Toxicogenetics Trabajo de Doctorado en Salud Pública, PhD Luis E. Medina medina version ix

IDENTIFICACIÓN DE ESTUDIANTE ID:

16695HPU24412
LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA

TITLE: TOXICOGENETIC

Program Degree: PhD in Public Health, whit Major:
Epidemiology

School of Social and Human Studies

Murcia, Spain December, 2011

ATLANTIC INTERNATIONAL UNIVERSITY HONOLULU, HAWAII 2011
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PhD. Luis E. Medina Medina –“TOXICOGENETIC” - School Social and Human Studies-Program PhD in
Publics Health

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INDICE GENERAL

Contenido Pág.

I. Introducción……………………………………………………………………………….....................6

II. Objetivos………………………………………………………………………………………………..8

III.- Desarrollo del Contenido Temático…………………………………………………………………9

3.1.- Reacción Adversa de Medicamentos. Definiciones……………………………………………..9

3.1.1.- Reacción adversa……………………………………………………………………………...9
3.1.2. Reacción adversa grave………………………………………………………………………..9
3.1.3.- Reacción adversa inesperada…………………………………………………………………9
3.1.4.- clasificación de las reacciones adversas a los medicamentos………………………………10

3.1.4.A.-Dosis………………………………………………………………………………………10
3.1.4.B.- Tiempo……………………………………………………………………………………10
3.1.4.C.- Reacciones tiempo dependiente………………………………………………………….11
3.1.4.D.-Reacciones rápidas……………………………………………………………………….11
3.1.4.E.-Reacciones primera dosis…………………………………………………………………11
3.1.4.F.-Reacciones intermedias…………………………………………………………………..12
3.1.4.G.-Reacciones tardías (reacciones a largo plazo)…………………………………………..12
3.1.4.H.-Reacciones retardadas (efectos adversos diferidos)……………………………………..12
3.1.4.I.- Susceptibilidad (reacciones idiosincrásicas)……………………………………………..12

3.2.-. Mecanismos de toxicidad………………………………………………………………………13

3.2.1.- Hepatotoxicidad……………………………………………………………………………..13
3.2.2.- Nefrotoxicidad……………………………………………………………………………….13
3.2.3. Discrasias sanguíneas……………………………………………………………………….14
3.2.4.- Reacciones adversas en tracto digestivo……………………………………………………14
3.2.5.- Pancreatitis………………………………………………………………………………….14
3.2.6. Disfunción sexual……………………………………………………………………………14
3.2.7.- Reacciones adversas en piel y anejos………………………………………………………15
3.2.8.- Fototoxidad por fármacos…………………………………………………………………..15
3.2.9.- Ototoxicidad…………………………………………………………………………………16
3.2.10.- Oculotoxicidad……………………………………………………………………………..16
3.2.11.- Reacciones adversas respiratorias………………………………………………………...16
3.2.12.- Reacciones adversas cardiovasculares……………………………………………………17
3.2.13. Alteraciones electrolíticas…………………………………………………………………..17
3.2.14.- Alteraciones neurológicas………………………………………………………………....18
3.2.15.- Alteraciones del músculo, hueso y tejido conectivo………………………………………18
3.2.16.- Alteraciones psiquiátricas…………………………………………………………………19
3.2.17.- Alteraciones endocrinas…………………………………………………………………...20

3.3.-intoxicaciones por fármacos…………………………………………………………………….21

3.3.1.-intoxicaciones por analgésicos y antiinflamatorios………………………………………...20

3.3.1.1.-Intoxicación por Paracetamol…………………………………………………………..21
3.3.3.2.- Intoxicación por Salicilatos…………………………………………………………….26
3.3.3.3.- intoxicacion por antiinflamatorios no esteroideos (aines): Ibuprofeno……………....28
3.3.3.4.-Benzodiacepinas…………………………………………………………………………30
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3.3.3.5.-intoxicación por zolpideno………………………………………………………………31
3.3.3.6.-intoxicación por zopiclona………………………………………………………………31
3.3.3.7.- Barbituricos……………………………………………………………………………...31
3.3.3.8.-intoxicación por antidepresivos triciclicos……………………………………………...33

3.4.-. Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotinina (ISRS)……………….35

3.4.1.-intoxicación por farmacos cardioactivos de uso frecuente (digoxina, b-bloqueantes y
antagonistas del calcio)…………………………………………………………………36
3.4.2.-intoxicación por beta bloqueantes………………………………………………………….39
3.4.3.-intoxicación por antagonistas del calcio …………………………………………………...39
3.4.4.- intoxicación por teofilina…………………………………………………………………..40
3.4.5.- Por teofilina………………………………………………………………………………...44

3.5.-El metabolismo de fármacos, generación de metabolitos reactivos y su papel en el origen de las
reacciones inmunológicas a fármacos………………………………………………………….44
3.6.-Toxicidad hepática por fármacos: Dónde estamos y hacia dónde caminamos………………..46

3.6.1.-Hepatotoxicidad. Edad pediátrica. Registros………………………………….......46
3.6.2.-Ausencia de ensayos clínicos en pediatría: faltan datos de seguridad…………………….50

A.-Existencia de diferencias farmacocinéticas………………………………………………….51
B.-Existencia de diferencias farmacodinámicas………………………………………………...52
C.-Existe una patología específicamente pediátrica…………………………………………….52
D.-Ausencia de formas galénicas pediátrica…………………………………………………….52
E.-Empleo de medicamentos no aprobados en pediatría……………………………………….52

3.6.3.-Establecimiento de una Red de Vigilancia Prospectiva de las Hepatopatías Asociadas a
medicamentos en pediatría………………………………………………………………..53

3.7.-Efectos tóxicos de la mezcla cocaína-levamisol en modelos farmacológicos…………………54

3.7.1.- Evaluaciones generales…………………………………………………………………….57
3.7.2.-Evaluaciones de parámetros hematológicos y bioquímicos……………………………..…58
3.7.3.-Discusión de resultados …………………………………………………………………….58

3.8.-Formación Médica Continuada: Infección por el VIH en el adulto manejo de la toxicidad por
fármacos antirretrovirales…………………………………………………………….................60

3.8.1.-Toxicidad precoz por fármacos antirretrovirales……………………………….................61

3.8.1.1.-Alteraciones cutáneas…………………………………………………..........................61
3.8.1.2.-Reacciones de Hipersensibilidad…………………………………………….................63

3.8.2.-Efectos adversos neuropsiquiátricos………………………………………………………..65
3.8.3.-Hepatotoxicidad……………………………………………………………………………..66
3.8.4.-Hiperbilirrubinemia…………………………………………………………………………67
3.8.5.-Toxicidad Mitocondrial……………………………………………………………………..68
3.8.6.-Toxicidad a largo plazo de los fármacos antirretrovirales…………………………………69
3.8.7.-Anomalías Metabólicas y RCV……………………………………………………………...69
3.8.8.-Anomalías de la distribución de la grasa corporal…………………………………………72
3.8.9.-Nefrotoxicidad……………………………………………………………………………….74
3.8.10.-Osteopenia/osteoporosis……………………………………………………………………74
3.8.11.-Otros efectos adversos……………………………………………………………………...75

3.9.-Determinantes genéticos de la toxicidad por antirretrovirales: papel de la toxicogenética…77
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3.10.-Toxicogenética del tratamiento antirretroviral (I): lipodistrofia, alteraciones metabólicas y
Arteriosclerosis…………………………………………………………………………………..77

3.10.1.-Concepto de polimorfismo genético…………………………………………………….....79
3.10.2.-Factores genéticos asociados con las complicaciones metabólicas del
tratamientoantirretroviral…………………………………………………………80
3.10.3.-Lipodistrofia……………………………………………………………………………..82
3.10.4.-Variaciones de la Secuencia del ADN mitocondrial……………………………………82
3.10.5.-Mutaciones en el Gen de la Lamina ……………………………………………………...82
3.10.6.-Factor de Necrosis Tumoral Alfa…………………………………………………………83
3.10.7.- Interleucina 1 Beta e Interleucina 6……………………………………………………..83
3.10.8.-Arteriosclerosis…………………………………………………………………………….84

3.11.-Toxicogenética del tratamiento antirretroviral (Iy II): neurotoxicidad, hepatotoxicidad, acidosis
láctica, daño renal y otros efectos adversos del tratamiento antirretroviral…………………………..85

3.11.1.-Neurotoxicidad con efavirenz……………………………………………………………….89
3.11.2.-Reacciónes de Hipersensibilidad a Neviparina……………………………………………..93
3.11.3.-Hepatotoxicidad con Neviparina……………………………………………………………95
3.11.4.-reacción de hiperbilirrubinemia con atazanavir o indinavir………………………………96

3.12.-Neuropatía periférica y Acidosis Láctica Asociadas con Análogos de Nucleósidos…………98

3.12.1.Toxicidad Renal con Tenofovir…………………………………………………………....101
3.12.2.-Hiperamilasemia y Pancreatitis Aguda…………………………………………………..103
3.12.3.-Factores que modifican la Toxicidad: Toxicogenética…………………………………..105

3.13.-alcohol y fármacos…………………………………………………………………………….109

3.14.-tabaco y fármacos……………………………………………………………………………..110

3.15.-Toxicidad de Fármacos……………………………………………………………………….117

3.15.1.-Reacción Adversa. Definiciones………………………………………………………..117

3.15.1.1.- Reacción Adversa…………………………………………………………………..117
3.15.1.2.-Reacción Adversa grave………………………………………………………………118
3.15.1.3.-Reacción Adversa Inesperada………………………………………………………118
3.15.1.4.-clasificación de las reacciones adversas a los medicamentos……………………….118

