Trabajo V Pharmacokinetics of Drug Metabolism luis e. medina medina version ix

IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIANTE ID: 16695HPU24412

PhD. LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA

Title: Pharmacokinetics of Drug Metabolism

Program Degree: PhD in Public Health, whit Major:
Epidemiology
School of Social and Human Studies

Murcia, Spain January, 2012

ATLANTIC INTERNATIONAL UNIVERSITY HONOLULU, HAWAII 2011

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INDICE GENERAL

Contenido Pág.

I. Introducción……………………………………………………………………………………………..7

II. Objetivos………………………………………………………………………………………………..9

III.- Descripción del Contenido…………………………………………………………………………11

3.1.-Papel de la Farmacocinética y Metabolismo Drogas de diseño……………………..11

3.2.- Trastornos del metabolismo y Diseño de Fármacos………………………………...12
A. Las drogas duras…………………………………………………………………..13
3.3.-Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos……………………………15

3.3.1.-Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto………………...15

a) Absorción…………………………………………………………………………..15
b) Distribución………………………………………………………………………..15
c) Eliminación………………………………………………………………………..15

3.3.2.-Reacciones Adversas a Medicamentos……………………………………………16

Clasificación de las reacciones adversas…………………………………………...16

A.-Reacciones previsibles de tipo A:…………………………………………………17
B.-RAM por sobredosis o toxicidad………………………………………………….17
C.-RAM por efecto colateral…………………………………………………………17
D.-RAM por efecto secundario :
D.1.-Modificaciones farmacocinéticas…………………………………………...17
D.2.-Hipoalbuninemia……………………………………………………………17
D.3.-.-Enfermedad renal……………………………………………..…………...17
D.4.-Enfermedad hepática………………………………………………………..20
D.5.-Enfermedad cardíaca…………………………………………….................20
D.6.-Embarazo……………………………………………………………………20

3.3.3.- Interacciones medicamentosas…………………………………………………..20
3.3.4.-Alteraciones en la formulación farmacéutica……………………………………21
3.3.5.- Modificaciones Farmacodinámicas…………………………………………......21
3.3.6.- Reacciones tipo B………………………………………………………………...21
3.3.7.-Reacciones por idiosincrasia……………………………………………………..22
3.3.8.-Alteraciones farmacocinéticas……………………………………………………22
3.3.9.-Hidrólisis de la succinilcolina……………………………………………………22
3.3.10.- Oxidación-hidroxilación……………………………………………………......22
3.3.11.- Acetilación………………………………………………………………………22
3.4.-Alteraciones farmacodinámicas………………………………………………………23

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PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies-
Program PhD in Publics Health 3

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3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia…………………………………………..24

A.-Reacción de Jarisch-Herxheimer……………………………………………….24
B.-Reacciones de hipersensibilidad o alergia:

Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE…………………….24
Tipo II. Reacciones Dependientes de Anticuerpos Citotóxicos………………….25
Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman
entre el medicamento y el sistema de complemento……………………………...26
Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)…26

C.-Reacciones Pseudoalérgicas……………………………………………………..27
D.-Reacciones tipo C………………………………………………………………..27
E.-Reacciones tipo D………………………………………………………………..27

3.5.-Farmacología…………………………………………………………………………..31

3.5.1.- Disciplinas de la farmacología……………………………………………………32
3.5.2.-Farmacocinética……………………………………………………………………32

Absorción…………………………………………………………………………...34
Factores que influyen en la absorción de Fármacos……………………………...34
Vías de administración de Fármacos………………………………………………34

3.6.-Interacciones de Drogas Antiretrovirales……………………………………………35

3.6.1.-Tipos de interacciones farmacológicas ……………………………………………….36
3.6.2.-Interacciones Farmacocinéticas…………………………………………………36
3.6.3.-Combinaciones de antirretrovirales……………………………………………...43
3.6.4.Interacciones Farmacodinámicas………………………………………………....45

3.7.-Farmacia Industrial……………………………………………………………………46
3.7.1.-Investigación y Desarrollo………………………………………………………….46
3.7.2.-Metabolismo de fármacos y farmacocinética………………………………………47
3.7.3.-Asuntos Regulatorios……………………………………………………………….47
3.7.4.-Química Analítica…………………………………………………………………..49
3.7.5.-Proceso de Química…………………………………………………………………52
3.7.6.-Tecnología Animal………………………………………………………………….52
3.7.7.-Genética……………………………………………………………………………..54
3.7.8.-Proceso de optimización…………………………………………………………….55
3.7.9.-Control de calidad…………………………………………………………………..55

3.7.10.-Aseguramiento de la Calidad………………………………………………………56

3.8.-Interacciones Farmacocinética…………………………………………………………57

3.8.1.-Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes

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5

infectados por el VHI………………………………………………………………...57

3.8.2.-Antirretrovirales……………………………………………………………………..59
3.8.3.- Interacción metadona-antirretrovirales……………………………………………60
3.8.4.-Inhibidores de la proteasa-metadona……………………………………………….64
3.8.5.-Características de la interacción metadona-inhibidores de la proteasa (IP) y
recomendaciones posológicas……………………………………………………....64

3.9.- Club Drugs: Los viejos Fármacos son las Nuevas Drogas de la fiesta………………66

3.9.1.-Ketamina…………………………………………………………………………….68
3.9.2.-Consumo recreacional………………………………………………………………70
3.9.3.-Efectos Adversos e Intoxicación…………………………………………………….71
3.9.4.-Dextrometorfano…………………………………………………………………….72
3.9.5.-efectos adversos e intoxicación…………………………………………………………….73
3.9.6.-Óxido Nitroso………………………………………………………………………...74
3.9.7.-Gammahidroxibutirato («éxtasis» líquido)……………………………………….....76

3.10.-La utilidad de la Farmacocinética en la Gestión del Tratamiento Antirretroviral…..80

3.11.-Interacciones Farmacológicas de los Fármacos Antihipertensivos………………….84

3.11.1.-Papel del citocromo P450 en la biotransformación de fármacos………………..87
3.11.2.-El citocromo P450 y las interacciones farmacológicas………………………….89
3.11.3.-El aclaramiento presistémico y las interacciones farmacológicas……………....91
3.11.4.-Interacciones farmacodinámicas de los antihipertensivos………………………96

