Nuevo anexo 1 GMP

1. GMPs EU
Nueva normativa
2016-2017
Febrero 2016
QUALIPHARMA

2. Conocer nueva normativa.
1. 2.
4.
3.
5. 6. Visión global.
Cronograma de implementación.
Potenciales implicaciones
de esta normativa.
Obstáculos o dificultades
en su implementación.
Prever recursos.
OBJETIVOS

3. NUEVA NORMATIVA
Revisión capítulo 3
Revisión capítulo 5
Guideline de la EMA
Anexo 15
Revisión capítulo 5
Anexo 16
Guideline GDP API
Directriz de excipientes
Anexo 21
Serialización
Anexo 15
Anexo 1
ICHQ3D
ICH M7
Anexo 17
Data integrity
CONTAMINACIÓN
CRUZADA
ASEGURAMIENTO
SUMINISTRO
CONTROL/ PROCESOS/
PRODUCTOS

4. CRONOGRAMA 
ASEGURAMIENTO SUMINISTRO
2015 2016 2017
03 11 12 06
01
04
01 03
3 años de implementación
Revisión capítulo 5
Directiva de excipientes
Anexo 16
Anexo 21
Serialización
Guideline GDP API
Borrador
Entrada en vigor

5. CRONOGRAMA 
CONTAMINACIÓN CRUZADA
Revisión capítulo 3
Revisión capítulo 5
Guideline de la EMA
Anexo 15
2015 2016 2017
03 06 12 06
10
Entrada en vigor de las normas
Cumplimiento nuevos productos en instalaciones multiproducto
Cumplimiento todos los producto fabricados en instalaciones multiproducto
Plantas multiproducto veterinarias

6. CRONOGRAMA 
CONTROL/ PROCESOS/ PRODUCTOS
2015 2016 2017
10 12
03 01 06 12
02 03
Anexo 15
Anexo 1
ICH Q3D
Anexo 17
ICH M7
Borrador
Entrada en vigor
Nuevas MA Todos los productos
comercializados

7. CADENA DE SUMINISTRO

8. OBJETIVOS
1.
Antifalsificación
2.
Evitar importaciones
paralelas

9. DIRECTIVA 2011/62/UE
INCREMENTAR LOS CONTROLES
• Cadena de suministro incluyendo a los “brokers”
• Importadores de producto final
• Fabricación e importación de principios activos
• Fabricantes de excipientes
• Control del envases final del medicamento:
»
» Identificación individual de cada envase
»
» Incluir dispositivos de seguridad

10. CAPÍTULO 5 GMPS

Fecha de
implementación:
marzo de 2015
OBJETIVOS
Obligación legal de los TITULARES DE AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
de asegurar que los APIs se fabriquen de acuerdo a las NCF.
Los cambios incluyen la trazabilidad en la cadena de suministro.
Aclarar y armonizar las expectativas de los fabricantes con respecto al
análisis de los materiales de partida.
Orientación sobre la notificación de las restricciones en el suministro.
1
2
3
4

11. CAPÍTULO 5 GMPS
DESCRIPCIÓN
Control proveedores de material partida
> formar parte del sistema de calidad
> supervisión proporcional a los riesgos
> conocimiento actualizado
> preferible suministro directo por fabricante del material partida
Requerimientos de calidad deben documentarse en un
acuerdo formal de calidad
1
2

12. CAPÍTULO 5 GMPS
APIs
> Trazabilidad cadena suministros y riesgos asociados
· materiales partidas ---> productos final
· registros y trazabilidad (incluidos materiales partidas API)
> Auditorías
· GMP y GDP a fabricantes y distribuidores
· duración y alcance apropiados ---> evaluación concreta y clara
· evaluación posibilidad de contaminación cruzada
· proceso de gestión de riesgos ---> más auditorías a intervalos
regulares
Excipientes
> Control de excipientes y proveedores ---> evaluación formalizada de riesgos
3
4

13. CAPÍTULO 5 GMPS
Análisis de materiales de partida
> Fabricantes de productos final son responsables ensayo material
partida
> Externalización ensayos
· Verificar status material desde el ensayo hasta el uso
· Auditorías laboratorios de control
· COA firmada por una persona cualificada y experimentada
· Análisis completo, intervalos regulares
5