3.16-. Mecanismos de toxicidad……………………………………………………………………..121

3.16.1.- Hepatotoxicidad………………………………………………………………………….121
3.16.2.- Nefrotoxicidad……………………………………………………………………………122
3.16.3.- Discrasias sanguíneas…………………………………………………………………...123
3.16.4.-Reacciones adversas en tracto digestivo…………………………………………………123
3.16.5. –Pancreatitis………………………………………………………………………………123
3.16.6.- Disfunción sexual………………………………………………………………………..123
3.16.7.- Reacciones adversas en piel y anejos……………………………………………………123
3.16.8.- Fototoxidad por fármacos……………………………………………………………….124
3.16.9. -Ototoxicidad……………………………………………………………………………...124
3.16.10.- Oculotoxicidad………………………………………………………………………..125
3.16.11.-Reacciones adversas respiratorias……………………………………………………125
3.16.12.-Reacciones adversas cardiovasculares……………………………………………….125
3.16.13.-Alteraciones electrolíticas……………………………………………………………..126
3.16.14-Alteraciones neurológicas……………………………………………………………..126
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3.16.11.-Alteraciones psiquiátricas…………………………………………………………….125
3.16.12.-Alteraciones endocrinas………………………………………………………………125
3.16.13.-Plantas y Extractos Asociadas a laTtoxicidad Hepática…………………………….126
3.16.14.-Alteraciones del músculo, hueso y tejido conectivo…………………………………….127
3.16.15.-Alteraciones psiquiátricas……………………………………………………………..128
3.16.16.-Alteraciones endocrinas……………………………………………………………….130
3.16.17.-Plantas y Extractos Asociadas a la Toxicidad Hepática……………………………….131

3. 17.-Cómo prevenir la toxicidad hepática……………………………………………………......132
3.18.-Los fármacos son xenobióticos ……………………………………………………………133
3.19.-Etapas del Metabolismo y Enzimas Implicadas…………………………………………..133

3.19.1.-Biotransformación, Bioactivación y Detoxificación……………………………………...139
3.19.2.-Formación de Aductos Covalentes, como consecuencia Del metabolismo y la bioactivación
de fármacos………………………………………………………………………………..142
3.19.3.-Variabilidad en la Expresión de las Enzimas de Biotransformación y sus posibles
Consecuencias………………………………………………………………………………145

3.20.-¿Cuán relevante es el hecho de que un Fármaco forme Aductos Covalentes?......................150

IV.-Analisis general……………………………………………………………………………………..153
V.-Actualización………………………………………………………………………………………156
VI.-Conclusiones………………………………………………………………………………………157
VII.-Bibliografía………………………………………………………………………………………159

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I.-INTRODUCCIÓN

La actitud ante la toxicidad inducida por fármacos de cualquier clase o
familia puede resumirse en dos tipos de actuaciones que constituyen la base
del manejo de la toxicidad farmacológica. Por un lado, la interrupción de la
exposición del paciente a un determinado o determinados compuestos a los
que se atribuyen el o los efectos adversos. Este tipo de actuación suele ser
más necesaria cuando se trata de toxicidades que aparecen precozmente tras
la exposición al fármaco y, especialmente, en el caso de reacciones adversas
graves o que ponen en peligro la vida del paciente. Por otro lado, existen
efectos adversos en que puede no ser preciso interrumpir la exposición al
fármaco y que pueden corregirse de forma parcial o total mediante intervención
farmacológica o de otras clases. Este tipo de toxicidad suele corresponderse
con la toxicidad crónica o a largo plazo y no suele suponer una amenaza para
la vida del paciente al menos de forma inmediata.

El perfil temporal de la toxicidad por fármacos permite, pues, clasificarla en
dos tipos: toxicidad de aparición precoz, que también ha venido a denominarse
tolerabilidad, y toxicidad crónica o a largo plazo. Los fármacos antirretrovirales
presentan con diferentes frecuencias y gravedad ambos tipos de toxicidad y de
este modo las consideraremos en esta revisión sobre su manejo y tratamiento.

La administración de un fármaco puede producir un efecto terapéutico sobre
el paciente, en este caso buscado, lo que se denomina efecto terapéutico, pero
también puede conducir a la aparición de otros efectos no deseados.
Ocasionalmente, estos efectos pueden resultar nocivos para el paciente. Se
habla entonces de efectos tóxicos o de reacciones adversas a fármacos. La
incidencia de reacciones adversas a fármacos es difícil de establecer con
precisión, dado que no sólo reflejan la frecuencia real de efectos adversos sino
también los sistemas de medición empleados, que pueden ser muy diferentes

Asimismo, es difícil establecer la proporción exacta de los efectos adversos
banales respecto de los que afectan seriamente al paciente. Como norma
general, puede considerarse válido que entre un 10 y un 20% de los pacientes
hospitalizados pueden presentar una reacción adversa a algún fármaco; que
entre un 0,25 y un 3% de las muertes en pacientes hospitalizados pueden estar
relacionadas con efectos adversos; y que entre un 0,3 y un 5% de las
admisiones hospitalarias pueden ser debidas a la aparición de una acción
indeseable producida por un medicamento. Aun aceptando una cierta
imprecisión, estas cifras revelan que las reacciones adversas a los fármacos no
son anecdóticas, sino que constituyen un problema de primera magnitud en la
clínica.

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El reconocimiento por parte de médicos, farmacólogos clínicos, agencias
reguladoras e industria farmacéutica de la necesidad de evaluar de forma
adecuada los fármacos que se utilizarán en los niños con el fin de asegurar que
sean seguros, eficaces y de calidad, European Medicines Evaluation Agency
1997, 1999 40,41, contrasta, sin embargo, con la escasa información con validez
científica sobre la que se sustentan en la actualidad muchas de las
prescripciones. Y precisamente los pediatras requieren en su ejercicio diario
asegurar una mínima toxicidad farmacológica, pero que al mismo tiempo el
niño no se vea privado de aquellos medicamentos que pueda necesitar, Conroy
S, 2000 et al 42.

Estudios recientes Conroy S, et al 1999-2000 42,43,44 que analizan las
prescripciones realizadas en centros hospitalarios ponen de manifiesto la
magnitud del empleo de fármacos sin licencia para su uso en pediatría (por lo
general debido a la ausencia de al-ternativas terapéuticas registradas) o su
empleo de una forma distinta a la contemplada en la licencia de
comercialización: empleo de dosis diferentes a las recomendadas, en distintos
grupos de edad, por vías diversas o para una indicación no aprobada, que llega
a alcanzar cifras del 90 % en recién nacidos ingresados en unidades de
cuidados intensivos pediátricos (UCIP) Conroy S, 1999 43.

Este vacío existente sobre datos de eficacia causa cierta preocupación sobre
cómo llevar a cabo el proceso de registro de fármacos y el establecimiento en
su licencia de las indicaciones en pediatría Choonara I, 1998 45. Estas
decisiones sobre el registro de medicamentos, a pesar de la tendencia a la
armonización, pueden diferir, y de hecho lo hacen, de un país a otro, tanto para
fármacos antiguos como para los nuevos. Resulta paradigmática la decisión
recientemente adoptada en Portugal de la retirada de nimesulida en
suspensión pediátrica y de todo el producto en Israel. Se mantiene en Italia la
indicación para niños mayores de 6 años, Addis A, et al 1999 46 y en España se
contraindica para niños menores de 12 años. No se encuentra registrada para
esta indicación en el Reino Unido, Alemania y Francia. Esta realidad, que
refleja el actual mercado farmacéutico, indica que esta disciplina se encuentra
aún lejos de una medicina basada en la evidencia científica, Autret E, et al
1993 47.

El uso de ciertos medicamentos, se ha observado que algunos individuos
muestran ineficacia terapéutica o toxicidad farmacológica. Entender el por qué
ciertas personas tienen reacciones tan distintas a un mismo medicamento es
uno de los objetivos de la Farmacogenética

.-Está claro, la Toxicogenética es un arma cargada de futuro y los
profesionales farmacéuticos sanitarios debemos estar a la altura de lo que
se avecina.

.-La variabilidad en la respuesta a un medicamento es influenciada por
factores genéticos, tales como son variaciones en enzimas del metabolismo,
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así como en genes que controlan la proliferación celular y la reparación del
DNA

La infancia abarca un período caracterizado por el crecimiento y el desarrollo
en el que se lleva a cabo un paulatino proceso de maduración de órganos y
sistemas que puede originar variaciones en la respuesta a los fármacos que a
veces parecen paradójicas. La toxicidad de sulfonamidas y cloranfenicol
(síndrome gris del recién nacido) en el recién nacido y del ácido valproico y
salicilatos en el niño o las muertes asociadas con propofol Choonara I, et al
1996, Parke TJ, et al 1992 48,49, producidas con mayor frecuencia o gravedad en
este grupo de edad, han subrayado la necesidad de profundizar en el
conocimiento de la fisiología y el metabolismo de los fármacos asociados con la
edad. Desde esta perspectiva es igualmente importante el seguimiento y la
evaluación de niños que han sufrido una exposición intrauterina a fármacos
Blanche S, et al 1999 50.

II.-OBJETIVOS DEL CURSO

 Lograr que el alumno comprenda e integre de manera significativa, los
conocimientos de los mecanismos de acción tóxica, fuentes de
exposición, cuidados en el manejo y prevención de riesgos toxicológicos
de los diferentes xenobióticos.

 Describir la toxicidad hepática de los fármacos mas utilizados a nivel
hospitalario, así como su acciones preventivas y terapéuticas para el
tratamiento de dichas intoxicaciones, asi como las famosas RAMs

 Fortalecer la formación farmacéutica este curso tiene como objetivo
adiestrar al alumno en los conceptos basicos de la toxicogética y
carcinogenómica

 Fortalecer los conocimientos farmacológicos farmacodinámicos de los
principales grupos de medicamentos que se usan en el centro
asistencial

 Adquirir un criterio toxicológico en relación a los diferentes xenobióticos
a los que estamos expuestos: sustancias químicas, materiales
peligrosos, medicamentos, exposiciones laborales y ambientales.

 Entender el concepto de Polimorfismos genéticos y susceptibilidad a las
enfermedades.

 Describirel metabolismo de fármacos, generación de metabolitos
reactivos y su papel en el origen de las reacciones inmunológicas a
fármacos.

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III.-DESARROLLO DEL CONTENIDO TEMÁTICO

El desarrollo de los medicamentos infantiles debe seguir el mismo proceso
que el de los adultos e, incluso, desde el punto de vista legal, el paciente
pediátrico no puede continuar siendo tratado como si en todos los sentidos
fuera un adulto en miniatura, para asegurar que los niños no continúen en una
situación de práctica orfandad metodológica y terapéutica, Bonati M, et al 1994
Impicciatore P, et al 1999 51,53.

