Toxicocinetica

Toxicocinética
Toxicología 02
2019

Toxicocinética (L. A. D. M. E.)
Es el estudio de los procesos que experimenta un tóxico o sustancia
en el organismo en función del tiempo:
• Liberación
• Absorción
• Distribución
• Metabolismo (biotransformación)
• Eliminación o excreción
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Pasaje a través de membranas
1. Difusión pasiva: mecanismo más importante de pasaje para las sustancias
tóxicas, no consume energía y se hace a favor de un gradiente. Cuanto más
liposoluble y menos ionizada la sustancia, mayor será la permeabilidad de la
membrana a ella.
2. Filtración: permite el pasaje de iones y moléculas no liposolubles, en general,
sin gasto de energía y a favor del gradiente.
3. Transporte activo: se produce en contra del gradiente físico o químico, es
selectivo, saturable y consume energía (membranas neuronales, plexos
coroideos, células tubulares renales, hepatocitos, células intestinales)
4. Difusión facilitada: es un transporte selectivo mediado por transportadores que
no requieren el consumo de energía, donde el movimiento de las sustancias no
puede hacerse en contra de un gradiente electroquímico.

Compartimientos y orden de los procesos
Los compartimientos son tejidos o sitios del cuerpo donde los tóxicos se hallan en
forma homogénea. El Orden de los Procesos es una expresión matemática que
describe la velocidad de cambio en la concentración de un tóxico en un
compartimento que pueden ser de 3 Tipos:
1. Orden Cero: la velocidad de cambio es constante, no dependen de otros
factores. Son los procesos enzimáticos saturables, muy frecuentes en
toxicología.
2. Orden Uno: la velocidad de cambio varía de acuerdo con la concentración del
tóxico (por ejemplo: difusión pasiva y filtración)
3. Orden Dos: la velocidad de cambio varían con la concentración, aún más que
los de orden uno, pero no son frecuentes en toxicología.

Liberación
 Es el conjunto de modificaciones de estado que experimenta el
tóxico para posibilitar su absorción (en la mayoría de los casos
se trata de una solubilización).
 Algunas sustancias tóxicas tienen la capacidad de acumularse en
el organismo e ir liberándose lentamente (liberación prolongada)

Absorción
• Es el paso del tóxico desde el sitio de administración hacia la sangre y el grado o
la medida en que lo hace.
• Los que se administran por vía endovenosa, no se absorben, ya que pasan a la
sangre directamente.
• El concepto de biodisponibilidad se refiere a la fracción o al porcentaje del
fármaco que alcanza inalterado la circulación sistémica y a la velocidad a la que
ocurre el proceso.
• Efecto de Primer Paso: es la pérdida de la droga / fármaco / tóxico que existe
cuando es absorbido por vía digestiva y metabolizado en el hígado, (so es muy
afín), o si parte de su excreción es por vía biliar, de manera que una parte de la
sustancia activa o llega a circulación sistémica

Modificadores de la Absorción
• La solubilidad del tóxico (cuanto más líquido sea el medio, más rápido
se absorberá la sustancia).
• La velocidad de disolución
• La concentración de la droga
• La circulación en el sitio de absorción
• El área de la superficie de absorción
• La vía de administración y/o exposición.

Absorción Digestiva
• La vía digestiva es la principal vía en casos de ingesta accidental o intencional
• Depende de la concentración y disolución del tóxico
• Son procesos pasivos: mayor absorción para sustancias poco ionizadas o
liposolubles
• la absorción de ácidos débiles es óptima en el estómago, por su pH ácido
• la absorción de bases será óptima en el intestino delgado; sin embargo las
micro vellosidades, la superficie de contacto el mecanismo absortivo de las
células entéricas, sumado a los movimientos peristálticos, hace que la absorción
sea mucho mayor en el intestino.

Absorción Digestiva
En situaciones de intoxicación, la velocidad de absorción puede estar muy disminuida:
• Por ingesta de gran cantidad de comprimidos
• Por formas farmacéuticas con cubierta entérica
• Por formas de liberación sostenidas o prolongadas
• Por baja hidrosolubilidad (difenilhidantoína y carbamacepina)
• Por acción anticolinérgica (antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos)
• Por hipotensión o hipotermia (narcóticos, bloqueantes de canal Ca++)
• Por insuficiencia cardíaca

Absorción Pulmonar
Vía inhalatoria:
• Partes del sistema respiratorio actúan como filtro de manera que no todo lo que
entra por las narinas o por la boca llega al pulmón y sólo las partículas menores
a 1μ alcanzan el saco alveolar y se disuelven por difusión o son fagocitadas por
los macrófagos alveolares.
• La superficie de absorción alveolar es grande, por lo que el tóxico aparece en
sangre rápidamente, lo que la hace una vía muy eficaz.

Absorción Dérmica y Mucosa
Vía cutánea:
• La piel permite la absorción de moléculas solubles y de pequeño
tamaño, atravesando con dificultad la capa córnea de la piel; lo que
no ocurre en las mucosas, que son mucho más permeables a los
tóxicos.