14. ANEXO 16

Fecha de
implementación:
15 abril de 2016
MOTIVO
Garantizar la cadena de suministro
CERTIFICACIÓN POR UNA PERSONA CUALIFICADA Y LIBERACIÓN

15. ANEXO 16
IMPLICACIONES
Incremento de las responsabilidades del QP
Ligado a los nuevos requerimientos del capítulo 5 (cadena de suministro)
Se descarga en el QP el control de los materiales de partida (GMP y GDP),
control de la cadena de suministro, análisis de terceros, control de impor-
tadores, auditorías fabricantes de materiales de partida, …..
Garantizar cumplimiento con respecto MA, así como verificar que los
procesos de fabricación y métodos analíticos están validados
Mayor papel en las desviaciones y controles de cambio de la planta
1
2
3
4
5

16. ANEXO 16
FDA VERSUS EU
INTEGRIDAD CADENA SUMINISTRO
Titular de la autorización de fabricación
MAH
FDA

17. ANEXO 16
DIRECTIVA 2011/62/EU
”Prevention of the entry into the legal supply chain of falsified”.
APIs
Excipientes
Importaciones
Integridad de datos
Liberación de lotes
Auditorias
GDP
Acuerdos técnicos
Distribuidores. Brokers
Notificaciones
El Director tecnico / QP que realiza la certificacion de los lotes
de producto final asume la completa responsabilidad de todas las etapas
en la fabricacion de un lote desde los materiales de partida
hasta la liberacion del producto final.
DIRECTOR TÉCNICO /QP

18. ANEXO 16
¿Tiene los medios para responsabilizarse un QP de un laboratorio
medio de toda la cadena de suministro de todos los materiales de partida?
¿50- 100-200 APIs? ¿Puede entrar en parálisis el QP? ¿tiene seguridad 100%
de las decisiones?
¿Hasta donde llega la responsabilidad? Capitulo 5: Los registros de la cadena de
suministro y de la trazabilidad para cada sustancia activa (incluidos los materiales
de partida de la sustancia activa) deben estar disponibles y conservarse en el
fabricante o el importador del medicamento.
¿Qué se considera un alcance y duración adecuada para una auditoria?
¿1 semana? ¿Qué coste? ¿los fabricantes de API/Excipientes van a permitir
auditorias de 3-4 dias?
1
2
3
DIRECTOR TÉCNICO /QP

19. ANEXO 16
El 31/3/2015 se publicó en el boe la ley orgánica del código penal
disposición normativa que ha entrado en vigor el pasado 1 de Julio de 2015.
El nuevo código penal no perdona los delitos cometidos
por los directivos de una organización
¿Qué responsabilidades asume un QP ante un problema serio
debido a un fraude en la cadena de suministro? ¿seguros?
¿Cómo se paga a un DT /QP la responsabilidad que asume?
¿Qué medios hay que dotar a un QP para que asuma con cierta seguridad
su responsabilidad?
1
2
3
DIRECTOR TÉCNICO /QP

20. DIRECTRIZ DE EXCIPIENTES

Fecha de
implementación:
21 marzo de 2016
Responsable último de garantizar la calidad y la seguridad de los excipientes:
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN (directiva 2011/62/UE en el
Articulo 46 f )
Capitulo 5: Deben controlarse adecuadamente los excipientes y proveedores de
excipientes, en base a los resultados de una evaluación formalizada de riesgos
para la calidad.
La directriz del 19 de marzo de 2015 (2015/C 95/02) define la evaluación formal
de riesgos a efectos de determinar las prácticas correctas de fabricación apro-
piadas para los excipientes