Todas estas consideraciones, unido al hecho incuestionable de que asistimos a
un mercado farmacéutico con una amplia y rápida penetración, hacen
particularmente necesaria la vigilancia prospectiva de los acontecimientos
ligados al uso de fármacos en pediatría.

3.1.- REACCIÓN ADVERSA DE MEDICAMENTOS. DEFINICIONES

3.1.1.- Reacción adversa

“Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y
que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la
profilaxis, el diagnóstico, o el tratamiento de enfermedades, o para la
restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas”. En este
contexto es sinónimo de “sospecha de reacción adversa a un medicamento”.

3.1.2. Reacción adversa grave

“Es cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en
peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación e la
hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o una invalidez
significativa o persistente o constituya una anomalía congénita o defecto de
nacimiento. A efectos de notificación, se trata también como graves aquellas
sospechas de reacciones adversas que se consideren importantes desde el
punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores”.

3.1.3.- REACCIÓN ADVERSA INESPERADA

“Es cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no
sean coherentes con la información descrita en la ficha técnica del
medicamento”.

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3.1.4.- CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A LOS
MEDICAMENTOS

La clasificación farmacológica de las reacciones adversas más utilizada está
basada en la clasificación de reacciones adversas que en 1977 propusieran
Rawlins y Thompson (Tipos A y B), posteriormente modificada por Aronson
(2002).

Tipo A: Reacción dosis dependiente, se puede predecir conociendo la
farmacología del medicamento.
Tipo B: La reacción no es dosis dependiente y no se puede predecir.
Tipo C: Reacciones dosis y tiempo dependientes (reacciones crónicas).
Tipo D: Reacciones retardadas.
Tipo E: Reacciones por retirada.
Tipo F: Falta de eficacia.

Esta clasificación está definida solo por las propiedades farmacológicas de
los medicamentos y los efectos dosis dependientes. Sin embargo, otros
criterios deben ser tenidos en cuenta para una clasificación comprensible,
incluidos las propiedades de la reacción (tiempo hasta su aparición y su
severidad) y las propiedades idiosincráticas de sus individuos. Estas son las
que aparecen no en la población general, sino en grupos concretos de la
misma que poseen unas características genéticas específicas que les confiere
susceptibilidad. En este sentido Aronson y Ferner (2003) han propuesto una
clasificación basada en la dosis, el tiempo de reacción y la susceptibilidad
individual (DoTS).

3.1.4.A.-Dosis

Tradicionalmente, las reacciones inmunológicas y otros efectos adversos se
han considerado dosis independientes. Sin embargo, los efectos de los
fármacos están sujetos a la ley de acción de masas. Esto implica que todos los
efectos beneficiosos o adversos son dosis dependientes. Ejemplos de
reacciones inmunológicas dosis dependientes incluyen la fiebre en respuesta a
altas concentraciones de polen, la respuesta inmunogénica a la vacuna de
hepatitis B, la de sensibilización con el uso de dosis incrementales de
antígenos (p.e. cefalosporinas), y las reacciones de hipersensibilidad tipo IV.

De hecho, las reacciones se pueden dividir en tóxicas (dosis
supraterapéuticas), los efectos colaterales (a dosis terapéuticas) y las
reacciones que ocurren a dosis subterapéuticas (reacciones de
hipersusceptibilidad).

3.1.4.B.- Tiempo

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Muchos de los efectos farmacológicos dependen de la dosis del fármaco, el
lugar de acción y el tiempo de aparición. Por ejemplo, la furosemida produce
mayor efecto de diuresis cuando se da en infusión que en bolo. La toxicidad del
metotrexato es mayor cuando se dan pequeñas dosis repetidas que cuando se
da la suma total en una sola dosis.

b.1.- Reacciones tiempo independiente

Ocurren en cualquier momento durante el tratamiento, independientemente
de la duración de éste. Típicamente aparecen cuando la concentración del
fármaco en el sitio de acción cambia. (p.e. la toxicidad de digoxina cuando
empeora la función renal o, aunque no cambie la concentración, en la
hipopotasemia).

3.1.4.C.- Reacciones tiempo dependiente

Se dan varios subtipos de reacciones tiempo dependientes, rápidas, primera
dosis, dosis intermedia, tardías y retardadas.

3.1.4.D.-Reacciones rápidas

Cuando el fármaco se administra demasiado rápidamente (p.e. el síndrome del
hombre rojo por vancomicina).

3.1.4.E.-Reacciones primera dosis

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Aparecen después de una primera dosis y no tienen porqué volver a aparecer.
(p.e. la hipotensión inducida después de una primera dosis de IECA).

3.1.4.F.-Reacciones intermedias

Aparecen después de un tiempo, no obstante, si no han surgido después de
cierto periodo el riesgo de que aparezcan después es muy pequeño. Por
ejemplo, las reacciones de hipersensibilidad tipo II (trombocitopenia por
quinina), tipo III (nefritis intersticial por penicilinas), y tipo IV (hipersensibilidad
cutánea a antihistamínicos) y rash pseudoalérigco por ampicilina/amoxicilina.
Reacciones no alérgicas de este tipo son la neutropenia por carbimazol y el
tromboembolismo por fármacos antipsicóticos. Podría existir una
susceptibilidad individual para este tipo de reacciones. Aquéllos que tienen una
alta susceptibilidad desarrollan la reacción y dejan de tomar el fármaco,
aquéllos que tienen una baja susceptibilidad continúan con éste. Al cabo de un
tiempo la población de riesgo parece disminuir.

3.1.4.G.-Reacciones tardías (reacciones a largo plazo)

Ocurren raramente al inicio del tratamiento, pero su riesgo se incrementa
con la duración o con la reexposición. Ejemplos que incluyen muchas de estas
reacciones son los corticoides y las discinesias tardías por antagonistas de los
receptores dopaminérgicos. Las reacciones de deprivación son reacciones
tardías que aparecen cuando el fármaco se suspende o se reduce la dosis
después de un tratamiento prolongado (p.e. la abstinencia a opiáceos o
benzodiacepinas). Otros ejemplos serían la hipertensión por deprivación de
clonidina o metildopa y el infarto agudo de miocardio por suspensión del
tratamiento con beta bloqueantes.

3.1.4.H.-Reacciones retardadas (efectos adversos diferidos)

Se observan después de una exposición al fármaco, pero aparecen una vez
suspendido éste. Ejemplos son la carcinogénesis (adenocarcinoma vaginal en
mujeres que estuvieron expuestas a dietiletilbestrol en el útero) y la
teratogénesis (focomelia por talidomida).

3.1.4.I.- Susceptibilidad (reacciones idiosincrásicas)

El riesgo de reacciones adversas difiere entre los miembros de una
población expuesta. En algunos casos el riesgo de la reacción estará presente
en algu-nos individuos y ausente en otros. En otros casos el riesgo seguirá una
distribución continua (p.e. la susceptibilidad aumentada con el deterioro de la
función renal) (tabla 32.2).

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3.2.-. MECANISMOS DE TOXICIDAD

3.2.1.- Hepatotoxicidad

Una minoría de los más de 1100 principios activos que hasta la fecha han
sido relacionados con problemas de hepatotoxicidad originan lesión hepática

de forma intrínseca (dependiente de la dosis), predecible y reproducible.
Algunas de estas hepatotoxinas actúan directamente sobre el hepatocito, y
otras a través de un compuesto tóxico generado durante su metabolismo. En la
mayoría de las ocasiones, no obstante, la toxicidad hepática ocurre de modo
impredecible y no ligado a la dosis (hepatotoxicidad idiosincrásica)
característicamente entre 1/10.000 a 1/100.000 exposiciones. Se cree que el
mecanismo subyacente a ésta forma de hepatotoxicidad es una variabilidad
genética de las isoenzimas del citocromo P-450 (CYP), que determinaría la
ausencia de metabolismo de un precursor determinado, o generación en
exceso de metabolitos tóxicos (idiosincrasia metabólica). En algunos casos
predomina un mecanismo inmunoalérgico (hipersensibilidad), probablemente
derivado de la formación de productos fármaco-proteínas que actúan como
neoantígenos, despertando una respuesta humoral y/o celular.

Los fármacos más afectados son, lógicamente, aquellos de índice
terapéutico bajo y los que sufren un importante efecto de primer paso. La
disminución del aclaramiento hepático de los fármacos puede ser debida a
daño celular directo, a la existencia de comunicación porto sistémica en la
hipertensión portal, o la disminución del flujo hepático, mecanismos que
pueden actuar sinérgicamente. La menor producción de proteínas plasmáticas
puede además aumentar la fracción libre plasmática de diferentes fármacos,
facilitando así la aparición de efectos tóxicos.

En la tabla 32.3 aparece algunos fármacos en los que la hepatotoxicidad
está bien establecida. Aunque en todo caso, hay que señalar que virtualmente
todos los fármacos pueden producir elevación de las enzimas hepáticas. En
general, la hepatotoxicidad inducida por fármacos es más prevalente en
pacientes ancianos, mujeres y en pacientes con daño hepático preexistentes

3.2.2.- Nefrotoxicidad

El riñón recibe el 25% del gasto cardíaco por minuto, y es capaz de filtrar,
concentrar, metabolizar y eliminar los fármacos o metabolitos activos, por lo
que es muy susceptible a la toxicidad por fármacos. Los mecanismos de
toxicidad pueden ser diversos, incluidos los efectos directos o indirectos
bioquímicos e inmunológicos. La pre-existencia de una alteración renal
potencia el efecto tóxico, ya que los fármacos eliminados por filtración
glomerular o secreción tubular se acumulan en pacientes con insuficiencia
renal y originan una mayor frecuencia de efectos adversos, por lo que se puede
necesitar un ajuste de la dosis para evitar la toxicidad renal y sistémica.
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La tabla 32.4 recoge algunos fármacos que se asocian a nefrotoxicidad
inducida por fármacos, pero excluye los fármacos que producen nefrotoxicidad
como resultado de daño a otros órganos.

3.2.3. Discrasias sanguíneas

Las células hematológicas tienen un control de su proliferación y
diferenciación muy complejo, sólo recientemente el control de este sistema ha
empezado a dilucidarse. El interés se ha centrado en unas glicoproteínas que
estimulan el crecimiento hematopoyético: los factores de crecimiento de las
células madre, la eritropoyetina, los estimuladores de colonias de macrófagos y
granulocitos, los estimuladores de colonias de macrófagos, la trombopoyetina,
la interleucina 3., etc.

