1. 1
Mediadores de la inflamación
•Fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs)
•Fármacos antiinflamatorios esteroideos
•Fármacos inmunosupresoresFármacos inmunosupresores
•Fármacos antileucotrienos
•……………………………..
•………………………………
Profa. Mercedes Salaices
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
6 de Febrero 2012
La INFLAMACIÓN es la respuesta defensiva del organismo
ante la invasión de un patógeno o la presencia de un agente
externo físico o químico nocivo
Respuesta vascular:
• Vasodilatación
• Aumento del flujo sanguíneo
RESPUESTA INNATA (no inmunológica)
• Aumento de la permeabilidad vascular
• Exudación de líquidos
Respuesta celular:
• Estimulación de la liberación de mediadores
• Acumulación de leucocitos en tejidos
• Fagocitosis y destrucción de microorganismos
RESPUESTA INMUNE
Mediadores de la inflamación
• Histamina
• Eicosanoides
• Factor activador de
plaquetas
• Bradicinina
• Antihistamínicos
H1 (Tema  y H2 (Tema 
• AINES (Tema 
• Antiinflamatorios esteroideos
(Corticoides) (Tema 
• Óxido nítrico
• Citocinas
• …………
• …………
• …………
• Inhibidores de la degranulación
de mastocitos (Tema 
• Antileucotrienos (Tema 
• Antagonistas del receptor B2
• Inhibidores de la iNOS
• Inmunomoduladores (Tema 
• Anticuerpos frente a citocinas (T. 76)
HISTAMINA
Estímulos que liberan Histamina:
• Antígeno-anticuerpo
CH2CH2NH2
histidina
Histidin
decarboxilasa
Mastocitos, basofilos,
histaminocitos,
neuronas histaminérgicas
piel,
mucosa gastrointestinal,
pulmones, médula ósea
..................................
• C3a y C5b complemento
• Agentes citotóxicos
• Enzimas proteolíticas
• Polisacaridos
• BK, sustancia P
• Polimixina B, protamina,
tubocurarina, morfina...
• Estrés físico (térmico, mecánico)
HN N
histamina
H1 H2 H3 H4
• Sistema cardiovascular
-Vasodilatación (H1, H2)
-Aumento de la permeabilidad (H1)
Triple respuesta de Lewis
-Aumento de la frecuencia, fuerza de contracción
y gasto cardíaco (H2)
Efectos de la Histamina
y gasto cardíaco (H2)
• Músculo liso
Contracción de bronquios, bronquiolos, íleo
y útero (H1)
• Glándulas
Incremento secreción gástrica (H2) y otras (H1)
• Terminaciones sensitivas: prurito (H1)
• SNC
HN N
CH2CH2NH2
histamina
H1 H2 H3
Fármacos
antihistamínicos H1
Farmacos
antihistamínicos H2
Inhibidores de la
degranulación de mastocitos:
Cromoglicato (Tema 

2. 2
difenhidramina...
Fármacos antihistamínicos H1
•Aumento permeabilidad (H1)
•Prurito (H1)
•Contracción de bronquios,
bronquiolos, íleo y útero (H1)
•Reflejo axónico (H1)
•Efecto dilatador (H1, H2)
Histamina
( 1 2)
•Aumento secreciones bronquiales,
salivares, nasales, lacrimales (H1)
+
•Depresión SNC
•Acción anticolinérgica
•Acción anestésica local
Indicaciones terapéuticas
Antihistamínicos H1
• Rinitis y conjuntivitis alérgica
• Urticaria
• Cinetosis
•Sedación (somnolencia, incordinación motor, cansancio)
•Efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, visión
borrosa, dificultades en la micción...)
Efectos adversos
Antihistamínicos H1
borrosa, dificultades en la micción...)
•Fotosensibilización, dermatitis alérgica
(vía tópica)
•Alteraciones hematológicas (leucopenia,
agranulocitosis, anemia hemolítica)
•Cardiotoxicidad (prolongación QT, «torsades de pointes» y
fibrilación ventricular) terfenadina y astemizol
AntihistamínicosAntihistamínicos H1
Sedación
Bloqueo
colinérgico
Duración de
acción (h)
Primera generación
Difenhidramina
Dimenhidrinato
Clorfeniramina
Tripolidina
Hidroxicina
Segunda generación
Hidroxicina
Promeatazina
Cetirazina
Astemizol (retirado)
Ebastina
Loratadina
Terfenadina (retirado)
Farmacos antihistamínicos H2 (Tema 
Ci idi i idi
• Incremento secreción
gástrica (H2)
• Aumento de la frecuencia
y fuerza de contracción
Histamina
Cimetidina, ranitidina,
famotidina.....
cardiaca (H2)
• Efecto dilatador (H1, H2)
Indicaciones terapéuticas:
• Úlcera gastroduodenal
Fosfolípidos
Fosfolipasa D Fosfolipasa C
IP/IP2/IP3
Ác. Fosfatídico Diacilglicerol
DAG cinasa
Trombina, C5a, BK, reacciones Ag-Ac, lesión celular..........
EICOSANOIDES
Fosfolipasa A2 DAG lipasa
glicerol
COOH
ÁcÁc.. AraquidónicoAraquidónico