21. DIRECTRIZ DE EXCIPIENTES
Meet up Discussion
Meet up Discussion
Meet up Discussion
Plan de acción
Seguimiento
Caracterizar excipiente y proveedor
Recopilar la información interna y externa del excipiente/
fabricante.
Evaluación
Categorización Excipiente/Proveedor
Se puntúa y determina el nivel de riesgos para cada
excipiente/proveedor.
Bajo/Medio/Alto riesgo
Clasificación del riesgo y ponderación del riesgo
Definición de los Factores de riesgo que forman parte de la
evaluación
Definición Practicas GMP/GDP aplicables
GAP análisis
Determinar y documentar las prácticas GMP/GDP a exigir al
Requerimientos versus realidad
REDUCCIÓN
DE RIESGO
RIESGO
INACCEPT-
ABLE
RIESGO
ACCEPT-
ABLE

22. CAMBIOS EN LA CADENA DE SUMINISTRO
FABRICANTE PRODUCTO
FINAL
FABRICANTE API INTERMEDIOS
EXCIPIENTES
AUDITORIA
GMP
AUDITORIA GDP
CONTROL
Análisis de riesgos.
Nivel GMP exigible.
Control.
FABRICANTE PRODUCTO
FINAL (*)
FABRICANTE API
AUDITORIA GMP
CONTROL
AHORA
ANTES
* QP declaration template

23. ANEXO 21

Primer borrador:
Enero 2016
Documento
finalizado:
Noviembre 2016
Adopción por
Consejo Europeo:
Marzo 2017
IMPLICACIONES:
• Guía especifica para los importadores de medicamentos.
• Importador debe tener una autorización de fabricación e importación (MIA).
• Se requieren dos autorizaciones de fabricación:
»
» la del lugar donde se ha liberado el producto por parte de la persona cualificada y,
»
» la del lugar donde se importa y se analizan los lotes.
• Además, cuando no existe un Acuerdo de Reconocimiento Mutuo (MRA) (*), cada lote
importado debe analizarse y liberarse por parte de una persona cualificada en la UE
que asume la responsabilidad de cumplimiento GMP.
IMPORTACIÓN DE MEDICAMENTOS
* MRA: Australia, Nueva Zelanda, Suiza, Israel (parcial) Canada (parcial) Japon (Parcial)

24. MAPA DE LA SERIALIZACIÓN (GLOBAL)

25. FMD 2011 / 62 /EU: AGENDA

26. REQUISITOS ADICIONALES EU
FUTURO
HOY
• Fecha de implementación: 9 Febrero 2016-9 Febrero 2019
• Codificación: Datamatrix (4 líneas de texto + 1 Adicional, opcional).
»
» Código de producto / Número nacional de reembolso / Identificador
»
» Número de serie
»
» Número de lote
»
» Fecha de caducidad
• Información legible: Código de producto /Número de serie / Número nacional
de reembolso
• La carga de datos al repositorio, responsabildad del titular de autorización de
comercialización
• Tamper Evidence: Libre elección del fabricante.
Opciones: Etiquetas adhesivas, Troquelado en el cartón.
• Agregación (Jerarquías Padre-Hijo, Estuche, Enfajado,
Caja, Pallet
• Repositorio Nacional: Gestionado AEMPS, reportando
a Autoridades Europeas (Según conclusión período
de consultas)

27. CONTAMINACIÓN CRUZADA

28. CONTAMINACIÓN CRUZADA
¿Son mis instalaciones
adecuadas para la tipologia
de productos que fabrico?
¿Qué medidas técnicas y
organizativas necesito para
una nueva instalación?
¿Requiero instalaciones o
areas dedicadas ?
¿Requiero medidas técnicas
u organizativas adicionales?
¿Puedo fabricar un nuevo
producto en mis instala-
ciones multiproducto?
1. 2.
3. 4.
5.

29. PRINCIPALES PUNTOS
Análisis toxicológicos para TODOS
los productos: PDE
Análisis de riesgos para
TODOS los productos
Medidas técnicas y organizativas
Validación de las medidas técnicas
y organizativas
EMA guideline
ICH Q9
ISPE Risk MaPP




Instalaciones
Equipos
Procedimientos
Validación de las medidas implementadas
Verificación periódica

Fechas Implementación:
Humano: dic. 2015
Veterinaria: jun. 2016
»
» mezcla
»
» retención
»
» transferencia aérea
»
» transferencia mecánica
»
» validación de limpieza
»
» verificación ambiental
»
» verficación de superficies

