TOXICOCINETICA__________________________

TOXICOCINÉTICA
TOXICOLOGÍA
AMBIENTAL
DR. CARLOS ENRIQUE
ESCÁRCEGA GONZÁLEZ
“TOXICOLOGÍA AMBIENTAL: 2) TOXICOCINÉTICA"

 El paso de la sustancias tóxicas a través de las membranas
celulares depende de:
A) DISPONIBILIDAD FÍSICA
DE LOS XENOBIÓTICOS
B) PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS - Liposolubilidad
DE LOS XENOBIÓTICOS - Hidrosolubilidad
- Grado de ionización
- Peso molecular
C) VÍA DE INGRESO AL ORGANISMO - Pulmonar
- Oral
- Cutánea
EXPOSICIÓN A LOS XENOBIÓTICOS

FASE DE FASE FASE
EXPOSICIÓN TOXICOCINÉTICA TOXICODINÁMIA
Disponibilidad Disponibilidad
física biológica
INTERACCIÓN
CON EL
RECEPTOR
EFECTO
TÓXICO
FASES DE LA ACCIÓN TÓXICA

CICLO GENERAL DE LOS XENOBIÓTICOS EN
EL ORGANISMO

 TOXICOCINÉTICA:
Estudia el curso temporal
y el tiempo de
permanencia de los
xenobióticos en el
organismo, Es decir:
TOXICOCINÉTICA
 Es el estudio de los
proceso de:
1) ABSORCIÓN
2) DISTRIBUCIÓN
3) BIOTRANSFORMACIÓN
4) ELIMINACIÓN

TOXICOCINÉTICA

1) ABSORCIÓN
 Paso de una sustancia tóxica desde el sitio en que entra en
contacto con el organismo hasta que alcanza la sangre.
 Las principales vías de ingreso son la piel, los pulmones y el
aparato digestivo.
 La velocidad de absorción depende de:
▪ Propiedades fisicoquímicas del tóxico (peso molecular,
liposolubilidad, pH y grado de ionización).
▪ Características del sitio de absorción (superficie y espesor, flujo
sanguíneo regional y pH del medio en caso de absorción
intestinal).
▪ Las moléculas liposolubles, con menor peso molecular y menor
grado de ionización se absorben más fácilmente.

1) ABSORCIÓN

1) ABSORCIÓN
LIPOSOLUBILIDAD

1) ABSORCIÓN
GRADO DE
IONIZACIÓN

1) ABSORCIÓN
MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA

1) ABSORCIÓN
a) Difusión pasiva
• Paso de sustancias a favor de un gradiente de concentración sin
gasto de energía.
• Mayoría de los xenobioticos lo utilizan.
• Sustancias liposolubles, neutras, de bajo peso molecular.
• Velocidad dependiente del gradiente de concentración.

1) ABSORCIÓN
b) Difusión facilitada
• Utiliza moléculas que acarrean sustancias para ingresar a través
de las membranas.
• Es a favor del gradiente de concentración, saturable sin gasto de
energía.
• Velocidad dependiente del número de proteínas y sitios de unión a
ellas (ligandos).

1) ABSORCIÓN
c) Transporte activo
• Transporta xenobióticos no liposolubles, polares y de elevado peso
molecular.
• En contra de un gradiente con gasto de energía utilizando
acarreradores membranales.
• Hay selectividad por las estructuras de los tóxicos.
• Inhibición competitiva por tóxicos con estructura semejante o
venenos.
• Es importante en la eliminación de xenobióticos en el organismo.

1) ABSORCIÓN
CARACTERÍSTICAS DE LAS VÍAS DE ABSORCIÓN
Vía oral (gastrointestinal)
• Los xenobióticos pueden ser ingeridos en el agua, alimentos o
inhalados.
• Absorción principalmente en estómago (pH acido) y duodeno (pH
neutro).
• Xenobióticos ácidos, en medio ácido, son bien absorbidos.
• Xenobióticos básicos, en medio ácido, mal absorbidos.
• Absorción cuando hay baja ionización, liposolubilidad y peso
molecular.