Los fármacos que actúan en algún proceso en la médula ósea afectan a la
hematopoyesis mediante mecanismos que perturban las células madres, el
hueso o esta-dos intermedios entre las células madre y las células maduras. La
tabla 32.5 recoge algunos de los fármacos que producen los cinco tipos de
discrasias mayores: anemia aplástica, agranulocitosis - granulocitopenia o
neutropenia, anemia hemolítica, anemia macrocítica y trombocitopenia. Se han
excluido los agentes quimioterápicos, que producen una supresión medular
dosis dependiente

3.2.4.- Reacciones adversas en tracto digestivo

Las reacciones adversas del tracto digestivo son muy comunes, llegando al
20%-40% de las reacciones adversas a medicamentos recogidas en los
hospitales.

Los sistemas de notificación espontánea de reacciones adversas recogen
continuamente reacciones adversas gastrointestinales, sobre todo con
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), reflejando también el frecuente uso
de estos fármacos.

3.2.5.- Pancreatitis

La pancreatitis inducida por fármacos es aguda. El diagnóstico incluye datos
de laboratorio (amilasa y lipasa) y clínica (dolor abdominal). El mecanismo por
el que los fármacos producen pancreatitis no está siempre claro, en algunos
casos, como tras la sobredosis de ergotamina, puede deberse a una isquemia
pancreática.

La tabla 32.7 recoge algunos fármacos asociados a la aparicion de pancreatitis.

3.2.6. Disfunción sexual

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La subjetividad de los componentes de la sexualidad humana dificulta la
evaluación de la disfunción sexual. Comúnmente los fármacos que producen
disfunción sexual disminuyen la libido, producen impotencia o priapismo,
retrasan o impiden la eyaculación y, en las mujeres, dificultan el orgasmo o
reducen la lubricación de la vagina. La ginecomastia en el hombre también se
incluye en la tabla 32.8.

3.2.7.- Reacciones adversas en piel y anejos

Las reacciones adversas afectan con más frecuencia a la piel que a otros
órganos y constituyen el 30% de las reacciones adversas. De ellas, el 46% son
reacciones maculo papulosas, el 23% son urticarias, el 10% son erupciones, el
5% eritemas multiformes, el 4% síndrome de Stevens-Johnson, el 4%
dermatitis exfoliativa y el 3% reacciones de fotosensibilidad.

Muchos fármacos se han asociado con la aparición de rash y otras
reacciones dermatológicas. En la tabla 32.9 se recogen algunos fármacos de
administración sistémica asociados con la aparicion de efectos adversos en
piel. El síndro-me de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica se
reflejan juntos por sus similitudes histopatológicas y porque usualmente están
causadas por los mismos fármacos.

3.2.8.- Fototoxidad por fármacos

Las reacciones de fotosensibilidad inducidas por fármacos que se producen
por un mecanismo directo, es decir, las que para su aparición requieren la
presencia en la piel del fármaco o de un metabolito y por supuesto la
exposición a la luz, pueden ser de dos tipos: fototóxicas y fotoalérgicas. Las
más frecuentes son las reacciones adversas fototóxicas que representan el
95% de todas ellas.

La reacción fototóxica se desencadena cuando el fármaco depositado en las
estructuras cutáneas absorbe la energía lumínica de los rayos UVA y liberan
esta energía dañando las estructuras cutáneas, actuando sobre el ADN y/o las
membranas celulares. Las reacciones fototóxicas pueden aparecer con la
primera exposición al fármaco, y el período de latencia es corto (unos minutos
o pocas horas tras la exposición a la luz). La frecuencia e intensidad de la
reacción es proporcional a la dosis administrada. Las lesiones cutáneas
aparecen en áreas expuestas a la luz y, en general, son similares a
quemaduras. Las alteraciones morfológicas que se encuentran en la histología
obtenida de la biopsia cutánea son signos de necrosis epidérmica, separación
dermo-epidérmica y un infiltrado linfohistiocitario escaso y superficial en dermis.

Las reacciones fotoalérgicas requieren para su aparición la transformación
química del fármaco por la radiación ultravioleta, de forma que el fármaco se
transforma en un hapteno que, al combinarse con las proteínas de la piel,
forma un nuevo antígeno y desencadena la reacción por un mecanismo
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inmune. Puede producirse reacción cruzada con fármacos estructuralmente
similares. Para que aparezca una reacción fotoalérgica se requiere que exista
historia de contacto con el fármaco en una ocasión previa a la que
desencadena la reacción en el paciente. Las lesiones cutáneas aparecen
generalmente después de 5 a 10 días de exposición continuada, de forma
similar a la dermatitis de contacto, aunque pueden aparecer en las primeras 24-
48 h cuando hay una reexposición al fármaco y a la luz. La aparición de las
lesiones no depende de la dosis y pueden aparecer con niveles de exposición a
luz más bajos que las reacciones fototóxicas.

La distribución de las lesiones está peor delimitada que en las reacciones
fototóxicas. La tabla 32.10 recoge los fármacos más comunes implicados en
reacciones fototóxicas.

3.2.9.- Ototoxicidad

La ototoxicidad se diferenciará en toxicidad coclear, que produce sobre todo
pérdida de audición, y/o toxicidad vestibular, expresándose en forma de tinnitus
y vértigo, siendo las dos de tipo neurosensorial (oído interno), sólo en casos
muy concretos se especifica que la toxicidad se ejerce a nivel del sistema de
conducción o sordera de transmisión (oído medio).

La ototoxicidad inducida por fármacos generalmente afecta al oído interno y
se puede expresar como toxicidad coclear (tinnitus y pérdida de audición) o
bien como toxicidad vestibular (náuseas, vértigo, ataxia y vómitos). Por otra
parte, esta alteración puede ser permanente o bien recuperarse una vez
retirado el agente nocivo.

Aunque no se conoce la incidencia de ototoxicidad inducida por
medicamentos,estudios epidemiológicos han sugerido una incidencia de 1,6 a 3
casos por 1.000 pacientes tratados con fármacos en general (tabla 32.11).

3.2.10.- Oculotoxicidad

Muchos fármacos pueden producir efectos adversos en los ojos y anejos. Se
ha descrito visión borrosa en alguna ocasión para todos los fármacos. Los
tejidos periorbitales pueden estar involucrados en reacciones fototóxicas y
fotoalérgicas. La disminución en la secreción lacrimal puede producir patología
corneal y conjuntival (antidepresivos heterocíclicos). Algunos fármacos alteran
la presión intraocular (topiramato) o favorecen la formación de cataratas
(fenitoína). Otros pueden estimular el depósito de melanina en los
fotorreceptores (cloroquina), produciendo ceguera, o afectar al nervio óptico
(etambutol e isoniacida). Los fármacos de la tabla 32.12 se asocian a
oculotoxicidad específica cuando se administran sistémicamente.

3.2.11.- Reacciones adversas respiratorias

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El daño pulmonar producido por las reacciones adversas a los
medicamentos se puede observar cada vez con mayor frecuencia en la práctica
clínica. Los síntomas, los signos y los tests de laboratorio no son específicos en
la mayoría de las veces. Una reacción adversa puede ser confundida con un
empeoramiento de una enfermedad pulmonar previa.

Los mecanismos pueden ir desde el daño vascular tromboembólico
(estrógenos y progestágenos), el daño bronquial (antidepresivos
heterocíclicos), el edema pulmonar no cardiogénico (morfina, heroína,
hidroclorotiazida), lesiones en parénquima pulmonar (amiodarona y fármacos
citotóxicos), en el espacio pleural (metisergida, bromocriptina), en el mediastino
(cocaína), o sobre el control central de la respiración (anestésicos) y de los
músculos respiratorios (aminoglucósidos, anestesia epidural) (tabla 32.13).

3.2.12.- Reacciones adversas cardiovasculares

La mayoría de las reacciones adversas cardiovasculares son predecibles en
base a su acción farmacológica. Muchas veces la enfermedad cardíaca ya
está establecida cuando se utiliza un fármaco cardioactivo en el paciente y su
acción puede ser terapéutica en unos casos y en otros producir un deterioro.
Por ejemplo, los beta bloqueantes son beneficiosos en el tratamiento de la
enfermedad isquémica y en la insuficiencia cardíaca, pero requieren una
estabilidad clínica para iniciar su tratamiento, dado que al inicio existe el riesgo
de empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca debido al efecto
farmacológico ditrecto inotrópico negativo.

De forma similar, los antiarrítmicos pueden tener valor en los pacientes con
arritmia establecida, pero ser arritmógenos en otros.

Por otro lado, las reacciones adversas cardíacas no se reducen a los
fármacos utilizados en enfermedades cardiovasculares, numerosos agentes
utilizados en el tratamiento de enfermedades no cardiológicas muestran una
marcada cardiotoxicidad. Por ejemplo, en el tratamiento de la bronquitis crónica
los efectos simpaticomiméticos pueden producir efectos adversos cardíacos y
los neurolépticos pueden ser arritmogénicos. En la tabla 32.14 aparecen
algunos fármacos asociados a reacciones adversas cardiovasculares. Heard K,
et al 23

3.2.13. Alteraciones electrolíticas

La farmacodinamia de algunos fármacos se modifica por variaciones del
equilibrio hidroelectrolítico. Los ejemplos más frecuentes se refieren a fármacos
que actúan sobre el aparato cardiovascular, como los digitálicos, cuya
toxicidad se incrementa por la hipokaliemia o la hipercalcemia. También
algunos antiarrítmicos, como quinidina, procainamida y amiodarona pueden ser
arritmogénicos en presencia de hipopotasemia. Por otra parte, la hipocalcemia
prolonga el efecto de los relajantes musculares del tipo de la tubocuranina,
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mientras que la depleción de fluidos incrementa el efecto hipotensor de los
antihipertensivos. En la tabla 32.15 se muestran algunos fármacos asociados
con la aparicion de fenómenos adversos por alteración del equilibrio
electrolitico.