30. CATEGORIZACIÓN DE LOS APIS
PDE Nivel de riesgo
< 1 μg/ día
1 – 10 μg/ día
10-­
‐100 μg/ día
100 μg/ día – 1 mg/ día
> 1 mg/ día
Muy alto
Alto
Moderado
Bajo
Muy bajo

31. CONTAMINACIÓN CRUZADA
Se descarta
subjetividad y
referencias a
determinados
productos

Datos
toxicológicos
de los APIS
Proceso de
gestión de riesgos
Diseño de las
instalaciones,
equipos y
procesos
Medidas de
prevención
proporcionales a
los riesgos

32. CONTAMINACIÓN CRUZADA
Sin listado oficial de PDEs por parte EMA. Responsable del fabricante.
No se definen medidas técnicas y organizativas versus tipología de productos.
Normativa retroactiva.
Necesidad de planes de accion
Limites de limpieza menos restrictivos ¿validos?
Aplicación a fabricantes de APIs. ¿Mismos criterios?
1
5
3
2
6
4

33. PASOS A SEGUIR EN LA IMPLEMENTACIÓN
Realización plan de trabajo
Evaluación toxicológica de los APIs de los productos fabricados
Categorización de los APIs
Cálculos límites de limpieza / validación de limpieza
Descripción de las medidas técnicas y organizativas implementada
Análisis de riesgo
Resultado del análisis de riesgo
»
» Planta Multiproducto
»
» Instalaciones dedicadas
»
» Áreas dedicadas
»
» Equipos dedicados
»
» Partes de equipos dedicados
»
» Nuevos métodos analíticos/ equipamiento analítico
»
» Modificaciones en las instalaciones
»
» …….
Verificación/cualificación medidas técnicas y organizativas de prevencón
1
2
3
4
5
6
7
8

34. CONTROL/PROCESOS/
PRODUCTOS

35. ANEXO 15

Fecha de
implementación:
octubre de 2015
CUALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
Debe emplearse un enfoque de la gestión de riesgos para la calidad a lo largo de
todo el ciclo de vida de un medicamento.
• Alcance Cualificación y validación.
• Validaciones de procesos: parámetros de proceso y los atributos de calidad se
identificaron como críticos o no críticos.
• Verificación del transporte.
• Cualificación de servicios.
• Validaciones de limpieza.
• Controles de cambio.
• ….

36. ELEMENTAL IMPURITIES
ICH Q3D
IMPLICACIONES:
• Debe realizar un análisis de riesgos de la fabricación del producto cubriendo
todos las potenciales fuentes de elemental impurities:
»
» API
»
» Excipientes,
»
» Material de acondicionado
»
» Proceso
»
» Servicios
• Evaluación de los datos de toxicidad de los potenciales elemental impurities y
definición PDE.

ICH guideline Q3D
on elemental
impurities Step 4.:
Enero 2015
Para nuevas
MAs:
Junio 2016
Productos
autorizados:
Diciembre 2017

37. ELEMENTAL IMPURITIES
CLASIFICACIÓN
• Clase 1: As, Cd, Hg, y Pb,
• Clase 2:
»
» Clase 2 A: Co, Ni y V.
»
» Clase 2 B: Ag, Au, Ir, Os, Pd, Pt, Rh, Ru, Se y Tl.
• Clase 3: Ba, Cr, Cu, Li, Mo, Sb, y Sn
• Otros elementos: Al, B, Ca, Fe, K, Mg, Mn, Na, W y Zn.
TOXICIDAD
(PDE)
ELEMENTAL IMPURITIES
IN DRUG PRODUCT
Excipients
(Mined vs. synthetic)
Water
(Water/ Air/ Facilities)
Packaging
(ContainerClosureSystem)
Drug Substance
(Metal Catalyst)
Manufacturing
(Equipment/ Process)
Proposal: Risk Assessments for
prepared separately for each product
Proposal: Risk Assessments for these three prepared
in a common document used across products
If present - more likely sources
of elemental impurities
Lower risk
probability

38. ELEMENTAL IMPURITIES
ANÁLISIS DE RIESGOS
PASO 1
Identificar las posibles
fuentes de contaminación
procedentes de materiales
de partida o de proceso de
fabricación
Evaluar la presencia de las
IE comparando con el nivel
observado o esperado en el
medicamento versus el valor
de PDE
Documentar el AR e
incorporar los controles
necesarios para evitar que
los IE superen su nivel de
PDE.
PASO 2 PASO 3
1. 2. 3.