3.12.-Interacciones medicamentosas. Nuevos aspectos……………………………………98

3.12.1.-Frecuencia de las interacciones………………………………………………….100
3.12.2.-Mecanismos de producción de las interacciones………………………………...101
3.12.3.-Interacciones entre fármacos y alimentos o hierbas…………………………….109
3.12.4.-Las interacciones farmacológicas en la práctica clínica………………………...110
3.12.5.-Actitudes que pueden facilitar la identificación y prevención de interacciones..112

3.13.-El Metabolismo de Fármacos, Generación de Metabolitos Reactivos y su papel en el
origen de las Reacciones Inmunológicas a Fármacos……………………………………….114

3.13.1.-EL Porqué de la Existencia del metabolismo de xenobióticos…………………..114
3.13.2.-Etapas del Metabolismo y Enzimas Implicadas…………………………………..116
3.13.3.-biotransformación, bioactivación y detoxificación……………………………….120

3.14.-Formación de Aductos Covalentes, Como Consecuencia del Metabolismo y la
Bioactivación de Fármacos………………………………………………………….121

3.14.1.-Variabilidad en la Expresión de las Enzimas de Biotransformación y sus posibles
Consecuencias…………………………………………………………………..125
3.14.2.-¿Cuán Relevante es el hecho de que un Fármaco forme Aductos covalentes?.128
3.15.-Glosario de Términos………………………………………………………………..131

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IV.- Análisis General………………………………………………………………………….131

V.- Actualización……………………………………………………………………………………..132

VI.-Conclusiones……………………………………………………………………………………….134

VII.-Bibliografía………………………………………………………………………….

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I.-INTRODUCCIÓN

La investigación de medicamentos abarca varias disciplinas unidos por un
objetivo común, a saber, el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.

La búsqueda de nuevos fármacos se pueden dividir funcionalmente en dos
etapas: el descubrimiento y el desarrollo. El primero consiste en establecer una
hipótesis de trabajo de la enzima de destino o receptor para una enfermedad
particular, el establecimiento de modelos adecuados (O marcadores) para
evaluar la actividad biológica, y detección de las moléculas de nuevos
medicamentos para la in vitro y / o en biológicos in vivo las actividades.
1,2,
J.Domenech, J. Martínez Lanao et al 1998

En la etapa de desarrollo, los esfuerzos se centró en la evaluación de la
toxicidad y la eficacia de los nuevos medicamentos. Las encuestas recientes
indican que la entidad química nueva media llevados al mercado en
los Estados Unidos requiere de 10 a 15 años de investigación y cuesta más de
$ 300 millones.

Una vez que la enzima diana o receptor se identifica, medicinales químicos
utilizan una variedad de empíricos y semiempíricos relaciones estructura-
actividad para modificar el estructura química de un compuesto para maximizar
su en actividad in vitro. Sin embargo, la buena actividad in vitro no se puede
extrapolarse a buena actividad in vivo, a menos que un fármaco ha buena
biodisponibilidad y una duración deseable de la acción. Malcolm Rowland et al
3,4,5
1999

A creciente toma de conciencia de las funciones clave que la
farmacocinética de drogas y el metabolismo de jugar como determinantes de la
in vivo acción de los fármacos ha llevado a muchas compañías de drogas para
incluir examen de la farmacocinética y el metabolismo de fármacos
propiedades como parte de sus procesos de investigación en el selección de
candidatos a fármacos. En consecuencia, la industria científicos metabolismo
de fármacos han emergido de sus papel tradicional de apoyo en el desarrollo
de fármacos para proporcionar un valioso apoyo en los esfuerzos de
descubrimiento de fármacos.

Para ayudar en un programa de descubrimiento, farmacocinética exacta y los
datos metabólicos deben estar disponibles casi Ya en los resultados de la
selección in vitro biológica.
La evaluación temprana farmacocinéticas y metabólicas con
retroalimentación de información rápida es crucial para obtener óptimos
propiedades farmacocinéticas y farmacológicas. Para ser efectiva, la tasa de
rotación debe ser por lo menos tres de cinco compuestos por semana para el
apoyo de cada programa.

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Debido a limitaciones de tiempo y la disponibilidad de sólo pequeñas
cantidades de cada compuesto en el descubrimiento etapa, los estudios son a
menudo limitadas a uno o dos animales las especies. Por lo tanto, la selección
de especies animales y el diseño experimental de los estudios son importantes
para una predicción fiable de la absorción del fármaco y la eliminación en los
seres humanos. Un compuesto de buenos podrían ser excluidos
sobre la base de los resultados de un animal inadecuado especies o diseño
6,7,8
experimental deficiente.

Después de un candidato a fármaco es seleccionado para un mayor
desarrollo, información detallada sobre los procesos metabólicos y la
farmacocinética de la nueva droga es requerido por la las agencias
reguladoras. La justificación de la regulación requisito se ilustra mejor en el
caso de los activos la formación de metabolitos. Muchos de los actualmente
disponibles drogas psicotrópicas formar uno o más metabolitos que tienen su
propia actividad biológica (Baldessarini, 1990).

Farmacocinético, los metabolitos activos pueden diferir en la distribución y el
aclaramiento de la de los padres de drogas. Farmacológicamente, el padre de
drogas y sus metabolitos pueden actuar por mecanismos similares, de
diferentes mecanismos, o incluso por el antagonismo

La comprensión de la cinética de la formación de metabolitos activos no es
importante sólo para la predicción de resultados terapéuticos, sino también
para explicar la toxicidad de los fármacos específicos.

Convencionalmente, el metabolismo de los medicamentos nuevos en seres
humanos se estudia en vivo con técnicas de radiotrazadores como parte de la
absorción de estudios clínicos y de disposición. Sin embargo, este enfoque a
menudo se produce relativamente tarde en el etapa de desarrollo. Idealmente,
el metabolismo de los fármacos nuevos debe ser estudiado in vitro antes de la
iniciación de la clínica los estudios.