3.2.14.- Alteraciones neurológicas

La mayoría de estas reacciones adversas son de tipo A, dependen de la
farmacocinética y dinamia del fármaco. Los más graves son el coma, como
ocurre con fármacos que inducen hipoglucemia que origina un cuadro de coma
profundo con pérdida de los reflejos pupilares y corneales junto con
hiperreflexia y respuesta extensora plantar. La encefalopatía por síndrome
serotoninérgico, que incluye cambios en la conciencia y la conducta (confusión,
ansiedad y agitación), alteraciones motoras (temblor, movimientos
involuntarios, mioclonus, hiperreflexia, disartria y ataxia) y síntomas
autonómicos como fiebre, sudoración, diarrea, puede producirse por inhibidores
de la recaptación de serotonina (fluoxetina, sertralina, paroxetina, etc.). Otros
fármacos pueden desencadenar convulsiones, tal es el caso de la inyección
intravenosa de penicilina, insulina o lidocaína. Pueden ser resultado de
mecanismos neurotóxicos como la anoxia (depresores respiratorios),
neurohipoglucemia (insulina o hipoglicemiantes), hipocalcemia (esteroides,
fenitoína), hiperkaliemia (penicilina, sobre todo la intretecal) o la intoxicación
por agua (oxitocina, vasopresina, carbamacepina). Heard K, 2010 23

La cefalea es un efecto adverso común a numerosos fármacos, como
atenolol, cimetidina, dinitrato de isosorbide, nifedipina, indometacina,
anticonceptivos orales. Los mecanismos implicados son variados, desde la
vasoconstricción o vasodilatación de los vasos cerebrales, hasta la irritación
química de las meninges.

Los síntomas extrapiramidales, como el parkinsonismo, son efectos
característicos de los neurolépticos y otros fármacos como el diazóxido, la
difenhidramina y los antimaláricos. El mecanismo es el antagonismo de la
neurotransmisión dopaminérgica. Otros síntomas pueden ser la akatisia por
fenotiacinas, las distonías por butirofenonas, corea por anabolizantes o el
temblor por los antidepresivos heterocíclicos.

Otros efectos adversos neurológicos por fármacos son las neuropatías
periféricas, que suelen ser mixtas y su mecanismo varía según el fármaco
causante.

La vincristina y la colchicina producen una alteración de mecanismos de
transporte neurotubular axonal. En el caso de cloranfenicol se produce por una
deficiencia de vitamina B2. En la tabla 32.16 aparecen los fármacos asociados
con la aparición de fenómenos adversos neurológicos.

3.2.15.- Alteraciones del músculo, hueso y tejido conectivo
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Los fármacos también pueden localizar sus efectos adversos en músculos,
hueso y tejido conectivo. Las mialgias, junto con los calambres musculares, son
una complicación común del tratamiento con anticonceptivos orales. Los
calambres también se describen en asociación con diuréticos, calcio
antagonistas y beta 2 agonistas. La inyección intramuscular de clorpromazina
puede producir rabdomiolisis con la consiguiente elevación de la creatinín
kinasa, lo que raramente se transforma en necrosis. La inyección intramuscular
de diclofenaco puede provocar mionecrosis y atrofia secundaria del músculo
afectado. El tratamiento con estatinas se ha asociado a rabdomiolisis con una
incidencia estimada de un caso por 100.000 tratamientos/año. La sobredosis
de neurolépticos puede desencadenar un cuadro de rabdomiolisis, hipertermia
maligna, síndrome colinérgico central y polimiositis, llamado el síndrome
neuroléptico maligno.

Una de las reacciones adversas osteoesqueléticas es la osteomalacia
inducida por fármacos, que puede desembocar en fracturas espontáneas, tal y
como sucede con el aluminio de los antiácidos, la osteopatía por metotrexate y
los barbitúricos en ancianos. Otra patología específica es la necrosis avascular
de la cabeza del fémur por tratamientos prolongados con corticoides o ACTH.

Las artralgias y artritis también pueden producirse por fármacos. Por
ejemplo, el carbimazol y la BCG intravesical producen un cuadro de artralgias y
artritis que en el caso de la BCG se puede prolongar hasta 32 semanas tras la
finalización del tratamiento. En la tabla 32.17 se muestran algunos fármacos
asociados con la aparición de fenómenos adversos en músculo, hueso y tejido
conectivo.

3.2.16.- Alteraciones psiquiátricas

Las reacciones adversas neuropsiquiátricas constituyen el 30% de las
reacciones adversas de los medicamentos, y la incidencia aumenta con el
incremento del número de fármacos disponibles en el mercado. Estas
reacciones no solo ocurren con fármacos sino también con las drogas de
abuso.

Los síntomas psiquiátricos son difíciles de establecer ya que su aparición
puede retrasarse y su duración puede persistir durante semanas o meses
después de la suspensión del fármaco. Heard K, 2010 Existen factores
predisponentes:

a) Metabólicos: ya que muchos fármacos que producen síntomas psiquiátricos
son sustratos del citocromo P-450 CYP2D6, los metabolizadores lentos (5-10%
de la población caucasiana) son especialmente vulnerables a estos efectos
psiquiátricos; la raza asiática muestra una actividad de dicho citocromo más
lenta que los caucasianos, por lo que la incidencia de reacciones adversas en
esta población puede ser mayor.
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b) Interacciones farmacológicas: ya que la combinación de fármacos
incrementa el riesgo de reacciones adversas. Farmacocinéticas, como la
combinación de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) o, el síndrome serotoninérgico por la combinación de
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) con tricíclicos o ISRS.

c) Edad: ya que la población mayor es más susceptible a los efectos sobre
sistema nervioso central, debido a factores farmacocinéticos, como son la
disminución del metabolismo y la función renal, o farmacodinámicos, como el
aumento de la sensibilidad y quizás la reducción de la plasticidad. Por ejemplo,
las benzodiacepinas que se metabolizan por oxidación (p.e. diazepam y
nitrazepam) se acumulan más que se conjugan (p.e. temazepam y
lormetazepam).

d) Personalidad: sobre todo las personas ansiosas tienen mayor sensibilidad a
los efectos estimulantes y ansiogénicos de la cafeína, o a experimentar un
aumento de la ansiedad, insomnio, alucinaciones, pesadillas e irritabilidad por
las benzodiacepinas.

e) Enfermedades psiquiátricas y somáticas previas: especialmente aquéllas
con afectación de la función cerebral, que acrecientan los efectos psiquiátricos.

Por ejemplo, los pacientes con demencia de cuerpos de Lewy tienen efectos
adversos psiquiátricos con pequeñas dosis de neurolépticos. En la tabla 32.18
aparece un resumen de los principales fármacos con reacciones adversas
psiquiátricas.

3.2.17.- Alteraciones endocrinas

Los fármacos que producen una acción endrocrina se pueden clasificar en dos
categorías: 1) Indicados en el manejo de patologías endocrinológicas; 2)
aquéllos usados primordialmente en otras alteraciones que fortuitamente
afectan al sistema endocrino.

El mecanismo de acción depende del efecto en el control de la secreción y
acción hormonal. El carbimazol y la tiroxina en exceso producen
hipotiroidismo e hipertiroidismo respectivamente. La amiodarona y el litio,
producen hipotiroidismo o (menos frecuentemente) hipertiroidismo. Estos
contradictorios efectos se explican por alteraciones en el metabolismo del yodo
y posiblemente por mecanismo inmunomoduladores. Dosis en exceso de
glucocorticoides durante un periodo prolongado produce síndrome de Cushing
y supresión del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal con el fallo concomitante
de la producción endógena de glucocorticoides.

El ketoconazol, un agente antifúngico puede producir una crisis adrenal
debido a la activación de mecanismos enzimáticos implicados. Algunos
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fármacos psicoactivos que afectan a vías dopaminérgicas o serotoninérgicas,
provocan de forma incidental hiperprolactinemia y galactorrea. Además la
ginecomastia es un efecto adverso de la espironolactona, por su acción dosis
dependiente estrogénica like. Intoxicaciones agudas, 2000 25, 32

Otra forma en que los fármacos pueden obstaculizar la investigación y el
diagnóstico de enfermedades endocrinas es mediante la interferencia de los
procedimientos de medida. Por ejemplo, ciertos fármacos, pueden afectar a la
unión de hormonas a proteínas en sangre, es el caso de la unión de tiroxina a
la globulina, pudiendo inducir a error en la interpretación de los resultados
hormonales de laboratorio. Otros fármacos pueden interferir en la medición de
hormonas como el ácido vanililmandélico o el ácido hidroxindólico,
directamente o mediante sus metabolitos, con el peligro potencial de error
diagnóstico. En la tabla 32.19 aparece un resumen de los principales fármacos
con reacciones adversas endocrinológicas.

3.3.-INTOXICACIONES POR FÁRMACOS

3.3.1.-INTOXICACIONES POR ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS

3.3.1.1.-INTOXICACIÓN POR PARACETAMOL

A.-Consideraciones iniciales

El paracetamol (PAR) es un fármaco analgésico-antipirético de uso
frecuente. No tiene toxicidad propia, pero al metabolizarse en el hígado genera
un compuesto con alto poder tóxico (NAPQI). Heard K, 2010 23

La dosis tóxica es de aproximadamente 150 mg/kg. Existe grave riesgo de
hepatotoxicidad pasando de 300 mg/kg. Dosis repetidas con fines terapéuticos
también pueden provocar toxicidad que ponga en peligro la vida del paciente.

La mayor parte de la absorción de PAR ocurre en las dos primeras horas
post-ingesta. Las máximas concentraciones plasmáticas se obtienen en 4
horas.

El 90% se elimina mediante metabolismo hepático por tres vías: conjugación
con glucurónico, conjugación con sulfato y oxidación por sistema citocromo P50
seguido de conjugación que forma NAPQI.

El antídoto es la N-acetilcisteína (NAC) que disminuye la formación de NAPQI y
aumenta la sulfatación no tóxica.

B.-Evaluación diagnóstica

Su órgano diana es el hígado. Los hallazgos clínicos tienen cuatro etapas:

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Pre-lesional. Primeras 24 h. post-ingesta. Síntomas inespecíficos: malestar,
náuseas.

Inicio daño hepático. 24 h. siguientes. (En sobredosis 12-36 h). Signos y
síntomas: nauseas, vómitos y dolor en epigastrio e hipocondrio derecho.

