antinflamatorios

1. Antiinflamatorios no esteroideos, AINES

2. Antiinflamatorios
• Esteroideos o glucocorticoides
• Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no
esteroideo (AINES) o drogas tipo aspirina
Analgésicos
• Opioides
• No opioides ( AINES) o tipo aspirina.

3. Revisión de conocimientos

4. • Es la respuesta a un daño.
• Dolor, calor, rubor, tumor.
• Aparecen por modificaciones locales de los vasos
sanguíneos, vasodilatación, aumento de la
permeabilidad vascular, aumento de los leucocitos
y células a nivel local.
• La respuesta inflamatoria es controlada por
mediadores de la inflamación: histamina,
bradicinina, serotonina, sustancia P, interleucinas
(IL-1), factor de necrosis tumoral y los metabolitos
del ácido araquidónico (eicosanoides)
Inflamación

5. • Nociceptor: terminaciones nerviosas de la neurona aferente
del dolor (A delta mielinizada y fibras C no mielinizada).
Distribuidas en piel, hueso, órganos internos, vasos
sanguíneos, corazón y meninges, ausentes de sustancia
cerebral. Puede ser estimulada por calor (térmicos), ácido
(químicos), presión (mecánicos).
• Estimulada por mediadores liberados desde las células: ATP,
serotonina, H, bradiquinina, leucotrienos, PG.
• PGE2, PGI2 reducen el umbral de estimulación del
nociceptor aumentando su excitabilidad y propaga el
potencial de acción a axones vecinos (hiperalgesia)
• COX-1, COX-2 en cordón espinal incrementan la
excitabilidad de la médula espinal.
Dolor

7. • Temperatura corporal regulada por el
hipotálamo.
• El “set point” se eleva en inflamación, infección,
malignidad.
• Las Interleucinas, interferón actúan como
pirógenos.
• La respuesta es mediada por PGE2
Fiebre

8. Biosíntesis de los productos del ácido Araquidónico

9. • Glucocorticoides
• (Bloquean la expresión
de ARNm)
Acido Araquidónico
COX-1
(Constitutiva)
COX-2
(Inducible)
• Estómago
• Intestino
• Riñón
• Plaquetas
• Foco de Inflamación:
• Macrófagos
• Sinoviocitos
• Células endoteliales
(–)
(–)
AINEs
Ciclooxigenasas
(–)
IECOX2

10. Funciones de las COX

11. • La COX1 es constitutiva, formadora de PG:
PKS madura: TxA2.
Endotelio vascular: PGI2
COX 1

12. COX-1 COX-2
El estímulo inflamatorio y cáncer
son los principales estímulos.
Fisiológicas:
a. Endotelial es la mayor fuente
de PGI2.
b. Renal: mantenimiento de la
función.
PGE2,PGI2,vasodilatadoras
mantienen flujo renal, facilitan
diuresis, excreción de sodio y
potasio. Reducen la acción de la
antidiurética. se opone a las
fuerzas vasoconstrictoras.
La producción de PG y TXA2
aumenta en situaciones que
reducen el flujo sanguíneo
(estímulo de N simpático ej
isquemia renal, ICC, obstrucción
ureteral)
Constitutiva en la mayoría de células
Genera prostanoides de
“housekeeping”, gástrico, epitelial,
renal
1. Epitelio gástrico: preservando la
integridad de la mucosa gástrica,
mucus, ácido, pepsina
2, Niveles altos en plaquetas y
endotelio vascular. La relación PGI2
endotelial/TXA2plaquetario mantiene
la fisiología sanguínea
Plaquetas: PGI2 inhibe agregación
plaquetaria-vasodilatador.TXA2
proagregante-constrictor,
promoviendo su agregación evitando
el sangrado excesivo.
3, A nivel renal: balance entre TXA/
PGE2, PGI2.