Información desde el principio en los procesos metabólicos in vitro en los
seres humanos, tales como la identificación de las enzimas responsable del
metabolismo de las drogas y las fuentes de polimorfismo de la enzima
potencial, puede ser útil en el diseño de estudios clínicos, en particular los que
examinan interacciones fármaco-fármaco. También es deseable que el
comparación del metabolismo entre animales y humanos llevar a cabo en la
etapa temprana del desarrollo de medicamentos proceso de información para
la adecuada selección de especies animales para estudios de toxicidad antes
de que estos
Los estudios de toxicidad empiezan con el avance de los sistemas de la
enzima in vitro utilizados para medicamentos

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Los estudios de metabolismo (Wrighton y Stevens, 1992; Guillouzo et al,
1993;. Berry et al, 1992;. Remmel y Burchell, 1993; Brendel et al, 1990;.
Chapman et al, 1993),.junto con la explosión de nuestro conocimiento de los
diversos metabolismo de las drogas incluyendo las enzimas-uridina-difosfato
glucuronosil-transferasa (Cougletrie, 1992), el citocromo P-450s (Henderson y
Wolf, 1992; González y Nebert, 1990) y carboxilesterasas (Wang, 1994;
Hosokawa, 1990), nos permite obtener información rápida en los procesos
metabólicos de los nuevos medicamentos, así antes de los estudios clínicos
iniciales.se fortaleció nuestra capacidad para estudiar el metabolismo de
nuevos fármacos en la etapa de descubrimiento de fármacos a principios
(Fenselau, 1992; Baillie y Davis, 1993). Sin embargo, el papel de los científicos
del metabolismo del fármaco en el descubrimiento de fármacos es más que un
simple examen compuestos in vitro e in vivo.

Lo que realmente supone una buena comprensión de los mecanismos
básicos de los eventos involucrados en la absorción, distribución, metabolismo
y excreción, la interacción de las sustancias químicas con las enzimas de
metabolismo de drogas, en particular, citocromo P-450, fuentes de
farmacocinética y farmacodinámica interindividual variabilidad, y las
consecuencias de la del metabolismo de la toxicidad potencial del
medicamento.

El propósito de este trabajo es revisar el papel de farmacocinética y
metabolismo del fármaco en el descubrimiento de fármacos y el desarrollo
desde una perspectiva industrial. La intención es proporcionar una solución
amplia, en lugar de visión exhaustiva de la literatura pertinente en el sobre el
terreno. Varios artículos de excelente revisión sobre los distintos temas están
disponibles y se remite al lector a la mayoría de los artículos recientes en el
texto. Se espera que con un mejor la comprensión del destino de las drogas, un
equilibrio en in vitro / in vivo en el enfoque y una aplicación inteligente de
principios sólidos en la farmacocinética y la enzimología, científicos
metabolismo del fármaco puede contribuir de manera significativa para el
7,8
desarrollo de medicamentos seguros y más eficaces.

II.-OBJETIVOS DEL CURSO

 Definir y expresar correctamente términos y conceptos relacionados con
los procesos de disposición y con la evolución de los niveles de fármaco
en el organismo.

 Utilizar de forma adecuada y eficaz las diferentes fuentes de información
disponibles sobre Biofarmacia y Farmacocinética.

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10

 Calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los procesos
de absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos.

 Reconocer, analizar y valorar las características fisiológicas y
patológicas de los pacientes que pueden condicionar los niveles de
fármaco en el organismo.

 Predecir la posible evolución y/o variación de los niveles plasmáticos del
fármaco en el organismo, en base a los parámetros farmacocinéticos del
fármaco y las características fisiopatológicas del paciente.

 Diseñar regímenes de dosificación adecuados en función de las
características Farmacocinéticas de los fármacos, las características
fisiopatológicas de los pacientes y del objetivo terapéutico.

 Conocer el interés conceptual y clínico de la farmacocinética en general
en cuanto al manejo de medicamentos.

 Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorción de
medicamentos

o Conocer los factores de los que depende el paso de fármacos a través
de membranas biológicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad e
ionización de fármacos.

o Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos
corporales y atrapamiento iónico.

o Conocer las diferentes vías de administración de medicamentos.

 Conocer los factores que influyen en las diferentes vías de
administración de medicamentos.

Definir y expresar correctamente términos y conceptos relacionados con
los procesos de disposición y con la evolución de los niveles de fármaco en el
organismo.

Utilizar de forma adecuada y eficaz las diferentes fuentes de información
disponibles sobre Biofarmacia y Farmacocinética.

 Calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los procesos
de absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos.

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 Reconocer, analizar y valorar las características fisiológicas y
patológicas de los pacientes que pueden condicionar los niveles de
fármaco en el organismo.

 Predecir la posible evolución y/o variación de los niveles plasmáticos del
fármaco en el organismo, en base a los parámetros farmacocinéticos del
fármaco y las características fisiopatológicas del paciente.

Diseñar regímenes de dosificación adecuados en función de las
características farmacocinéticas de los fármacos, las características
fisiopatológicas de los pacientes y del objetivo terapéutico.

III.- DESCRIPCIÓN DEL CONTENIDO

3.1.-Papel de la Farmacocinética y Metabolismo Drogas de diseño

La historia de la industria farmacéutica muestra que muchos fármacos
importantes han sido descubiertos por una combinación de la casualidad y la
suerte. Esta casualidad es el mejor ejemplificado por el descubrimiento de la
isoniazida. Isoniacida sintetizó por primera vez por Meyer y Mally (1912). Su
antituberculosos propiedades no se encontraron hasta 40 años después,
cuando Robitzek et al. (1952) dio la isoniazida a 92 pacientes con progresiva
caseosa-neumónica tuberculosis pulmonar que no había demostrado la mejora
después de cualquier terapia. Además, tanto la indometacina.

"Sin esperanza" a los y los compuestos de ibuprofeno se desarrollaron como
agentes antirreumáticos, incluso sin ningún conocimiento de su modo de acción
(Shen, 1972;. Adams et al, 1969, 1970).

El modo de acción se estableció hace varios años después de las drogas
estaban en el mercado cuando Vane (1971) demostraron que estos
medicamentos anti-inflamatorios drogas actuaban inhibiendo la síntesis de
prostaglandinas. Otro ejemplo de serendipia es el descubrimiento de
ansiolíticos. El diazepan, la mayoría de los benzodiazepinas ampliamente
utilizado, se encontró que tenían ansiolíticos actividad en 1958 y se
comercializaron en 1960.

Esfuerzos para determinar el mecanismo de acción de las benzodiacepinas
no se iniciaron hasta después de su introducción en la
clínica. No fue sino hasta 1974 que evidencia convincente de comportamiento,
electrofisiológicos y bioquímicos experimentos se acumuló para demostrar que
las benzodiacepinas actúan específicamente en las sinapsis en los que g-
aminobutírico butírico (GABA) b funciona como un neurotransmisor
(Baldessarini, 1990; Haefely et al, 1985;. Williams y Olsen, 1989).