Daño hepático máximo. 3-4 días después de ingesta. Clínica variable
dependiendo de gravedad. Puede haber fallo hepático fulminante:
encefalopatía, coma y coagulopatía. A veces se desarrolla acidosis metabólica
e hipoglucemia. Puede llegarse a la muerte por hemorragia, distrés respiratorio
de adulto, sepsis, fallo multiorgánico o edema cerebral. Es posible la I. Renal
progresiva (25% casos de hepatopatía grave).

Periodo de recuperación. Normalización de enzimas hepáticas a partir de 5-7
días. La resolución histológica puede necesitar meses. Burns JM, 2010, 22

El objetivo diagnóstico principal es:

1. Identificar el riesgo de hepatotoxicidad: Hay que saber tipo de ingesta
(aguda o crónica), dosis de fármaco, tiempo transcurrido desde la toma. Tener
en cuenta situaciones especiales en niños y embarazo. Se realizarán pruebas
de función hepática y concentración de [PAR] a las 4 h. de la ingesta, o lo antes
posible después de las 4 horas. No es necesario realizar análisis posteriores.

2. Iniciar tratamiento con NAC • Nomograma de Rumack- Matthew.

– [PAR] en la línea o por encima: Tratamiento con NAC
– No utilizar nomograma si no disponemos de determinación de paracetamol,
no se sabe el tiempo desde la ingesta o han pasado más de 24 horas.Sólo se
utiliza en ingesta aguda. Burns JM, 2010, 22

– En caso de duda, para valorar la [PAR] debe considerarse como hora de
ingesta la más temprana según la historia clínica.

• Si no tenemos [PAR] tratamiento en:

– Adultos que hayan ingerido más de 7,5 gr.
– Niños que han tomado >150 mg/kg.
– Cuando la historia no sea fiable.

• Si no es posible establecer tiempo ingestión ⇒ medir [PAR], y transaminasas.
– ↑ transaminasas y/o [PAR] supera límites de detección ⇒ NAC
Transaminasas normales y [PAR] por ↓ de límite de detección . Dyer SK.2010,
21

Transaminasas normales y [PAR] por ↓ de límite de detección ⇒ No tratar

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Concentraciones plasmáticas que pueden producir hepatotoxicidad en función
del tiempo transcurrido desde la ingesta de paracetamol

Fuente: Burns JM, 2010, 22

Fuente: Dyer SK. Acetaminophen poisoning in children and adolescents. UptoDate 2010

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Fuente: Dyer SK. Acetaminophen poisoning in children and adolescents. UptoDate 2010.

METABOLISMO DEL PARACETAMOL

Fuente: Burns JM, Friedman SL, et al. Acetaminophen poisoning in adults: pathophysiology, presentation, and diagnosis.
UptoDate 2010-Heard K, Dart R, 2010

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Fuente: Dyer SK. Acetaminophen poisoning in children and adolescents. UptoDate 2010

Fuente:Dyer SK. Acetaminophen poisoning in children and adolescents. UptoDate 2010

que aumentan el riesgo de hepatoxicidad en la intoxicación con
paracetamol. Dyer SK, 2010, 32

• Tratamiento crónico con: Carbamacepina, Fenobarbital y Fenitoína
• Alcoholismo crónico
• HIV
• Desnutrición

Actitud terapéutica en urgencias

Limitar la absorción digestiva:

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 Carbón activado si el intervalo post-ingesta es menor de 2 horas. En
intoxicaciones puras por PAR el lavado gástrico es poco útil por su
rápida absorción.

 Iniciar tratamiento con NAC (en las primeras 8 horas tras ingesta), vía
oral o intravenosa. Dyer SK.21

Cuando el paciente se presenta más tarde, comenzar NAC lo antes posible.

 Oral (boca o sonda) 140 mg/kg y seguir con 70 mg/kg cada 4 horas
durante 72 horas. (total 17 dosis).
 Intravenosa: ¡Puede haber reacciones alérgicas a NAC!

 150 mg/kg. en suero glucosado al 5% a pasar en 1 hora
 50 mg/kg. a pasar en 4 horas
 100 mg/kg. a pasar en 16 horas

Si hay hepatotoxicidad ⇒ NAC independientemente de tiempo transcurrido
Controlar los síntomas y dar tratamiento de soporte y seguimiento.

Si hay Insuficiencia hepática grave ⇒ contactar Centro Trasplantes

Criterios de ingreso

Todos los pacientes con intoxicación comprobada por PAR deben ser
ingresados, los asintomáticos en urgencias y los que tiene datos de
hepatopatía en UCI.

3.3.3.2.- INTOXICACIÓN POR SALICILATOS

Consideraciones iniciales

Es un grupo de sustancias derivadas del ácido salicílico que son utilizadas
como analgésicosantipiréticos y antiinflamatorios desde hace más de 100 años.
El fármaco más importante es ácido acetilsalicílico (AAS).Existen diversas
sustancias para uso oral, intravenoso y tópico. Chairman, Rosen., 2000, 26

Su intoxicación ha disminuido de forma importante en los últimos años. Es
un ácido débil de bajo peso molecular que se absorbe rápidamente en tubo
digestivo alcanzando el nivel plasmático máximo en 2-4 horas. Tiene bajo
volumen de distribución y se une mucho a proteínas. La absorción es
impredecible con la toma de tabletas de cubierta entérica.

En ingestiones masivas se retrasa el vaciamiento gástrico, puede producirse
espasmo pilórico y se pueden formar conglomerados, lo que hace que haya
concentraciones elevadas horas después de la toma.
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La metabolización es fundamentalmente hepática (conjugación saturable).
Una pequeña proporción se excreta inalterada por orina (a mayor intoxicación
mayor eliminación por orina) Dosis tóxicas:

 < 150 mg/kg ⇒ No produce intoxicación
 150 – 300 mg/kg ⇒ Intoxicación leve-moderada
 300 – 500 mg/kg ⇒ Intoxicación grave
 > 500 mg/kg ⇒ Intoxicación potencialmente mortal

Evaluación diagnostica

Síntomas iniciales de toxicidad aguda: Acúfenos y alteraciones auditivas,
hiperventilación, vómitos, deshidratación, hipertermia y alteraciones del S.N.C.
Inicialmente se produce alcalosis respiratoria que provoca acidosis metabólica.
Las manifestaciones del S.N.C. se suelen asociar con la acidosis.

Otros síntomas menos frecuentes: Edema pulmonar, oliguria, fracaso renal
agudo, hemorragia, déficit de calcio iónico, rabdomiolisis.

Se puede determinar [AAS] en las 6 horas post-ingesta. Según la
concentración inicial debe hacerse nuevas determinaciones. Hay un
nomograma denominado de DONE. Debe tenerse en cuenta la ingestión
crónica, la ingestión aguda de muchos comprimidos o de preparados de
liberación retardada o cubierta entérica.

El nomograma de DONE predice gravedad de intoxicación en pacientes con
función renal normal que han tomado sobredosis única de salicilatos, pero tiene
escaso valor predictivo y poca utilidad clínica.

En intoxicación aguda el tratamiento y el pronóstico no deben establecerse sólo
por niveles plasmáticos. Hay que valorar dosis ingerida, edad del paciente,
aspectos clínicos, sobre todo las alteraciones de conciencia y el estado ácido-
básico. Intoxicaciones agudas, 2000, 25

Hay que monitorizar frecuentemente el pH arterial porque el estado ácido-
básico cambia con frecuencia.

Diagnosticar una intoxicación por AAS, especialmente el salicilismo crónico,
puede resultar difícil en los ancianos, y debe ser incluido en el diagnostico
diferencial de las alteraciones del estado mental.


1º. Prevenir la absorción de más salicilato

Administración precoz de carbón activado (dosis repetidas)
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 Dosis oral de carga 50-100 gr seguida de 20-60 gr cada 2-3 horas.
Puede ser útil la mezcla carbón activado-sorbitol en la primera dosis.
 Si se vomita una dosis hay que repetirla.
 Contraindicaciones: obstrucción, hematemesis, shock o mala perfusión
tisular

No utilizar ipecacuana.

2º. Corregir defectos hidro-electrolíticos y alteraciones acido-básicas

– Gasometría muy útil
–Prevenir deshidratación con líquidos intravenosos (cuidado con
sobrehidratación: Edema cerebral y pulmonar)
– Mantener diuresis: 2-3 ml/kg/hora
– Corregir hipopotasemia e hipoglucemia. La fluidoterapia debe incluir 5 gr/dl
de glucosa.

3º. Reducir la concentración de salicilatos en tejidos aumentando su excreción

– Alcalinización de la orina: Aumenta excreción de salicilato ionizado. Está
indicada en :

TOXICOLOGÍA.

[AAS] > 35 mg/dl
– Anomalías del equilibro ácido-base
– Niveles plasmáticos crecientes
• Mantener pH urinario entre 7,5-8,0 (controlar pH-sanguíneo)
• Administrar bicarbonato sódico (1-2 meq/kg) 1-2 horas ajustando dosis según
pH urinario y sanguíneo. ¡Cuidado con el K+!
– Hemodiálisis. Indicaciones:
• Salicilismo grave con nivel >100 mg/dl, fallo hepático o renal y edema
pulmonar. Intoxicaciones agudas, 25
• Grave desequilibrio ácido-base.
• Niveles de salicilato que van aumentando.
• Fallo de tratamientos previos más conservadores.


Los pacientes con intoxicación por salicilatos ingresarán en observación de
urgencias, salvo los que presenten acidosis importante o alteraciones del SNC
que deben ingresar en UCI.

3.3.3.3.- INTOXICACION POR ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
(AINEs)
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Es un grupo heterogéneo de fármacos que tienen en común su capacidad para
inhibir la síntesis de prostaglandinas. Producen escasas intoxicaciones agudas,
poco graves en general. Munné P, 2003, 35

Tienen una clínica y tratamiento inespecíficos.

La dosis tóxica es aproximadamente 10 veces la dosis terapéutica (5 veces en
niños). Intoxicaciones agudas, 2000, 37

Evaluación diagnóstica

La mayoría de sobredosis, incluso en gran cantidad, son asintomáticas o
sólo producen alteraciones menores en S.N.C. o tubo digestivo.

Puede haber leve o moderada insuficiencia renal (monitorización de función
renal) y alteraciones hidroelectrolíticas y ácido-base.

A.- IBUPROFENO.