3. 3
COOH
Lipooxigenasa (LO) Ciclooxigenasa (COX)
ÁcÁc.. AraquidónicoAraquidónico
- AINES
-
Glucocorticoides
Lipocortina
+
-
Fosfolipasa A2FAP Citoquinas
-
p g
Leucotrienos Prostaglandinas
Lipoxinas (PGE2, PGI2, PGD2, PGF2..)
................. Tromboxanos
(TXA2, TXB2)
g
Zafirlukast
............kast
-
COX
Constitutiva (COX_
1)
I d ibl (COX 2)
Citoquinas,
Endotoxina,
Factores de crecimiento
-----------------
Inducible (COX_
2)
“laminar shear stress”
Ateroesclerosis
Hipertensión
…………..
COX-1
COX-2
COX-3PGG2
Ciclooxigenasa
Fosfolipasa A2
CO 3
TXA2TXA2
TXB26-cetoPGF2 PGF2PGF2PGD2PGD2PGE2PGE2
PGI2PGI2
PGH2
PGG2
PGD2 DP (Gs) Relaja Inhibe
PGI2 IP (Gs) Relaja Inhibe
PGF2 FP (Gq) Contrae -------
Prostanoide Receptor Respuesta habitual
Músculo liso Plaquetas
Mlv
Mlgi
Mlu
Mlv
Mlv
Mlb
Mlu
TXA2 TP (Gq) Contrae Agrega
PGE2 EP1 (Gq) Contrae -------
EP2 (Gs) Relaja -------
Disminuye secreción gástrica
Aumenta secreción moco
EP3 (Gi,Gq) Contrae Agrega
Mlv
Mlgi
Mlb
Mlv
Mlv
Mlgi
Mlb
Mlgi
Mlu
Mlv
EP4 (Gs) Relaja -------Mlv
PGD2 DP (Gs) Relaja Inhibe
PGI2 IP (Gs) Relaja Inhibe
PGF2 FP (Gq) Contrae -------
Receptor Respuesta habitual
Músculo liso Plaquetas
Mlv
Mlb
Mlu
Prostanoide
TXA2 TP (Gq) Contrae Agrega
PGE2 EP1 (Gq) Contrae -------
EP2 (Gs) Relaja -------
EP3 (Gi) Contrae
Mlv
EP4 (Gs) Relaja -------
Estímulos inflamatorios
COX-2 inducible
Macrófagos/otras células
Ot di dProstanoides
Citocinas:
Il-1,
TNF-
Glucocorticoides
AINEs
AA
+
Otros mediadores
(BK, Histamina...)
Inflamación/ dolor/ fiebre
Prostanoides
(PGE2, PGI2, PGD2..)
-vasodilatación -aumento de la permeabilidad
-aumento de la tª -dolor
-espasmo músculo liso

4. 4
Indicaciones de los Prostanoides
•Ginecológicas:
-Interrupción del embarazo
-Inducción del parto
-Hemorragia postparto
dinoprostona (PGE2),
•Cardiovasculares:
-Malformaciones cardíacas
del recién nacido
alprostadil (PGE1)
-Inhibición agregación
l i
p 2
gemeprost (PGE1),
carboprost (15-metil-PGF2)
•Gastrointestinales:
-Prevención de úlceras
provocadas por AINEs
misoprostol (PGE)
plaquetaria
epoprostenol (PGI2)
•Oftalmológicas:
-Reducción de la presión
intraocular
latanoprost (PGF2)
55--LOLO
5-HPETE
12-LO
15-LO
lipoxinas
5-HETE LTA4
ACIDO ARAQUIDÓNICO
neutrófilos
Zileutón
LO:LO: Lipooxigenasa
•Quimiotáctico
•Regula moléculas
de adhesión
•Aumenta producción
Artritis reumatoide
Psoriasis
colitis ulcerosa
neutrófilos
LTB4
SRS-A
mastocitos
basófilos
macrófagos
LTC4
LTD4
LTE4
LTF4
Zafirlukast
............kast
•Aumenta producción
productos oxidados
•Estimula liberación
de citocinas........
•Broncoconstricción
•Secrección de moco
•Contracción vasos coronarios.....
Asma
Bronquitis crónica
Factor activador de plaquetas
(FAP)
Acil-FAP
Aciltransferasa Fosfolipasa A2
Liso-FAP AALiso-FAP
Acetilhidrolasa Acetiltransferasa
FAP
Se produce y libera en la mayoría de las células inflamatorias
(neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, mastocitos, basófilos)
•Vasodilatación local
•Eritema
•Aumento de la permeabilidad vascular
•Edema
•Hiperalgesia
i.d
Inflamación
A t i tLi ti F fA2
PAPEL DE FAP EN LA INFLAMACION
FAP
•Quimiotáctico de neutrófilos y participa en el
reclutamiento de eosinófilos
•Broncoconstrictor
•Activa Fosfolipasa A2 eicosanoides
Asma
Antagonistas
receptor (lexipafant)-
Glucocorticoides
-
Lipocortina - FosfA2
Agregación plaquetaria
BRADICININA
Factor de Factor de
Hageman Hageman
activado
Superficie cargada negativamente
Precalicreina
Calicreina
+
Superficie cargada negativamente Calicreina
HMW-cininógeno BRADICININA
ECA = Cininasa II
Péptidos inactivos
+
+
Vasodilatación
Aumento de la permeabilidad vascular
Edema
Espasmos del músculo liso
-Inflamación Antagonistas
B2
PGI2/PG NO
PAPEL DE BRADICININA EN LA INFLAMACION
BRADICININA
Hiperalgesia inflamatoria
-Asma
-Diarrea
-Pancreatitis
-Rinitis alérgica
-Angioedema
.............
receptor (Icatibant)-B2
B1
PG
IL-1
+