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En las últimas décadas, a través de una mejor comprensión de los
procesos de la enfermedad, mecanismo basado en el diseño de fármacos ha
evolucionado y se producen las drogas que interrumpen específicos vías
bioquímicas apuntando a ciertas enzimas o receptores. Este enfoque no
requiere un conocimiento del entorno tridimensional en el que actúan los
fármacos. Los avances recientes en biología molecular y la química de
proteínas han proporcionado proteína pura en cantidad suficiente para permitir
que los estudios estructurales que se llevarán a cabo. Visualización de estas
estructuras por ordenador sofisticado gráficos ha hecho la estructura basada en
el diseño de fármacos posible. Estos enfoques racional de las drogas de diseño
han sido Históricamente, el éxito en los campos de inhibidores de la proteasa
(Vacca et al., 1994), hepática hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (Alberts
et al. 1980) y la enzima convertidora de angiotensina (IECA) (Patchett et al.,
1980).

Hoy en día, el diseño de nuevos fármacos sigue siendo recibidos por muchos
químicos medicinales en el sentido de la maximización de la deseada actividad
de la droga dentro de ciertos límites estructurales.

A veces, sin embargo, los compuestos que muestran alto la actividad in vitro
puede resultar más tarde no tener en vivo actividad, o para ser altamente
tóxicos en modelos in vivo. En la falta de actividad in vivo se puede atribuir a
indeseables farmacocinéticos propiedades y la toxicidad puede ser
consecuencia de la a formación de metabolitos reactivos. Por lo tanto, racional
el diseño de fármacos también debe tener tanto farmacocinéticas y la
información metabólica en cuenta, y el la información debe ser incorporada con
bioquímica molecular y los datos farmacológicos para proporcionar wellrounded
drogas de diseño.
3.2.- Trastornos del metabolismo y Diseño de Fármacos

Desde los puntos, toxicológicos y farmacológicos de punto de vista, es
conveniente diseñar un "seguro" de drogas que se somete a inactivación
metabólica predecible o incluso underb Abreviaturas: 3-MC, 3-metilcolantreno,
6-TGN, 6-tioguanina nucleótido, la ECA, enzima convertidora de angiotensina,
AFB, aflatoxinas B1; Ah, hidrocarburos aromáticos, AUC, área bajo la curva;
AZT, zidovudina, BBB, la barrera hematoencefálica; CCKB colecistoquinina;
cL, despacho, despacho de CLH hepática, Clint, la depuración intrínseca, SNC,
sistema nervioso central, LCR, líquido cefalorraquídeo, DMBA, 7,12-dimetil [ a]
antraceno; DMBB, 5 - (1,3-dimetilbutil)-5-etil barbitúrico ácido, EM,
metabolizadores extensos, fp, fracción de droga libre en el plasma; pies,
fracción libre en el tejido, GABA, ácido g-aminobutírico; GSH, glutation, Ki, la
constante de disociación de un inhibidor; Kinact, tasa de inactivación máxima
constante; Km, constante de Michaelis, Kp, relación entre la concentración del
fármaco en el tejido a la del plasma después de la droga administración, L-

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dopa, levodopa, MPH, metilfenidato, NAT, Nacetyltransferase; AINE,
medicamentos anti-inflamatorio; PEG, polietileno glicol, PFDA,
perfluorodecanoico ácido; PM, los pobres metabolizadores; PPAR, peroxisoma
activado por proliferador de los receptores; TMT, metiltransferasa tio; TPMT,
tiopurina metiltransferasa; UDPGT, uridina transferasa diphosphoglucose, Vd,
el volumen de distribución; Vi, la velocidad de una reacción enzimática en
presencia de inhibidor de amplio metabolizadores; Vmax, la velocidad máxima;
Vo, la velocidad de una reacción enzimática en ausencia de inhibidor.
Papel de Farmacocinética y Metabolismo en la investigación farmacológica 405
no va el metabolismo. Varios métodos han sido utilizados para el diseño de
fármacos más seguros.

A. Las drogas duras. El concepto de drogas no metabolizable, o las llamadas
drogas duras, fue propuesto por Ariens (1972) y Ariens y Simonis (1982). La
droga dura el diseño es bastante atractivo. No sólo resolver el problema de la
toxicidad debida a intermedios reactivos o activos metabolitos, pero la
farmacocinética también se han simplificado porque los fármacos se excretan
principalmente a través de la bilis o los riñones. Si un medicamento se excreta
principalmente por el riñón, las diferencias en la eliminación de entre especies
de animales y seres humanos dependerá principalmente en la función renal de
las especies correspondientes dando perfiles farmacocinéticos muy previsible
con el enfoque alométrico (Lin, 1995; Mordenti, 1985). Unos pocos ejemplos de
éxito de tales drogas duras incluyen los bifosfonatos y ciertos inhibidores de la
ECA.
Los bisfosfonatos son una clase única de drogas. Como clase, que se
caracterizan por su farmacológicamente capacidad de inhibir la resorción ósea,
mientras que farmacocinéticamente, que se clasifican por su similitud en la
absorción, distribución y eliminación. En la clínica, estos fármacos se utilizan en
los pacientes como agentes antiosteolytic para el tratamiento de una amplia
gama de trastornos óseos caracteriza por una excesiva resorción ósea.

Estos incluyen hipercalcemia de origen tumoral, la enfermedad metastásica
ósea, La enfermedad de Paget y la osteoporosis.

El descubrimiento de los bisfosfonatos se basa en principios de Los estudios
de pirofosfato inorgánico por Fleisch y su compañeros de trabajo (Fleisch y
otros, 1966, 1968, 1969,. Fleisch y Russell, 1970). Ellos encontraron que el
pirofosfato unido muy fuertemente en el fosfato de calcio e inhibe la no sólo la
formación de cristales de fosfato de calcio, pero también la disolución de
cristales in vitro. Sin embargo, el pirofosfato mostraron ningún efecto sobre la
resorción ósea in vivo. Este se explica más adelante por la observación de que
el pirofosfato se hidroliza antes de llegar al sitio de los huesos resorción. Estos
hallazgos llevaron a la búsqueda de análogos que muestra las actividades
similares a pirofosfato, sino que también resisten a la hidrólisis enzimática.

