CRECIMIENTO: EJ: Onc. Sis – cadena β factor de crec. Plaquetas erb B2 - forma truncada del fact de crec. Epid. IMITAN RECEPTORES DE FACTORES DE CREC. Muchos oncogenes codifican protéinas con act. Tirosina quinasa Ej: c-erb-B Fact. Crec. Epiderm. INTERFIEREN CON LA VIA DE TRANSDUCCION DE SEÑALES DE MEMBRANA CEL. - NUCLEO EJ. H-ras, K-ras actividad de GTPasa FACTORES DE TRANSCRIPCION (NUCLEO) EJ. N-myc – Proteina de unión a DNA. Fos, jun fact. Específicos de transcripción

15. Mecanismos de Activación Oncogenes CUANTITATIVO: Aumento en la cantidad absoluta del producto del proto-oncogén o por su producción en algún tipo de célula inapropiada. CUALITATIVO: Cambios en la secuencia nucleotidica serían los responsables de adquirir nuevas propiedades AMBOS MECANISMOS PROPONEN MUTACIONES GANADORAS DE FUNCIÓN

16. Activación de Oncogenes MODELO CUANTITATIVO Mutagenesis Insercional: Consecuencia de la inserción de un virus oncogénico en el genoma de la célula, cerca de un proto-oncogén. Ej. Oncogén c-myc - Linfoma de Burkitt - Epstein Barr Amplificación del gen: Producción de multiples copias de un gen - aumentar el Nº de copias de un oncogén. Se identifican por la presencia de Crom. Dim. Dobles ó regiones homogeneamente teñidas. Aparecen en 10% de tumores – en etapas tardías. Ej: Oncogén n-myc - 30% de neuroblastomas - mal pron.

17. Activación de Oncogenes MODELO CUALTITATIVO Mutaciones en la secuencia que codifica: Sustitución de un nucleotido por otro en la Cadena polipeptidica. Ej: Familia oncogenes ras 2. Translocaciones cromosómicas: Capaces de desencadenar genes quimericos Noveles con función bioquimica alterada. Ej: t(9;22) Ph. En L.M.C.

20. ONCOGENES IDENTIFICADOS COMO GENES TRANSF. DE VIRUS FORMAS ACTIVADAS DE UN GEN CELULAR DOMINANTES A NIVEL CELULAR (Una mutación) MUTACIONES SOMATICAS Y NO SE HEREDAN REGULADORES POSITIVOS DEL CRECIMIENTO CELULAR.

21. GENES SUPRESORES Existencia Sugerida por: Harris y col decada 60 CELULAS HIBRIDAS SOMATICAS Células tumorales No tumorales CELULAS NO TUMORALES Formadas por

22. GENES SUPRESORES TUMORALES Genes que impiden el crecimiento celular anormal incontrolado

23. SUPRESOR DE TUMOR LA CARCINOGENESIS RESULTA DE LA PERDIDA DE LA FUNCION DEL GEN SE NECESITAN 2 COPIAS MUTADAS DEL GEN

24. Genes Supresores de Tumores. FUNCION MOLECULAS DE LA SUPERFICIE CELULAR. Impiden la trasmisión de señales negativas responsable De fenomenos como la inhibición de contactos. Ej. DCC MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSDUCCION DE SEÑALES: Baja regulación de las señales procedentes de los factores de crecimiento. Ej: NF1. Codifica protéina activadora de GTPasa al ras activo - actividad de GTPasa Hidrólisis de GTP - GDP finalizando la transducción de S.