Distribución
• Es el proceso mediante el cual el tóxico pasa desde la sangre hacia los tejidos
(compartimentos) y está dado -principalmente- por difusión pasiva, teniendo como
factores más relevantes la liposolubilidad y el peso molecular.
• Se divide en 2 compartimientos:
• Central - sangre y órganos muy perfundidos, como cerebro, corazón, pulmón,
hígado y riñón. (Distribución inmediata)
• Periférico – músculo, piel, tejido adiposo y hueso. (Distribución lenta).
• Después de un tiempo, entre estos dos sitios, se establece un estado de equilibrio.

Distribución
• Al analizar los procesos de distribución de las sustancias, se evidencian
2 fases:
• Fase α - la substancia difunde velozmente hacia los tejidos,
disminuyendo su concentración, en forma paralela, en el plasma.
• Fase β - se da una difusión lenta por el hecho de que el tóxico alcanza,
casi, un equilibrio (se relaciona con la fase de eliminación).

Volumen de Distribución (VD)
• Se entiende como volumen de distribución (VD), un concepto que
relaciona la cantidad de droga en el cuerpo y la cantidad de droga en el
plasma.
• El VD presenta una constante para cada tóxico, aquellas substancias que
posean un VD alto ( 2 - 3 L/Kg) tienen volúmenes de distribución altos,
mientras que las drogas que permanezcan en plasma presentaran VD
bajos.
• Tener un VD bajo es una condiciones que debe cumplir una sustancia para
que la hemodiálisis sea útil.

Vida Media
• Vida media es el tiempo que tarda la concentración plasmática o la
cantidad de droga en el cuerpo en reducirse a la mitad, lo que depende del
Clearence y del VD.
• Se requieren 4 vidas medias para eliminar alrededor de 94% de la droga.

Reservorio de sustancias
• Las sustancias pueden acumularse en algunos tejidos y ser cedidas al
torrente sanguíneo de forma lenta, de manera que la concentración de la
droga en su lugar de acción resulta sostenida y se prolongan sus efectos.
• Ejemplos:
• Algunos organoclorados muy estables se acumulan en tejido adiposo durante
la fase de absorción y su liberación es tan lenta que su vida media es de años.
• El plomo es otro ejemplo; se acumula en el hueso con un depósito de más del
90% del metal contenido en el organismo, que puede llegar a una vida media
entre 10 y 30 años.

Reservorio de sustancias
• Muchas drogas se unen a proteínas plasmáticas:
• Albúmina – (drogas ácidas)
• Alfa-1-glucoproteína – (drogas básicas)
• La unión a dichas proteínas es el mecanismo de control para limitar
la concentración en los tejidos, ya que sólo la fracción libre atraviesa
la membrana.
• La concentración efectiva de un tóxico es la que aparece libre en
plasma, ya que es la única que atraviesa membranas.

Metabolismo
• Proceso por el cual los tóxicos son alterados por el organismo para producir moléculas
más hidrosolubles y así eliminarlo eficientente.
• Si el tóxico no es hidrosoluble, la biotransformación lo hará; y cuando eso no ocurre, el
mismo se acumulará en tejido graso.
Las reacciones pueden ser:
• Reacción de fase I - (de activación) convierte la sustancia en un metabolito más polar,
por oxidación, reducción o hidrólisis; y el metabolito puede ser: más activo, menos activo
o inactivo.
• Reacción de fase II - (de conjugación) produce el acoplamiento de la sustancia y/o su
metabolito a un sustrato endógeno como el ácido glucurónico, la glicina o el anión
sulfato, para aumentar su hidrosolubilidad.

Metabolismo
• Los procesos de biotransformación se desarrollan fundamentalmente en
hígado y, en menor proporción, en plasma, riñón, pulmón e intestino,
pudiendo dividirse en dos sistemas: el sistema microsomal (retículo
endoplasmico liso hepático) y el sistema no microsomal (enzimas
solubles, presentes en las demás células del plasma y cuerpo).
• Además ciertas drogas pueden actuar como inductores o inhibidores del
sistema microsomal:
• Inductores: carbamacepina, etanol, fenobarbital, metronidazol.
• Inhibidores: alopurinol, clorpromazina, warfarina, imipramina.

Eliminación
• Los tóxicos se excretan del organismo sin modificarse, o bien, como
metabolitos
• El riñón es el órgano más importante de eliminación.
• Las sustancias eliminadas por heces son, principalmente, drogas
ingeridas, no absorbidas o metabolitos excretados en por la bilis y no
reabsorbidos en el tracto intestinal.
• Por la vía pulmonar se excretan los gases tóxicos y anestésicos
• Por la leche materna pueden excretarse sustancias potencialmente
tóxicas para el recién nacido (en general compuestos básicos liposolubles)

Eliminación
• Los mecanismos de excreción en el túbulo renal implican 3 procesos:
• Filtración glomerular
• Secreción tubular
• Reabsorción tubular
• Algunas características de las sustancias, tales como: unión a
proteínas, tasa de filtración e hidro o liposolubilidad, modifican la
eliminación renal.
• El pH urinario ácido facilita la eliminación de compuestos básicos y el
pH urinario básico facilita la eliminación de compuestos ácidos.

¡Muchas Gracias!

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