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Se encontró que los bifosfonatos, que se caracteriza por un PCP de bonos
en lugar de la unión POP del pirofosfato, cumplen estos criterios. Como las
drogas duras, los bifosfonatos son no se metaboliza en los animales o los seres
humanos, y la única vía de eliminación es la excreción renal (Lin et al, 1991c;.
Lin, 1996a). En general, estos compuestos son muy seguros, sin toxicidad
sistémica significativa (Fleisch, 1993).
Del mismo modo, enalapril y lisinopril se consideran las drogas duras. Estos
dos inhibidores de la ECA se someten muy limitado metabolismo y son
excretados por la exclusiva riñón (Ulm et al, 1982;. Tocco et al, 1982;. Lin et al,
, 1988). A diferencia de los inhibidores de la ECA contienen sulfhidrilo, como el
captopril y sus análogos, ni enalaprilato lisinopril presenta efectos secundarios
importantes (Kelly y O'Malley, 1990). Los efectos secundarios más comunes
que acompañan el uso clínico de captopril son las erupciones y el gusto
disfunción.

Efectos secundarios similares se observan con penicilamina, que es un
metal pesado que contienen sulfhidrilo antagonista, utilizado ampliamente en el
tratamiento de Wilson enfermedad (Levine, 1975;. Suda et al, 1993). Por lo
tanto, especuló que interactúa con captopril endógeno sulfidrilo que contienen
las proteínas para formar disulfuros que pueden actuar como haptenos, lo que
resulta en la reactividad inmunológica, que pueden ser responsables de estos
efectos secundarios (Patchett et al., 1980). Enalaprilato y lisinopril fueron
diseñado para evitar estos efectos secundarios no deseados mediante la
eliminación del grupo sulfhidrilo (Patchett et al., 1980).

Debido a su lipofilia pobres, los bifosfonatos, enalaprilato y lisinopril, no son
metabolizados in vivo. Irónicamente, la lipofilia de estos pobres resultados de
los compuestos de la absorción oral pobre. Para el bisfosfonato alendronato, el
Coeficiente de reparto octanol / buffer partición 0,0017 (Lin, 1996a). Como
resultado de su lipofilicidad pobres, alendronato tiene una biodisponibilidad oral
muy pobre en los seres humanos (, 1%) (Lin, 1996a). A nuestro entender, los
bifosfonatos son la única clase de medicamentos que se desarrollan para
dosificación oral a pesar de su baja biodisponibilidad (Lin, 1996a). Esto se debe
a la forma sistémica disponible Los bifosfonatos son en gran parte ocupado por
el objetivo (Hueso) los tejidos, donde su eliminación es muy lenta (Lin, 1996a,
1992, 1993b). La vida media de alendronato en el hueso Se estima que al
9,10,11
menos 10 años en los seres humanos. Al igual que los bifosfonatos, tanto
enalapril y lisinopril tienen baja lipofilicidad.

El octanol-agua Coeficiente de reparto es de aproximadamente 0,003 para
ambos fármacos (Ondetti, , 1988). Curiosamente, enalaprilato, un compuesto
diácido con una carga neta negativa, no se absorbe bien (10%), mientras que
el lisinopril, un compuesto de iones híbridos, ha aceptable absorción por vía
oral (; 30%) (Ulm et al, 1982;. Tocco et al., 1982). En consecuencia,
enalaprilato fue desarrollado como su profármaco éster etílico (enalapril) para

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aumentar su biodisponibilidad, mientras que el enfoque profármaco no se utilizó
13,14
de lisinopril.

Los bifosfonatos y estos dos carboxyalkyl dipeptide Inhibidores de la ECA no
fueron diseñados intencionalmente tan duro drogas. La "dureza" sólo se
produjo como resultado de mejora estructural. Se da la circunstancia de que los
nuevos Inhibidores de la ECA, como benazepril, perindopril, y fosinopril,
experimenta un metabolismo (Kelly y O'Malley, 1990).

A pesar de compuestos metabólicamente inertes son altamente candidatos
deseables para el diseño de fármacos, la versatilidad de las enzimas
metabolizadoras de drogas puede ser un reto para lograr este objetivo. Por
ejemplo, el citocromo P-450s se sabe que catalizan múltiples reacciones
oxidativas participación de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre en miles de
soportes con diversas estructuras. Además, el citocromo P-450s son los únicos
que metabólicas conmutaciones puede ocurrir cuando el metabolismo primario
sitio de un compuesto está bloqueado.

3.3.-ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS

3.3.1.-Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto

Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos, debe
alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir, el
medio en que interactúa con sus receptores. Debajo de este intervalo, no se
observará ningún efecto farmacológico o éste será subterapéutico; por encima,
el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros efectos no deseados.

La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es la
consecuencia de los siguientes procesos (fig. 4-1):

a) Absorción, es decir, la entrada del fármaco en el organismo que incluye los
procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción
propiamente dicha.

b) Distribución del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la
circulación sistémica y desde ella hasta los tejidos. Para que el fármaco
alcance desde su lugar de absorción su lugar de acción, debe atravesar
diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de ésta al líquido
intersticial y, en su caso, al interior de las células e, incluso, de estructuras
intracelulares. El paso del fármaco de la sangre a los tejidos depende de la
fijación del fármaco a las proteínas del plasma, ya que sólo el fármaco libre
difunde libremente a los tejidos.

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c) Eliminación del fármaco, sea por metabolismo principalmente hepático o
por excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos,
este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia también
deberá tenerse en cuenta.

La intensidad de los procesos de absorción, distribución y eliminación varía
con el tiempo; por este motivo, la cantidad de fármaco que hay en el organismo
no permanece estática sino que varía con el tiempo. El curso temporal de la
cantidad de fármaco que hay en el organismo depende de la influencia
conjunta de los procesos de absorción, distribución y eliminación. El de
metabolitos dependerá de los procesos de formación y eliminación (fig. 4-2).

En la práctica resulta difícil medir la concentración de los fármacos en su
lugar de acción y puesto que en muchos casos el curso temporal de las
concentraciones tisulares depende de las concentraciones plasmáticas, suele
utilizarse el curso temporal de las concentraciones plasmáticas para predecir
los efectos. Por ejemplo, tras la administración de un fármaco por vía oral
aumenta la concentración plasmática, mientras la absorción predomina sobre la
eliminación.

3.3.2.-Reacciones adversas a medicamentos

Clasificación de las reacciones adversas

Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas,
atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco
categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la
palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:

A.- previsibles de tipo A

Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las
desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco.
Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no
está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un
medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.

Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no
revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.10,11,12,13

Dentro de este grupo se encuentran:

B.-RAM por sobredosis o toxicidad

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Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la
hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la
bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.