39. ELEMENTAL IMPURITIES
IMPLICACIONES:
• Actualización de métodos de determinación de metales pesados en Ph. Eu y
USP.
• Nuevos métodos analíticos para determinación de metales pesados
Técnicas instrumentales validadas
> ICP-MS
> ICP - OES
> Absorción atómica
• Controles adicionales si se supera el llímite de 30% del PDE
> Medidas de mitigación
> Inclusiones de espesificaciones del producto final o materias primas.
• En la solicitud de comercialización de un nuevo fármaco, el nivel de IE como la
variabilidad en los controles puede ser establecido en base a los datos obteni-
dos a partir de 3 lotes industriales o 6 lotes pilotos registrados
Inversiones en el equipamento

40. ANEXO 1
FABRICACIÓN DE ESTÉRILES
IMPLICACIONES:
• Concept paper - enero 2015
»
» Incorporación nuevas tecnologías (RABS, equipos desechables, RU,..)
»
» Aclarar ambigüedades de monitorizaciones ambientales ( monitorización en funcionamien-
to en grado D, los valores medios de monitorización microbiológica, la frase de “al menos”
aplicados a clasificación de salas
»
» Aclarar el uso o no del anexo 1 como guía para la definición de requerimientos ambien-
tales y clasificación de salas por parte de los fabricantes para productos no estériles
»
» Otros métodos de fabricación de WFI
• Aprobación - diciembre 2015, nueva versión ISO 14 644 Parte 1 y 2

Borrador:
Junio 2016
Discusión publica:
hasta Diciembre 2016
Publicación final:
2017

41. ANEXO 17
LIBERACIÓN PARAMÉTRICA
MOTIVOS:
• Versión anterior focalizada en liberación paramétrica de productos estériles
(esterilización terminal)
• Definición de requerimientos de aplicación para liberación en tiempo real
• Aplicación del PAT, QbD, QRM: Controles del proceso + conocimiento del producto
+ conocimiento del proceso en desarrollo y fabricación como garantía mayor de la
calidad del producto que el análisis final.
• Autorizada por las autoridades sanitarias (establecido y autorizado en el MA)

Borrador:
desde 15 Sept. 2015
En consulta hasta
11 Diciembre 2016
Implementación
2016 / 2017

42. DATA INTEGRITY
Guía de Referencia MHRA publicada Marzo 2015.
Focus agencias y clientes europeos.
MHRA “MHRA GMP data integrity definitions and
guidence for industry”
OBJETIVO:
Demostrar que tienes las medidas implementadas para evitar el
fraude o la falsificación en la información
COMPONENTE CULTURAL ANGLOSAJÓN:
La mentira o el engaño es un delito que pone en duda todo
el sistema GMP

43. DATA INTEGRITY
CASO REAL
Cadila Indila “Warning letter Data integrity” - Diciembre de 2015
• No hay suficientes controles implementados antes de modificar o destruir un dato
• El responsable de laboratorio tiene la capacidad de borrar datos del software del
Karl-Fisher y el sistema de audit trail no estaba activado
• 8 analistas compartían usuario y password ---> por lo tanto no se puede
demostrar quien ha realizado los anális
• Se habían borrado o desechado datos de humedad. Estos datos no se tuvieron en
cuenta en la liberación del lote.
• Registros de datos en cuadernos no controlados
LA FDA PONE EN DUDA LA AUTENTICIDAD Y LA INTEGRIDAD DE LOS DATOS
GENERADOS EN LA COMPAÑIA