1) ABSORCIÓN
Vía pulmonar
• Absorción de gases, vapores y partículas en el aire.
• CO, SO2 HPA, bien absorbidos.
• Absorción de gases y vapores depende de su solubilidad en la
sangre y liposolubilidad (cloroformo).
• Tamaño influye en la zona de absorción o depósito (PM 5, 2.5, 1µ).
• Partículas más lentamente absorbidas que los gases
(liposolubilidad).
• Influye además la frecuencia y profundidad respiratoria y
ambiente de trabajo.

1) ABSORCIÓN
Vía cutánea
• Xenobióticos cruzan por difusión pasiva (liposolubilidad).
• Solventes orgánicos fácil absorción y acarrear otros tóxicos.
• Piel dañada influye en este tipo de absorción.
• Hexano, CCl4, insecticidas organofosforados absorbidos y tóxicos
para el organismo.

 Proceso en el que los
xenobioticos son
transportados a los
diferentes tejidos
corporales.
 Se pueden distribuir en:
- Plasma sanguíneo
- líquido extracelular
- liquido intracelular
2) DISTRIBUCIÓN

2) DISTRIBUCIÓN

2) DISTRIBUCIÓN
FIJACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS A LAS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
 Unión a la albúmina o globulinas
 Proceso reversible y en equilibrio
 La cantidad de X-P depende de su concentración en la
forma libre, del número de sitios de fijación por mol de
proteína y la concentración en el plasma.
 Se unen mediante enlaces iónicos, puentes de H y fuerzas
de Van der Waals

2) DISTRIBUCIÓN
FIJACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS A LAS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
 Hipoproteinemia, mayor tóxico libre, mas toxicidad y
viceversa
 Los tóxicos en los tejidos, están en equilibrio con la
fracción libre del plasma
 Cantidad eliminada, liberación de la misma cantidad de su
almacenamiento.
 Xenobióticos que se almacenan en ciertos tejidos en mayor
cantidad, distribución selectiva.

2) DISTRIBUCIÓN
 el Volumen de
distribución (Vd), es la
relación entre la dosis
ingerida y su
concentración en
plasma:
Vd = D/C
 Representa la amplitud
con la que un
xenobiótico se
distribuye en el
organismo.
 Vd alto = almacenamiento
en los tejidos.
 Vd bajo = eliminación
eficiente.
 Además, depende de:
- Liposolubilidad
- Grado de ionización
- Fijación a proteínas
plasmáticas
- Flujo sanguíneo regional
- Barrera placentaria y
hematoencefálica.

2) DISTRIBUCIÓN
BARRERAS
HEMATOENCEFÁLICA
 Barrera que separa la
sangre del fluido cerebral
en el SNC.
 Esta formada por células
endoteliales unidas
mediante uniones
estrechas y astrocitos.
 Impide el paso de
sustancia que pueden ser
nocivas para el cerebro.

2) DISTRIBUCIÓN
BARRERA PLACENTARIA  Formada por estructuras
que separan la sangre
materna de la sangre
fetal.
 Su función es impedir el
paso de sustancias
potencialmente nocivas de
la madre hacia el feto.
 Sin embargo muchos
xenobioticos logran
cruzarla.

 Proceso en que se modifica la estructura molecular de
los xenobioticos y su actividad biológica.
 Se obtienen productos más polares (hidrosolubles) y
diferentes al original.
 La polaridad disminuye su difusión a través de las
membranas y aumenta su eliminación urinaria.
 Las enzimas biotransformadoras están principalmente en
el hígado y también en riñones, intestinos, pulmones,
placenta y plasma sanguíneo.