13. Prostaglandinas y su actividad fisiológica
Actividad/Propiedades
• Producida en varios órganos, (riñón, tracto intestinal)
• Protección y reparación de la mucosa GI
• Vasodilatadoras
• Aumenta flujo sanguíneo renal, Diuresis e inhibe reabsorción de sodio.
•  Activación plaquetaria
•  agregación plaquetaria intravascular
•  contracc del músculo liso en arterias y bronquios
•  flujo sanguíneo renal
•  agregación plaquetaria
• Vasodilatación, mantienen flujo renal y la excreción de sodio.
• Antagoniza la acción de la antidiurética.
Prostaglandina
PGE2
Thromboxano
A2
Prostaciclina (PGI2)

14. • S. cardiovascular: La mayoría ejerce efectos
vasodilatadores. Modula tono local de arteriolas,
relación PGI2/TXA2 mantiene la fisiología
sanguínea.
• Vascular:TXA2 plaquetario es vasoconstrictor.
PGI2 endotelial es vasodilatador. El PGD2 flushing
niacina.
• Plaquetas: COX-1. Su productoTXA es
proagregante plaquetario.
• Inflamación: Predominio de PGE2 y PGI2,
contribuyen a la inflamación, vasodilatación,
permeabilidad. Disminuyen la respuesta
inmunitaria
Funciones Fisiopatológicas

15. Vía aérea:TXA , PGD2, PGF2α y leucotrienos
bronconstricción con aumento secreción bronquial
excepto PGE-2PGI-2 (relajación). (10% de los que
ingieren AINES)
Útero: Según el estado hormonal. Útero no grávido
PGF contrae musculatura-dismenorrea. PGE2 lo
relaja en la ovulación; útero grávido todas excepto
PGI2 causan contracción.
Gástrico e intestinal: La COX-1 es la mayor
productora de PG citoprotectoras enTGI. Aumenta el
moco, disminuye la secreción de ácido.
Continuación…

16. • PG regulan la presión sanguínea atravez de regular la excreción
de sodio y agua.
• Hueso: PG moduladoras de su metabolismo, tasa de recambio (
estímulo de resorción y aumento en formación). AINES podrían
intervenir en la cicatrización ósea.
• Dolor: PGE-2, PGI2 disminuyen el umbral del nociceptor y
aumentan excitabilidad medular. Resulta en ampliación de la
percepción de dolor y de percibir doloroso un estimulo innocuo.
• Ojo: disminución de la presión ocular, actúa en músculo ciliar
favorece drenaje de humor acuoso.
• Plaquetas: única isoforma de COX expresada es COX-1, el TXA2 es
el producto de mayor cantidad, aumenta la agregación
Continuación…

17. • Riñón: Derivados de COX 1 y COX 2.PG mantienen y regulan la
función renal principalmente cuando los riñones están con una
función deteriorada y el volumen sanguíneo disminuido. Los
principales productos son PGE2, PGI2 seguido porTXA2, PGF2α.
• PGE2, PGI2 por los efectos vasodilatadores mantienen flujo
sanguíneo, aumenta filtración glomerular; diuresis, excreción de
sodio y potasio, reducen la acción de la antidiurética
(incrementando el aclaramiento de agua). La inhibición de
producción de PG puede dar HTA.
• Diuréticos de asa (furosemida) promueven la síntesis de PG
dilatadoras.
• TXA intrarenal se sintetiza en poca cantidad. Sólo aumenta su
producción en procesos inflamatorios como glomerulonefritis,
rechazo de trasplante renal etc, causando una declinación de la
función renal
Continuación…

18. • Fiebre: PGE2. Los pirógenos endógenos
promueven síntesis y liberación de PGE2.
• La PGE2 inhibe liberación de noreprinefrina
de los nervios simpáticos postgangliónicos. Con
AINES se aumenta liberación de NE y disminuye
la liberación de PGI2 vasodilatadora.
• Neurotransmisión: PGE2,PGI2,PGF2α
contribuyen a la sensibilización central y al
incremento de la excitabilidad de neuronas del
cuerno dorsal del médula espinal.
Continuación…