44. DATA INTEGRITY
EXPECTATIVAS
PREVENIR
PERSONAL
•Código ético y de conducta
de la compañia
•Formación y transmisión de
los códigos éticos
•Responsabilidad individual en
los datos generados
CONTROLES DE
SEGURIDAD
•Física y datos
•Controles de acceso
•Ciber seguridad
FUENTES EXTERNAS
•Proveedores GXP
•Revisión en auditorias
•Recogida en acuerdos técnicos
CONTROL DE
LA DOCUMENTACIÓN
VALIDACIÓN
•Validación de sistemas
•Audit trails
•Identificación datos críticos y
de registro
•Procedimientos de back-up y
recuperación
DETECTAR RESPONDER
• Datos ALCOA:
»
» A- Atribuible a la persona
que genera los datos
»
» L - Legible y permanente
»
» C- Contemporáneo
»
» O- Original
»
» A – Preciso
1. 2. 3.

45. DATA INTEGRITY
EXPECTATIVAS
PREVENIR
AUDITORÍAS
•Externas
•Internas
•Audit trail
DETECTAR RESPONDER
1. 2. 3.

46. DATA INTEGRITY
EXPECTATIVAS
PREVENIR DETECTAR RESPONDER
1. 2. 3.
POLÍTICA Y PROCEDIMIENTO
DE INTEGRIDAD DE DATOS
•Investigar, corregir, prevenir
•Investigar en profundidad si se
detectan falsificaciones (fabri-
cación, desarrollo, analíticos, ...)
•Controles para detectar cambios
intencionados o no intencionados
en la información

47. RESUMEN

48. RESUMEN
Aseguramiento de la cadena de suministro
Responsabilidad recae en el titular de autorización de fabricación
Mayor responsabilidad del QP
Implicaciones en inversiones contaminación cruzada
(instalaciones /equipos /proceso )
Control de las importaciones
Excipientes. mayor control GMP recae en titular de autorización de fabricación
Gestión de riesgos en todas las actividades ¿Profesionalizar esta gestión?
Complejidad en la implementación de la ICHQ3D e ICHM7
Focus en la integridad de datos en auditorías.
Actualización de algunas normativas obsoletas.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

49. Contaminación Cruzada:
Monitorización ambiental
 2 de marzo  Farmaforum
(Madrid)
max. 50 asistentes
Anexo 16 Implicaciones nuevas
responsabilidades Director Técnico
 16 de marzo  AEFI/ COFM
(Madrid)
max. 100 asistentes
Contaminación Cruzada: Verifi-
cación cumplimiento mediante
Monitorización Ambiental
 marzo  Webinar on-line
(gratuito)
max. 100 asistentes
Webinar Medidas antifalsificación:
Data Integrity - Serialización
 abril  Webinar on-line
(gratuito)
max. 100 asistentes
Contaminación Cruzada:
implicaciones, análisis y soluciones
 21 de abril  curso Madrid max. 50 asistentes
Anexo 11, Data Integrity,
Serialización y sus implicaciones
 26-27 de mayo  curso Madrid max. 50 asistentes
Webinar Aseguramiento
Logístico - GDPs
 septiembre  Webinar on-line
(gratuito)
max. 100 asistentes
Aseguramiento
Logístico - GDPs
 octubre  curso Madrid max. 50 asistentes
Aseguramiento
Logístico - GDPs
 octubre  curso Barcelona mxa. 50 asistentes
Características Webinars
• Son formaciones on-line
• De corta duración: 60’
• Gratuitas
• Previo registro web de Qualipharma
• Tan solo es necesario un ordenador con
algún navegador compatible y conexión
a Internet
• Desde cualquier lugar del mundo

Características Cursos
• Son formaciones Presenciales
• En espacio especialmente acondicionado
• Entre 1 y 2 días de duración
• Previo pago
• Incluyen asistencia, desayuno, comida,
documentación y certificado de asistencia
• Condiciones especiales para grupos de
más de 5 personas y reservas con mínimo
2 semanas de antelación

Visita www.qualipharma.es/formación o llámanos 902 901 769
QUALIPHARMA
FORMACIÓN
PROGRAMA DE FORMACIÓN 2016

50. ALBERTO CARAZO
alberto.carazo@qualipharma.es
Móvil: 673368709