Las reacciones de biotranformación son de 2 fases:
A) Fase I (no síntéticas). Transforman los xenobióticos
lipofílicos en hidrofílicos (OH- y NH2).
• Oxidación. Monooxigenasas del cit. P450 en microsomas.
• Reducción. Reductasas del grupo Nitro del cit. P450 en
microsomas y reductasa del azo (citoplasma).
• Hidrólisis. Carboxilesterasas/amidasas en microsomas.
• Hidratación. Hidratasa de epóxidos del cit P450 en
microsomas

B) Fase II (conjugación). Se utilizan enzimas transferasa de:
• Con ácido glucorónico
• Con sulfato
• Con glutatión
• Con acetilo
• Con aminoácidos
• Con metilo

 Familia de isoenzimas CYP450, importante porque
biotransforma la mayoría de los contaminantes
ambientales.
 Algunas biotransformaciones producen intermediarios
más reactivos o radicales libres (bioactivación).
 Inducción enzimática. Aumento de la velocidad de
biotranformación de un compuesto.
 Inhibición enzimática. Una sustancia disminuye la
velocidad de biotransformación de otras sustancias.

4) ELIMINACIÓN
 Existen varias vías de
eliminación de los
xenobióticos en el cuerpo:
- Riñones
- Bilis
- Heces fecales
- Pulmones
- Leche materna
- Cabello (metales pesados)
- Saliva
- Sudor

4) ELIMINACIÓN
 RIÑONES
a) Filtración glomerular
• Filtrado de sustancias excepto moléculas grandes y unidas a
proteínas plasmáticas.
b) Reabsorción tubular
• Sustancias liposolubles permanecen más tiempo en el organismo
y las hidrosolubles al contrario.
• Ácidos débiles fáciles de eliminar con orina alcalina y viceversa.
• Bases débiles fáciles de eliminar con orina ácida y viceversa.
c) Secreción tubular
• Aniones y cationes orgánicos pueden ser secretados por
transporte activo hacia la orina

4) ELIMINACIÓN

4) ELIMINACIÓN
 BILIS
▪ Eliminación de sustancias
de peso molecular alto
▪ Se vierten en el duodeno
por el colédoco
▪ Pueden reabsorberse en la
circulación enterohepática
▪ Pueden ser excretados en
las heces fecales
 PULMONES
▪ Eliminación de sustancias volátiles
como gases anestésicos, solventes,
pesticidas, etc., que depende de su
solubilidad en sangre, frecuencia
respiratoria y flujo sanguíneo de los
pulmones

4) ELIMINACIÓN
 ELIMINACIÓN PULMONAR
▪ Xenobióticos volátiles como
gases anestésicos,
solventes, pesticidas, se
eliminan vía pulmonar.
▪ La velocidad depende de :
- solubilidad en sangre
- frecuencia respiratoria

4) ELIMINACIÓN
 LECHE MATERNA
▪ Compuestos liposolubles
(alcohol etílico, que induce el
Cit P450 2E1 y causa que
otros fármacos sean más
tóxicos).
▪ Eliminación de
contaminantes (plaguicidas)
▪ Leche ácida
 PIEL
▪ Contaminantes
 CABELLO
▪ Metales pesados
 SALIVA
▪ Medición de sustancias
difíciles de medir en sangre

4) ELIMINACIÓN
 DEPURACIÓN RENAL DE UN COMPUESTO
 Es el volumen de sangre que a su paso por lo riñones queda
libre de esa sustancia en la unidad de tiempo.
Depuración(x) = [Ox] [Vor] /[Px]
Ejemplo:
Analizando la depuración renal de un xenobiótico en un
hombre adulto se encontro que [Ox] = 0.3mg/ml, Vor =
0.35ml/min y [Px] = 0.2mg/ml.
R= 0.52ml/min

4) ELIMINACIÓN
 CINETICAS DE ELIMINACIÓN
1) De primer orden
- La velocidad de eliminación
depende de la concentración
en sangre.
- A mayor concentración,
mayor velocidad de
eliminación y viceversa
- Mayoría de xenobioticos
X = [Xo] ( exp (k*t))
t1/2 = 0.693/k

4) ELIMINACIÓN
 CINETICAS DE ELIMINACIÓN
2) De orden cero
- La velocidad de
eliminación es constante
independientemente de la
concentración en sangre.
- Ocurre cuando la
capacidad de eliminación
esta saturada.

MODELOS TOXICOCINÉTICOS

“MUCHAS GRACIAS
POR SU ATENCIÓN”

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