Santa Fe tuvo primeros asentamientos europeos en 1527 cuando Sebastián Gaboto fundó el fuerte de Sancti Spíritu, destruido dos años después. En 1588, un acta delimitó los límites originales de su jurisdicción con otras provincias. Finalmente, debido a inundaciones, la ciudad se trasladó a su ubicación actual en 1661, recibiendo el nombre de Santa Fe de la Vera Cruz.