La sobredosis es generalmente benigna y revierte rápidamente. Los síntomas
en las 4 primeras horas post-ingesta son:

• Coma, convulsiones, hipotensión, hipotermia, H.D.A., fracaso renal agudo y
acidosis metabólica (dosis > 400 mg/kg).

• Puede haber fasciculaciones musculares, hiperventilación, sudoración.
Existe normograma pero carece de interés práctico.

B.-METAMIZOL. Diartria, ataxia, convulsión… (SNC)

C.-ÁCIDO MEFENAMICO. 2-7 horas postingesta. Convulsiones (tratamiento
sintomático). Munné P, 2003 35

D.-FENILBUTAZONA. De poco uso. La intoxicación es más grave que otros
AINE: Dolor abdominal de comienzo rápido, náuseas, vómitos, hematemesis,
diarrea, somnolencia, EAP, ácido-base, alteraciones E.C.G. y parada cardiaca.

Secuelas (2-7 días): alteraciones renales, hepáticas o sanguíneas. Tiene un
curso clínico prolongado en comparación con otros AINE.

E.-NAPROXENO. Infrecuente. Puede producir acidosis y convulsiones.

El diagnóstico en la mayoría de los casos se basa en historia y datos clínicos.

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Los niveles plasmáticos no son útiles. Hay que solicitar analítica básica con
función renal.

Actitud terapéutica

Vaciado gástrico y carbón activado de forma precoz.

No existen antídotos específicos. Tratamiento de apoyo. Los métodos de
depuración renal o extrarrenal no están indicados.


Los pacientes con intoxicación por AINEs ingresarán en observación 6-12
horas dependiendo de los síntomas. Si a las 4 horas de la ingesta están
asintomáticos no precisan ingreso. Valorar consulta a psiquiatría si procede.

acepinas, Barbitúricos, Antidepresivos triciclitos, ISRS y Litio)

3.3.3.4.-BENZODIACEPINAS (BZD)


Se encuentran entre los fármacos más prescritos en la actualidad y son
causa frecuente de intoxicaciones agudas. Es difícil que una intoxicación por
BZD ponga a un paciente en situación grave salvo coingesta de otros fármacos
o de alcohol. Intoxicaciones agudas, 37

Se absorben rápidamente vía digestiva (clonacepán más lento). La dosis tóxica
es muy variable dependiendo del producto. Único órgano diana: el SNC.


Producen depresión del SNC. Potencian los efectos del GABA ralentizado la
transmisión del impulso nervioso, dando lugar a un coma superficial y en
ocasiones depresión respiratoria, sobre todo en niños, ancianos, pacientes con
patología pulmonar y asociación con otros depresores del SNC. En casos raros
pueden producir hipotensión arterial y Shock.

La complicación más grave es la broncoaspiración. Si el paciente está en
coma, taquipnéico y acrocianótico, mientras no se demuestre que no haya
broncoaspirado, debemos poner oxígeno y avisar a UCI.

No hay que realizar exploraciones complementarias salvo que el paciente esté
en coma (Rx tórax, ECG, analítica general y análisis toxicológico cualitativo).

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La evacuación gástrica en casos graves es eficaz antes de 1-2 horas tras la
ingesta. Normalmente haremos tratamiento de soporte o sintomático. No está
indicada la depuración renal ni extrarrenal.

Antídoto: Flumacenil (viales 5 ml con 0.5 mg y de 10 ml con 1 mg). Indicado
en riesgo de broncoaspiración, caída de lengua hacía atrás, depresión
respiratoria y como diagnostico diferente de otras intoxicaciones. Esto significa
que no hay respuesta verbal. Si el paciente habla no necesita antídoto.

El objetivo no es Glasgow 15 ni disminuir la estancia hospitalaria.

Administrar inicialmente bolos de 0,25 mg/minuto hasta un máximo de 2 mg (8
bolos de 0,25mg).

Si es necesario administraremos en perfusión, siempre después de los bolos si
estos han sido eficaces. Inicialmente 2 mg (4 viales de 0,5 mg cada 6 horas) y
revaluar a las tres horas. La duración dependerá de la situación clínica del
paciente.

Contraindicación absoluta del flumacenil en presencia de convulsiones. Su
contraindicación es relativa en la epilepsia previa y la coingesta de pro-
convulsivantes como antidepresivos triciclicos.

CRITERIOS DE INGRESO

Los pacientes con sospecha de intoxicación por BZD requieren ingreso
hospitalario inicialmente en observación de urgencias. Si está asintomático a
las seis horas se dará el alta.

Si se ha administrado flumacenil en bolo, prolongar la observación 3 horas.
Si se ha administrado en perfusión prolongar la observación 6 horas, sobre
todo con BZD de vida media larga. Antes del alta valorar consulta a psiquiatría
si la intoxicación ha sido voluntaria.

3.3.3.5.-INTOXICACIÓN POR ZOLPIDENO

Similar a BZD. El flumacenil es eficaz.

3.3.3.6.-INTOXICACIÓN POR ZOPICLONA

Similar a BZD. El flumacenil tiene dudosa eficacia.

3.3.3.7.- BARBITURICOS

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Fueron los protagonistas fundamentales de las intoxicaciones agudas en los
años 50 y 60 pero en la actualidad prácticamente no se ven intoxicaciones
debido a una drástica reducción de sus indicaciones terapéuticas. Solo se ven
intoxicaciones por Fenobarbital.

Dosis tóxicas: Son variables, entre 2 y 10 g. Más bajas las de acción rápida.


La intoxicación leve asemeja una intoxicación etílica. En la intoxicación grave
los barbitúricos producen una depresión funcional del SNC dando lugar a un
coma profundo hipotónico y arrefléxico que puede incluir una depresión con
parada del centro respiratorio, responsable de la muerte. Se acompaña de
hipotermia, hipotensión arterial y shock.

Complicaciones: Broncoaspiración, flictenas cutáneas y escaras, rabdomiolisis
e insuficiencia renal, hipertonía y convulsiones.

C.-Actitud terapéutica

El tratamiento se basa en apoyo cardiovascular y respiratorio, mantener
función renal y evitar actuaciones agresivas innecesarias. No existe tratamiento
antidótico.

– Tratamiento evacuante: Lavado gástrico y carbón activado. Si el paciente
está en coma realizar previamente intubación orotraqueal.

– Ensayar naloxona y/o flumacenil si se sospecha asociación de fármacos.
– Diuresis forzada alcalina: Solo es útil en casos de intoxicación por
fenobarbital o por barbital en pacientes con función renal normal y [FB]
>50mg/l.
– Depuración extrarrenal (hemodiálisis o hemoperfusión). Es eficaz en la
intoxicación con Fenobarbital. Indicada si hay coma profundo, insuficiencia
renal y/o hepática o una concentración hemática > de 100 mg/l.

Los casos leves no precisan exploraciones.

D.-Criterios de ingreso

Todo paciente intoxicado por barbitúricos debe ser ingresado. Indicación
ingreso en UCI:
• Coma con Glasgow por debajo de 8.
• Broncoaspiración.
• Insuficiencia hepática o renal.
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3.3.3.8.-INTOXICACIÓN POR ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS


Se absorben bien vía oral, son liposolubles, tienen amplio volumen de
distribución y se unen a proteínas. Su vida media es larga. Se metabolizan en
el hígado y se eliminan por bilis. Tienen circulación enterohepática.

Dosis tóxica adultos 0,5 gr (niños a partir de 5 mg/kg).
Dosis letal adultos 1,5 gr (niños 15 mg./kg.)

La intoxicación por su causa ha disminuido en los últimos años al aumentar
la prescripción de otros antidepresivos, sobre todo inhibidores selectivos de
recaptación de serotonina (ISRS).


Produce alteraciones neurológicas: Somnolencia con fases de agitación,
alucinaciones, coma y convulsiones. Generalmente el coma es superficial y no
se produce depresión respiratoria si no está asociado a otros fármacos.

Síntomas anticolinérgicos centrales y periféricos: Midriasis, retención vesical,
sequedad de boca, taquicardia, temblor, disartria, hiperactividad psicomotriz.

Síntomas cardiacos: Determinan la gravedad del cuadro. El mejor indicador
de cardiotoxicidad es el QRS, cuanto más ancho (>0,10 seg) más gravedad. Se
pueden producir arritmias graves, fundamentalmente ventriculares, shock
cardiogénico y parada cardiaca.

Si la duración del QRS es mayor de 0,10 seg hay riesgo de convulsiones y si
es mayor de 0,16 seg hay riesgo de arritmias ventriculares.

El análisis cuantitativo en plasma no tiene buena correlación con la toxicidad.
Concentraciones plasmáticas mayores de 1 mg se asocian con QRS > 0,1 seg.
Un QRS< 0,10 seg no indica seguridad.


D.-Medidas generales:

 ECG al principio y a las 4 horas. Monitorizar ritmo cardíaco.
 Tratamiento de soporte habitual. Vigilar alteraciones de electrolíticos y
del equilibrio ácidobase que agraven la cardiotoxicidad.

 Medidas para disminuir la absorción:

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 Lavado gástrico o jarabe de ipecacuana en las primeras 12 horas ya que
en sobredosis el vaciado gástrico es más lento.

 Carbón activado a dosis repetidas (existe circulación enterohepática).
 No están indicadas medidas de depuración renal ni extrarrenal.

TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES CARDIOVASCULARES.

Bicarbonato sódico. Muy útil para evitar alteraciones graves. ¡Cuidado con el
uso de antiarrítmicos! Contraindicados antiarrítmicos Ia y Ic (Quinidina,
Procainamida, Disopiramida, Propafenona, Flecainida). El choque eléctrico es
poco efectivo.

La taquicardia sinusal por efecto anticolinérgico no requiere tratamiento casi
nunca. Si hay frecuencias >160 lpm, con repercusión hemodinámica
administrar Propanolol 1-2 mg i.v.

Si hay alteración de la conducción y/o arritmias ventriculares administrar
bicarbonato sódico 1/6 molar (500ml en 6 horas) para mantener ph > 7,45 (+/-
7,50).

Se debe suspender alcalinización si ph >7,55 o E.Base >+10.

Aportar glucosa 5% (500ml/6horas). La glucosa y el bicarbonato se deben
administrar de forma continua, no alterna.