C.-RAM por efecto colateral

Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al
blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede
desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a
que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los
antihistamínicos, etc.

D.-RAM por efecto secundario

Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte
inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el
tratamiento con determinados diuréticos, etc.

Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de
diferenciar. Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las
causas de estas RAM son:

D.1.-Modificaciones farmacocinéticas

Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en
los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal
o cardiaca.

Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia
de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en
la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas
(insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por
deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones
cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello
puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción,
lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.14,15,16,17

D.2.-Hipoalbuminemia

Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas
plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones
farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a
proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la
principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no
unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de

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distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que
actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al
fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no
unida en plasma.

En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome
nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no
siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también
se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o
que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un
incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico
superior al esperado.

D.3.- Enfermedad renal

El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de
los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende
de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la
secreción activa. Una alteración de los mecanismos de eliminación puede

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provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se
puede traducir en un incremento de sus efectos.

D.4.- Enfermedad hepática

El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los
casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es
necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La
complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la
enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los
fármacos que sufren metabolismo.

La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer
fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la
velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol,

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labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la
cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad
intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una
reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones
importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del
parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más
repercusión en la eliminación del fármaco.

Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que
se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).

D.5.-Enfermedad cardíaca

La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de
distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que
también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa
gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal
(insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).

D.6.-Embarazo

Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo
conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas,
debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a
una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto
cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la
administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos,
una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de
evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.

3.3.3.- Interacciones medicamentosas

Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la
capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de
metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos
ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos,
hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de
isoenzimas.

Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero
generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas
concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina, etc.

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Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación
clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos
modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la
glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas
plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal
(inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es
una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que
actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la
expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz
tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en
sangre de los fármacos implicados.

3.3.4.-Alteraciones en la formulación farmacéutica

Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación
farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su
biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.

Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por
ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra
como jarabe que en forma de cápsulas.

Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos
y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de
tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.

3.3.5.- Modificaciones Farmacodinámicas

Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los
receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o
factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran
mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos
fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición,
por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor
toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance
hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con
hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.

3.3.6.-Reacciones tipo B

Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar
relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en
individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento,
incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia

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aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por
ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:

3.3.7.-Reacciones por idiosincrasia

Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente
diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo
inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este
condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o
farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.

3.3.8.-Alteraciones farmacocinéticas

Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos
de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones
adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas,
como las siguientes:

3.3.9.-Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa:
en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco
y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo
deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida,
de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en
que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta
tres horas.

3.3.10.-Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida,
fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina,
debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10
por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima
del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta
alteración tiene carácter autosómico recesivo.

3.3.11.-Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores
rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-
acetiltransferasa.

Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación
rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene
carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.

Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina,
dapsona, sulfamidas y procainamida.

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Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de
los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la
hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el
fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus
eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad
por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el
medicamento.

3.4.-Alteraciones farmacodinámicas

En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una
modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la
respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana
producen respuestas farmacológicas inesperadas:

A.-Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con
deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso
del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede
inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina,
cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos,
cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.

También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de
metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y
nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a
hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o
primaquina.

• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en esta
enfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en la
que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima
aminolevulínico sintetasa.

Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos
está desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran:
barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina,
hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos
generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico
dominante.

• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por
anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la
agranulocitosis por fenilbutazona.

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3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia

Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del
medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad
intercurrente. Hay entidades características:

Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes
orales o la vitamina D.

A.-Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de
enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por
espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema
cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones
cutáneas previas.

 Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en
el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los
infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.
 Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas
probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como
posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor
incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida,
claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras
condiciones.
 Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor
desencadenado por los beta-estimulantes.

B.-Reacciones de hipersensibilidad o alergia

Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico.
Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles
son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la
dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y
necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, para
que se produzca la sensibilización.

Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs.

Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE

Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la
administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria
generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución

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o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas
naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el
shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una
reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce
como se inicia no se sabe cuál va a ser su evolución, por lo que la actuación
médica debe ser rápida.

Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción
inmediata, que deben ser conocidos por todos:

 Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del
medicamento.
 Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar
reacciones muy severas.
 Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos
estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de
sensibilización, también conocido como periodo de inducción.
 Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o
fármacos de estructura química similar (reacción cruzada).
 No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco.
Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco,
los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas,
insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes
yodados, antisueros.

Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos

Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos
farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células
sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento
produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede
provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación
de autoinmunidad.

Destacan dos tipos de reacciones:

a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva,
trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).

b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre,
leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria,
proteinuria.

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Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se
forman entre el medicamento y el sistema de complemento

Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en
la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y
la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en
los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por
activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con
liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:

a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una
reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un
cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.

b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben
estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:

 Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero
también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme.
 Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones.
 Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia.

En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente
cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no
hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se
ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas,
tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.

c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en
varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez
con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y
anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la
hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la
histona.

Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)

El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de
linfoquinas y la necrosis hística.

El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras
manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es
característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.

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También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.

Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e
infiltración corneal por colirios, etc.

C.-Reacciones pseudoalérgicas

Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a las
reacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo
inmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histamina
desde basófilos y mastocitos.

Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios de
contraste y relajantes musculares.

D.-Reacciones tipo C

Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el
tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como
reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.

En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la
utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar
el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar
la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los
fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en
tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.

Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los
fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas
en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la
nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.

E.-Reacciones tipo D

Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan
retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción
tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se
ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la
teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una
exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que
ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o
se haya producido mucho tiempo antes.

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Carcinogénesis

Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de
cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar
problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa
especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes
modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no
excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento,
puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies
animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es
importante recoger información al respecto después de la comercialización de
un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente
como seguras.

La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o
inmunológicas.

Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones
genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes,
que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones
genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento
responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia.

Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema
inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que
puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la
susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de
procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos
medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas
en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que
han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades
autoinmunes que recibían estos tratamientos.

Teratogénesis

Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de
unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera
placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o
teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una
investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de
cualquier medicamento.

Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente
extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la

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observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una
investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que
hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el
desconocimiento que existe en relación con este tema.

La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen
en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:

– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado
riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo
durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.

– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo
teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres
embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un
efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha
confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer
trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).

– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos
adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios
controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en
animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo
para el feto.

– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio
de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es
necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que
fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).

– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías
fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia
humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente
supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden
quedarse embarazadas.

La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo
ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con
relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque
sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con
riesgo fetal confirmado.

En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo.
Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su
beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.

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Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:

 Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.
 Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y
muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del
embarazo puede manifestarse como infertilidad.
 Alteraciones del crecimiento fetal.
 Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas,
bioquímicas como alteraciones de la conducta.
 Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas,
incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la
capacidad reproductiva.

El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo
existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras
ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando
fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en
edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un
medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben
evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los
siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida,
retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol.
Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes,
los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de
conversión de la angiotensina y el litio.

Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales
no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable
posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del
embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes
orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos,
sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución
en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital,
benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato
magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.

Reacciones tipo E

Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un
tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había
iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un
ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se
desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el
espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.

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3.5.-FARMACOLOGÍA

Ciencia que estudia los fármacos, que son toda aquella sustancia
química que administrada en un ser humano produce alguna respuesta
biológica o alteraciones en las funciones biológicas. Cuando se utiliza con
fines beneficiosos recibe el nombre de MEDICAMENTO. Cuando no cumple
ninguna función terapéutica, DROGA. 14,15,16,18

Las áreas que abarca la farmacología son:

 historia de los fármacos
 origen
 propiedades físicas y químicas
 efectos bioquímicos
 efectos físicos
 mecanismos de acción, absorción, distribución y
biotransformación
 efectos terapéuticos
 efectos tóxicos

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3.5.1.-Disciplinas de la farmacología:

 Farmacocinética: Qué hace el organismo con el fármaco.
 Farmacodinámica: Qué efecto bioquímico y mecanismo de acción
intrínseco, qué hace el fármaco en el cuerpo.
 Farmacoterapia: Utilización de los fármacos en tratamiento y prevención
de enfermedades.
 Toxicología: Los efectos tóxicos que producen los fármacos.
 Farmacognosia: Estudio del origen de los medicamentos a partir del
reino animal y vegetal.

3.5.2.-FARMACOCINÉTICA

Movimiento que tiene el fármaco por el organismo una vez administrado.
Abarca la absorción, distribución, metabolismo, excreción, efecto máximo y
duración.

A.-ABSORCIÓN
Velocidad con que pasa un fármaco desde su punto de administración
hasta el punto de actuación.
Factores que influyen en la absorción:

 vía de administración
 alimentos o fluidos
 formulación de la dosificación
 superficie de absorción, irrigación
 acidez del estómago
 motilidad gastrointestinal.

Vías de administración: Oral, parenteral y tópica.

1. Oral: Acción localizada (sólo hace efecto en el tubo digestivo), acción
sistémica (queremos q el fármaco se absorba para q ejerza su función en otro
órgano).
A esta vía también se le llama VÍA ENTERAL, por q por anatomía el
fármaco, una vez q se absorbe, pasa por el hígado y posteriormente al
órgano diana. Una vez que el medicamento llega al intestino, el fármaco
tiene que atravesar las barreras celulares de diferentes formas:

o Filtración: En este mecanismo los fármacos atraviesan las barreras
celulares por unas soluciones de continuidad q hay en las células (canales
acuosos), donde está el líquido intersticial. Por ahí pasa el fármaco por un
proceso de filtración. Debe ser de bajo peso molecular para poder pasar

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esa barrera celular. Normalmente lo emplean sustancias q tengan carga
eléctrica.
o Difusión pasiva: La utilizan los fármacos liposolubles. Se disuelven en la
membrana celular, dependiendo de su liposolubilidad atraviesa la doble
capa lipídica. Características:
 Fármaco liposoluble ( si no, no puede pasar)
 A favor de gradiente de concentración (de donde hay más, a donde hay
menos)
 No consume energía

La liposolubilidad depende del coeficiente de partición lípido-agua, del

estado de ionización.

o Difusión facilitada: El fármaco necesita un transportador para atravesar
la membrana, ya que no es liposoluble. Pero si existe transportador
(específico o inespecífico) se une a él y se hace liposoluble para atravesar
la membrana. Una vez dentro, suelta al fármaco y sale fuera para buscar
otro. Tiene las mismas características q la difusión pasiva.
o Transporte aditivo: Cuando el fármaco no liposoluble no tiene otra
forma de atravesar, se une a un transportador q le ayuda a pasar la barrera
celular. Lo suelta en el torrente sanguíneo. Lo q lo diferencia del anterior es
q va contra gradiente, es decir, necesita energía.

La liposolubilidad de un fármaco viene determinada por el estado de ionización
del mismo, es decir, cuanto más ionizado, menos liposoluble.

Si un fármaco tiene naturaleza de ácido débil, en un medio ácido, predomina la
fracción no ionizada (liposoluble). Entonces un fármaco ácido débil ¿dónde se
absorbe mejor? En pH ácido, por la misma regla.

Un fármaco base débil en medio básico, predomina la fracción no ionizada
(liposoluble), entonces se absorbe bien en medio básico.

2. Parenteral: Podemos distinguir:

1. Vía sublingual: El medicamento se absorbe bien por los vasos de la
lengua (venas raninas) que van directamente a la cava y al corazón, no
pasan por el hígado. Ejemplos: Cafinitrina (tratamiento de la angina de
pecho), Captopril (antihipertensivo), liotabs (Feldene flash), Alprazolan
(Trankimazin, tratamiento agudo de crisis de ansiedad y pánico).
También se pueden absorber por las mucosas de la boca (como un
caramelo), como por ejemplo el fentanilo.17,18
2. Vía rectal: El medicamento se absorbe en la mucosa del recto. La
administración se realiza por el esfínter anal. A veces esta vía puede

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comportarse como entérica, ya que se absorbe por el plexo hemorroidal y
pasa al hígado. Es una vía de absorción muy rápida, pero no se sabe
cuánto fármaco se absorbe. No se usa mucho. Ejemplos: Enema de
corticoides para tratamiento de colitis ulcerosa, Diazepan que presenta
absorción inmediata en las crisis convulsivas epilépticas y febriles.

3. Intramuscular: El medicamento se administra en un plano muscular y a
través de los vasos linfáticos y los capilares se absorbe en 30 minutos. Los
planos musculares adecuados son el glúteo, deltoides, cuadriceps.