5. 5
ÓXIDO NÍTRICO (NO)
L-Arginina NO
eNOS
nNOS
iNOS
Glucocorticoides
Inhibidores iNOS
-
Nitritos
Nitratos
(Tema 
+
iNOS
•Vasodilatación
•Aumento permeabilidad
•Aumento producción de PG
•Citotóxico
•Inhibición de la adhesión
de neutrófilos y
agregación plaquetaria
•Citotóxico para microorganismos
Proinflamatorio
Antiinflamatorio
Endotoxinas
citoquinas +
Citocinas
• Péptidos liberados del tejido inflamado y
en células del sistema inmune (más de 100):
-interleucinas
-quimiocinas
interferones-interferones
-factores de crecimiento
-factor de necrosis tumoral....
• Producidas por macrófagos, linfocitos,
células endoteliales, fibroblastos...
• La mayoría no son constitutivas.
Citocinas
• Acciones directas e indirectas a través
de la inducción de sus receptores, de
otras citocinas y de otros mediadores
de la inflamación (prostanoides, NO, BK ...)
• Implicadas en las fases de inducción y
efectora
• Existen citocinas proinflamatorias
(IL-1....) y antiinflamatorias (IL-4....)
Interleucina 1
• Tres tipos:
-IL-1, IL-1agonistas)
-IL-1ra antagonista)
• Se producen en infecciones, lesiones o en
presencia de antígenos.
• Implicadas en:• Implicadas en:
-Inflamación (fiebre)
-Artritis reumatoide
-E. inflamatoria intestinal
-Shock séptico
-E. autoinmunes
Interferones
• Tres tipos:
INF-, INF-INF-
• Se inducen por un estímulo vírico o por otras
citocinas
• Actividad : antivírica, antitumoral, pirógena
Implicaciones terapéuticas
• INF-, INF-INF-
-Terapia del cáncer
-Infecciones víricas
-Hepatitis, lehismaniosis, lepra
-Esclerosis múltiple
• IL 2 (aldesleukina)• IL-2 (aldesleukina)
-Tratamiento del cáncer renal
• Anticuerpos monoclonales antagonistas de
IL-2 (dazlizumab, basiliximab)
• -Rechazo de órganos trasplantados
• IL-1ra recombinante humana (anakinra)
-Tratamiento del cáncer renal

6. 6
Implicaciones terapéuticas
• TNF-, recombinante
-Antitumoral e Inmunoregulador
• Antagonistas de TNF- (etanercept,
infliximab, adalimumab)
-Artritis reumatoide
-Enfermedad de Crohn
• Anticuerpos monoclonales antagonistas
del VEGF (bevacizumab)
-Cáncer colorectal metastático
Mediadores de
la inflamación
• Histamina
• Eicosanoides
• Factor activador de
plaquetasplaquetas
• Bradicinina
• Óxido nítrico
• Citocinas
• -----------
• -----------
Mediadores de
la inflamación
• Histamina
• Eicosanoides
• Factor activador de
plaquetas
• Antihistamínicos
H1 y H2
• AINES
Fármacos
plaquetas
• Bradicinina
• Óxido nítrico
• Citocinas
• -----------
• -----------
• Antiinflamatorios esteroideos
(Corticoides)
• Antileucotrienos
• Antagonistas del receptor B2
• Inhibidores de la iNOS
• Inmunomoduladores
• Anticuerpos frente a citocinas
• ---------