El magnesio se administra de forma inespecífica si hay QT largo y para
prevenir arritmias ventriculares.

La hipotensión se trata con suero fisiológico y alcalinización (ojo riesgo EAP)
Si es preciso utilizar aminas presoras hay que usar las que tienen efecto α
como noradrenalina.

Las de efecto β (dopamina) pueden gravar el shock y las arritmias.

Si hay convulsiones utilizar benzodiacepinas (diacepan), propofol y/o
barbitúricos (cuidado con el uso de flumazenil y fisostigmina que pueden
desencadenarlas). La alcalinización las previene.

Si se produce parada cardiaca hacer reanimación prolongada incluyendo
una perfusión rápida de bicarbonato 1 molar.

La fisostigmina no está indicada actualmente para tratar los efectos
anticolinérgicos de los tricíclicos porque puede agravar cardiotoxicidad y crisis
convulsivas.

CRITERIOS DE INGRESO
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Todos los pacientes con sospecha de intoxicación por antidepresivos tricíclicos
requieren ingreso. Si la ingesta ha sido pequeña y el paciente está asintomático
debe permanecer en observación unas 6 horas. Si está bien y el ECG es
normal, se le administrará una 2ª dosis de carbón activado y se solicitará
valoración por psiquiatría.

observación. Los pacientes sintomáticos o los que han ingerido cantidad
significativa de fármaco deben ingresar en UCI por el riesgo de arritmias
graves.

3.4.-. ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA
RECAPTACIÓN DE SEROTININA (ISRS)

CONSIDERACIONES INICIALES

Son los antidepresivos más seguros. En la última década han sustituido con
mayor frecuencia la prescripción de los demás antidepresivos.

Dosis tóxicas: Superior a 600 mg


Pueden producir una moderada depresión del nivel de conciencia y
convulsiones aunque en la mayoría de los casos el paciente está asintomático.
Hay que prestar atención, sin embargo, a la posible aparición de un síndrome
serotoninérgico, que puede tener manifestaciones:

 Leves. Temblor, cefaleas, náuseas, vómitos, confusión o incoordinación,
con sudoración y midriasis.
 Moderadas. Inquietud, agitación, hiperreflexia, incoordinación a la
mancha, nistagmus, taquicardia e hipertensión arterial
 Graves: Trastornos electrocardiográficos, castañeo de dientes, rigidez
muscular (en particular de mandíbula y nuca), fiebre, mioclonias,
diarreas, convulsiones y coma. Puede producir muerte.

LOS SÍNTOMAS DE ALARMA SON EL TEMBLOR Y LA HIPERTERMIA.

Su aparición es más probable en caso de asociación entre agentes que
activan la transmisión serotoninérgica por distintos mecanismos: IMAO,
Levodopa, Litio, meperidina.

Actitud terapéutica

No suelen requerir ningún tratamiento. Si se sospecha de una dosis alta
pueden realizarse los procedimientos de descontaminación digestiva. El
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síndrome serotoninérgico deber ser tratado en la UCI. Sólo se dispone de
tratamiento sintomático.


Todos los pacientes intoxicados por ISRS ingresarán en observación de
urgencias. Los que presentan Glasgow igual o inferior a ocho lo harán en UCI
previa intubación endotraqueal.

3.4.1.-INTOXICACIÓN POR FARMACOS CARDIOACTIVOS DE USO
FRECUENTE
(DIGOXINA, B-BLOQUEANTES Y ANTAGONISTAS DEL CALCIO)

INTOXICACION POR DIGITAL


Las intoxicaciones crónicas y agudas siguen siendo frecuentes a pesar de la
experiencia con la digital desde hace siglos. Hay que distinguir la intoxicación
aguda voluntaria en intencionalidad suicida o accidental, de la intoxicación
crónica por sobredosificación terapéutica.


Los signos y síntomas de una intoxicación por digital son inespecíficos. Los
más frecuentes son náuseas, anorexia, fatiga y alteraciones visuales. Se
describen alteraciones:

– Digestivas: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.
– Neurológicas: vértigos, cefalea, confusión, desorientación, alucinaciones
visuales y auditivas, somnolencia, parestesias y neuralgias, afasia,
convulsiones
– Oftalmológicas: visión borrosa, fotofobia, cromatopsia, diplopia.
– Cardíacas: puede producir casi cualquier arritmia o bloqueo de la conducción,
y las bradicardias son tan frecuentes como las taquicardias. Ninguna arritmia
es específica de la digital.

La intoxicación crónica es de inicio insidioso y se asocia a alta mortalidad,
favorecida por la enfermedad cardiaca de base. Se asocia a potasio normal o
bajo de base. Es más frecuente en pacientes ancianos y a menudo hay que
utilizar fragmentos Fab como tratamiento.

En la intoxicación aguda la mortalidad es más baja, generalmente afecta a
pacientes más jóvenes. La ausencia de cardiopatía disminuye la
morbimortalidad y a menudo no va a precisar tratamiento con Fab (hay
excepciones). Se asocia a potasio normal o elevado.
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Hay que considerar una intoxicación digitálica en cualquier paciente con
alteraciones digestivas o visuales, que presente arritmias o alteraciones de la
conducción.

La concentración de digital en el estado estacionario se correlaciona con la
gravedad de la intoxicación y debe utilizarse para el cálculo de antídoto.

(Pico máximo: 1,5 – 2 horas, concentración estacionaria: 6-8 horas de una
dosis)

Los niveles tóxicos en sangre son superiores a 2 ng/ml para digoxina.

Una concentración menor de 1 ng/ml excluye la intoxicación.

Dosis letal 2-10 mg.


Desde 1986 se dispone de fragmentos Fab de anticuerpos específicos
antidigoxina. Carrasco Jiménez M S, 2000

A) Tratamiento sintomático:

Monitorización de ECG: Si hay bradicardia dar atropina o marcapasos
provisional, mejor externo (solo si la bradicardia es muy sintomática ya que el
miocardio en el paciente intoxicado está hiperexcitado y el marcapasos
intracavitario podría desencadenar FV).

Si hay arritmias ventriculares: Fenitoína o lidocaína (Antiarrítmicos Ia
contraindicados).

Corrección electrolítica: corregir el potasio, (hiper o hipopotasemia). No dar
calcio para corregir el potasio.

B) Tratamiento específico

- Evacuación gástrica en la primera hora postingesta
- Carbón activado si no hay vómitos
- Depuración renal y extrarrenal son inútiles para digoxina (Digitoxina ⇒
hemoperfusión)

ANTIDOTO: Anticuerpos antidigital (80 mg/ampolla)

Está indicado en intoxicación comprobada por digital, con digoxinemia elevada
que pone en peligro la vida por trastornos graves del ritmo o la conducción, con
compromiso hemodinámico, que no responde a tratamiento convencional y/o

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marcapasos. La mejor indicación es una intoxicación aguda con potasio
elevado. Patología medioambiental y toxicológica, 2003

Factores que apoyan su administración son: edad superior a 70 años,
kaliemia> 6 mg/l. digoxinemia superior a 15 ng/ml, I. Renal y enfermedad
cardiaca previa avanzada y grave.

ADMINISTRACION

1.Test cutáneo: 1 gota de AC ⇒ Reacción a los 10 minutos (reacción alérgica
en 1% de casos).

2. Pauta de administración.

a. Dosis total conocida: Nº viales = dosis x F/K

F = Factor de biodisponibilidad (0,8 comp. digoxina, 1 digitoxina y
solución alcohólica de digoxina).

K = Capacidad neutralizante de antídoto =1

b. Dosis desconocida/concentración sanguínea conocida.

Nº viales = concentración (μgr/l x Vd x peso (kg)/k

Vd= volumen de distribución

Digoxina 5,6 l/kg (12-15 l/kg en R.N)

Digitoxina 0,56 l/kg.

c. Si la dosis y la concentración son desconocidas se administran 800 mg (10
viales)
d. En parada cardiaca por intoxicación digitálica pueden administrarse 20 viales
en embolada sin diluir.

Diluir la dosis necesaria en 20 ml. de s.f. y posteriormente diluir esta mezcla en
400 ml de s.f. / pasar en 1 hora.

La respuesta inicial se produce a los 60 minutos y se completa a las 4 horas.
Repetir a las 4 horas si la respuesta ha sido parcial Si no hay respuesta: mala
indicación, arritmia de otro origen o situación cardiológica previa en fase de
insuficiencia refractaria. Carrasco Jiménez M S, 2000

Su disponibilidad es escasa por alto precio y temprana caducidad.

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Todos los pacientes intoxicados por digital deben ser ingresados para
monitorización continua y tratamiento expectante.

3.4.2.-INTOXICACIÓN POR BETA BLOQUEANTES


Son fármacos inotropo y cronotropo negativos. Tienen absorción rápida y su
volumen de distribución y su unión a proteínas es variable. Los síntomas
pueden ser precoces (1hora postingesta). Oses I, Burillo Putze G, Munné P, et
al 2003

B.-Evaluación diagnostica.

Provocan hipertensión y bradicardia. Además pueden producir bloqueos AV,
broncoespasmo, EAP e hipoglucemia.

C.-Actitud terapéutica en urgencias

Vaciamiento gástrico precoz (si hay bradicardia se debe administrar atropina
previa al lavado para no agravar la bradicardia por efecto vagal).

Carbón activado: administrar dosis repetidas

Glucagon: se debe usar si hay hipotensión, bradicardia o alteración de la
conducción (ante la duda es mejor utilizarlo). Dosis inicial 0.1 mg/kg IV en 3
minutos, seguido de perfusión 0.07mg/kg/hora, máximo 10 viales en el adulto.
Si no hay respuesta usar adrenalina 1μg/kg/min o Dopamina.
Si hay convulsiones: Difenilhidantoína, diacepan o fenobarbital.
Si hay hipoglucemia: S. Glucosado .
Hemodiálisis: Atenolol, sotalol, nadolol y acebutolol. Intoxicaciones agudas,
2000

D.-Criterios de ingreso

Todos los pacientes con intoxicación por β-bloqueantes requieren ingreso. En
UCI si tienen síntomas graves, si no en observación de urgencias durante 24
horas (sotalol 48 h).

3.4.3.-INTOXICACIÓN POR ANTAGONISTAS DEL CALCIO


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