25. Genes Supresores de Tumores. FUNCION MOLECULAS QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION NUCLEAR. Todas las señales + ó – convergen en el nucleo decisión Divide o No Ej. Gen Rb pRb Fosfoprotéina Regula el nuclear ciclo celular Hipofosforilada (frena Go/G1) hiperfosforila : Pierde su actividad

26. Genes Supresores de Tumores. FUNCION REGULAN MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS. Ej. Gen P53 Policia Molecular Propagacion de cel. Dañadas Vida media corta No acción en el ciclo celular Tipo salvaje acumula Células se detengan (agresion celular) + ADN Fase G1. (reparar )

27. GEN CROMOSOMA NEOPLASIA APC 5q21-22 Poliposis Ade. Familiar BRCAI 9q31 C. Mama y Ovario BRCAII 13q12-13 C. Mama CMAR/CAR 16q C. Mama y Prostata DCC 18q21 C. Colon P53 17p13.1 + de 50 tipos RB 13q14 Retinoblastoma, vejiga Pulmon, mama. WT1 11p12 Tumor de Wilms NM23 17q21 Neuroblastoma, Colon NF1 17q11.2 Neurofibromatosis I NF2 22q12 Neurofibromatosis II BCNS 9q31 Meduloblastoma Genes Supresores

28. Genes Supresores de Tumores Identificados como genes responsables de tumores humanos. Recesivos a nivel celular Casos esporádicos muestran mutación en linea germinal especialmente por deleción que produce perdida de heterocigosis. Reguladores negativos del crecimiento celular

29. Cancer Heredado ADQUIRIDAS 90 - 95% HEREDADAS 5 - 10% - GENES SUPRESORES DE TUMORES Mutaciones

30. ONCOGENES MUTACIONES POCO COMUNES PROMUEVEN SOBRECRECIMIENTO DE CELULAS NORMALES - LETALES ABORTOS ESPONTANEOS

31. CANCER CANCER ESPORADICO HEREDITARIO MUTACIONES SINDROME DE LI- FRAUMENI P53, BRCA, ETC P 53 + DE 50 TIPOS ESPORADICOS

32. CANCER HEREDADO CRITERIOS DOS O + MIEMBROS RELACIONADOS CON CANCER CANCER DIAGNOSTICADO < 50 AÑOS UN MISMO TIPO DE CANCER EN VARIOS MIEMBROS DIFERENTES TIPOS EN UN SOLO INDIVIDUO CANCER RARO EN MAS DE UN MIEMBRO DE LA FAMILIA.

33. CANCER HEREDADO HISTORIA FAMILIAR PEQUEÑO TAMAÑO FAMILIA PENETRACION INCOMPLETA MUTACION ESPONTANEA (ESPERMATOGENESIS) FAP - MEN 2

34. CANCER HEREDO - FAMILIAR DIAGNOSTICO INCREMENTO DE PRUEBAS GENETICAS RET MEN 2 BRCA 1 BRCA2 < 100 MUT. SSCP SECUENCIACION

35. SOCIEDAD AMERICANA DE ONCOLOGIA CLINICA RIESGO RAZONABLE DE PORTAR MUTACIÓN < 10 % 2 . INTERPRETAR ADECUADAMENTE LOS RESULTADOS 3. CONOCER EL MANEJO MEDICO ADECUADO

36. CANCER HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO PRUEBAS GENETICAS MANEJO MEDICO APROPIADO < SOBREVIDA CIRUGIA PROFILACTICA MEDICACION

37. CANCER HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO MUTACIONES HPNCC COLONOSCOPIA MUJERES PREMENOPAUSICA CA. ENDOMETRIAL ULTRASONIDO

38. CANCER HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO MUTACIONES EN BRCAI Y BRCAII MAMOGRAFIA ANUAL O SEMESTRAL ANTES DE 35 AÑOS

39. CANCER HEREDO - FAMILIAR MANEJO MEDICO MUTACIONES FAP PROCTO-SIGMOIDOSCOPIA FLEXIBLE

40. MECANISMO DE LA CARCINOGENESIS Factores Ambientales Quimicos, virus,etc MUTACIONES EN EL GENOMA DE CEL. SOM. Mutaciones Heredadas (F. Geneticos) ACTIVACION DE ALTERACIONES DE GENES INACTIVACION DE ONCOGENES QUE REGULAN APOPTOSIS G. SUP. DE TUMORES EXPRESION DE PRODUCTOS ALTERADOS DE LOS GENES Y PERDIDA DE PRODUCTOS GENICOS REGULADORES NEOPLASIA MALIGNA EXPANSION CLONAL MUTACIONES ADICIONALES