Inconvenientes:

 Más de 10 ml no se deben administrar porque podemos producir
necrosis ulcerosa por compresión.
 Puede producir abscesos por mala maniobra aséptica.
 Fármacos muy irritativos o muy continuos pueden formar quistes.

Consejos:
 Importante desinfectar la zona.
 Mejor con la nalga relajada.
 Aspirar, porque si metes la medicación en un capilar puede
producir sobredosis.

4. Intradérmica: Su aplicación es en la dermis, para la buena
administración se tiene que producir un habón en la superficie de la piel.
Como ejemplo de esta vía podemos mencionar al Mantoux (prueba de la
tuberculosa).
5. Intraarterial: Directamente a la luz arterial. No se utiliza mucho en
terapéutica, sí en diagnóstico (contraste), estén, cateterismo.
6. Subcutánea: El medicamento se inyecta en el espacio subcutáneo y
tarda en hacer efecto de 15-30 min. Ejemplo: Insulina.
7. Intravenosa: Administramos el fármaco en el sistema venoso. La
velocidad (tiempo) de absorción es cero.
Inconvenientes:

Formación de abscesos, flebitis, que puede derivar en trombosis,
provocando una embolia a distancia. La flebitis se forma por la utilización
repetida de la vía. En caso de alergia al medicamento, si es por vía oral nos
da tiempo a atajarlo porque el fármaco se absorbe poco a poco y las
manifestaciones son más suaves, a medida que llegan a la sangre se hace
más severa. En la vía intravenosa, la reacción alérgica puede ser más
grave, más seria y provocar un shock anafiláctico en cuestión de minutos y
es de aparición brusca.

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Otro inconveniente es que el medicamento hay que administrarlo de forma
lenta (1 ml/ min.), ya que si lo hacemos más rápido podemos provocar
hipotensión brusca, q se denomina shock de velocidad. Al notar el
medicamento, el organismo cree que hay una subida de tensión arterial,
entonces, de forma defensiva, la baja provocando una hipotensión brusca.

Otro inconveniente es si el paciente tiene insuficiencia cardiaca, que
podemos provocar sobrecarga cardiaca. Por esta vía y dependiendo del
medicamento podemos provocar cambios en el equilibrio electrolítico.

3.6.-INTERACCIONES DE DROGAS ANTIRETROVIRALES

En los últimos meses, se han producido importantes avances en el
tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
derivados de un mejor conocimiento de la patogenia de la enfermedad, de la
utilización de la carga viral como factor pronóstico y de monitorización del
tratamiento, y de la aparición de nuevos agentes antirretrovirales utilizados en
terapias combinadas que incluyen dos, tres o más fármacos 1,2. Con todo ello,
se ha logrado un incremento de la supervivencia de los pacientes infectados y
un descenso en la velocidad de progresión de la enfermedad y en la mortalidad
CAESAR, Hammer SM, et al 1997 3,4.
Sin embargo, la utilización de terapias combinadas y, sobre todo, la
incorporación de los nuevos antirretrovirales del grupo de los inhibidores de la
proteasa (IP) han complicado enormemente el tratamiento, aumentando el
riesgo de que se produzcan interacciones farmacológicas. Este riesgo es
particularmente elevado en los pacientes en fases avanzadas de la
enfermedad, sometidos también a otros tratamientos para prevenir o controlar
complicaciones de su proceso de base.
A noviembre de 1997, se encuentran registrados en España ocho fármacos
antirretrovirales, pertenecientes a dos grupos terapéuticos: análogos de los
nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI) e IP. En concreto, se
dispone de cinco ANITI: zidovudina (AZT, ZDV), didanosina (ddI), zalcitabina
(ddC), estavudina (d4T) y lamivudina (3TC), así como de tres IP: indinavir
(IDV), saquinavir (SQV) y ritonavir (RTV). Comercializado en EE.UU. y en
evaluación por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos se
encuentra un cuarto IP, el nelfinavir (NFV). Nuevos IP, como el amprenavir y
los IP de segunda generación (ABT-538) están investigándose activamente. La
nevirapina (NVP), autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) en
junio del 1996, es el primer fármaco de un nuevo grupo de agentes
antirretrovirales denominados inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa
inversa (INNTI). Otros fármacos INNTI son delavirdina (DLV), autorizada
recientemente por la FDA, y lovirida, atevirdina y efavirenz, en fase de
investigación*.

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La lista de posibles interacciones que afectan a los fármacos antirretrovirales
es muy extensa y abruma a cualquier profesional sanitario que afronta el
seguimiento de estos pacientes. En este trabajo, se ha tratado de recopilar y
proporcionar al clínico una información esquemática y práctica que le facilite el
manejo de estos fármacos.

3.6.1.-Tipos de interacciones farmacológicas

En general, el término interacciones farmacológicas se utiliza para designar
los efectos adversos o las alteraciones en la efectividad de un fármaco que
derivan de la administración previa o simultánea de otro fármaco o alimento,
Jankel CA et al 5. Según el mecanismo predominante que intervenga en la
interacción, se distingue entre interacciones de tipo farmacocinético y de tipo
farmacodinámico.
En las interacciones farmacocinéticas, el agente desencadenante modifica la
absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción del fármaco afectado,
reduciendo sus concentraciones y, en consecuencia, su efectividad, o bien
aumentando sus concentraciones y el riesgo de toxicidad.
En las interacciones farmacodinámicas, los agentes implicados interactúan
sobre receptores, órganos o sistemas fisiológicos, siendo las más frecuentes
las que se producen al utilizar conjuntamente fármacos con perfiles similares
de toxicidad. Siguiendo esta clasificación, a continuación se describen las
interacciones de los fármacos antirretrovirales de mayor trascendencia clínica,
que se recogen de forma esquemática en el anexo Carpenter CCJ et .al 1997
19
.

3.6.2.-INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Absorción
Tienen gran importancia las posibles interacciones de los antirretrovirales
con los alimentos, especialmente para el ddI y el grupo de IP. La absorción de
estos fármacos puede modificarse dependiendo de su administración con o sin
alimentos, y se compromete en algunos casos la eficacia del tratamiento. Para
evitar estas interacciones y mejorar o asegurar la absorción, se deberá instruir
a los pacientes sobre el momento en que deben tomarlos y sobre las
condiciones en que deben hacerlo. La figura 1 recoge un ejemplo de hoja de
administración que puede entregarse junto con la prescripción al paciente,
insistiéndole sobre el momento más adecuado para que tome la medicación
respecto a su horario de comidas.

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