19. AINES

20. Definición:
• Son sustancias químicas con efecto
antinflamatorio, analgésico y antipirético por lo que
reducen los síntomas de la inflamación, alivian el
dolor y la fiebre.
• Todos inhiben la enzima ciclooxigenasa
• A pesar de la diversidad estructural.
• Término no esteroideos, se refiere a que sus efectos
clínicos son similares a los corticosteroides sin sus
consecuencias secundarias
AINES

21. Definición:
• No pertenecen a la clase de analgésicos
narcóticos
• Bloquean la síntesis de prostaglandinas.
• Es un grupo heterogéneo de compuestos, con
estructuras químicas diferente que comparten
algunas propiedades, efectos terapéuticos y
colaterales .
AINES:

23. Mecanismo de acción
• Inhibición de la enzima ciclooxigenasa.
• Inhibiendo la síntesis de prostaglandinas.
La inhibición de la ciclooxigenasa puede ser:
a) Irreversible: aspirina
b)Competitiva: Ibuprofeno
c) Reversible no competitiva: paracetamol

24. Salicilatos
Acido acetilsalicílico
Aspirina®
Diflunisal dolobid, ® apo
diflunisal®
Salicilato de sodio Sulfazalazina Azulfidine®
, Salazopyrin®
y Salazodin®
Paraaminofenoles
Acetaminoféntylenol
®
Paracetamol tylenol®
Derivados del acido acético
Indometacina indocid® Sulindaco clinoril®
Ketorolaco toradol®
Tolmetin tolectin®
Etodolacolodine®
Diclofenaco cataflan®
voltaren®
Fenamatos-derivados del acido antranilico
Ac. Mefenamico
contraflam®
Meclofenamato
meclofen®
Ac flufenamico
Derivados pirazolicos
Metamizol lisalgil® Fenilbutazona
butazolidina ®
profilfenazona
Clasificación de los AINES

25. Derivados del acido Propiónico
Ibuprofeno motrin®
advil®
Naproxeno aleve® Fenoprofeno nalgesic®
nalfon®
Ketoprofeno actron®
orudis®
Flurbiprofeno
Aine®
Oxaprozim Daypro®
Derivados del acido Enolico-Oxicames
Piroxicam
feldene®
Meloxicam mobic® Nabumetona relafen® Tenoxicam tilcotil®
Cox 2 selectivos
Celecoxib celebra® Parecoxib (prodroga)
Etoricoxib Arcoxia® Lumiracoxib prexige®
Etodolac Lodine ®
Nimesulida
Valdecoxib baldaré® Rofecoxib Vioxx
Clasificación de los AINES

26. Paraminofenoles
Antitérmico, analgésico.
Cmax 30-90 min
No se fija a proteínas
Metabolismo hepático.
Metabolito toxico: N
acetilbenzoquinoneimida
Reacciones adversas: raro.
Aumento enzimas
hepáticas, desorientación,
mareos, excitación.
Salicilatos
Analgésico, antitérmico, antiinflamatorio,
uricosúrica, antiagregante plaquetario(AAS)
Cmax: 30-60 min
Se fija a proteínas.
Metabolismo hepático
Reacciones adversas: Gastrointestinal,
hipersensibilidad, gestación prolongada, cierre
prematuro del conducto arterioso, S. Reye
(AAS, hepatopatía, encefalopatía, disfunción
mitocondrial). Alcalosis respiratoria, acidosis
metabólica.
Interacción farmacocinéticas: desplaza de las
proteínas a hipoglicemiantes orales,
anticoagulantes, metrotexate.

27. Derivados del Acido acético
Antiinflamatorio, analgésico,
antitérmico, antiagregantes
plaquetario. Uricosúrico:
sulindaco,diclofenaco.
Indometaciona: para cierre del
conducto arterioso del Recién
nacido.
Cmax 120 min
Sulindaco pro fármaco.
Semivida 8 hrs, sulfuro 16 h
Metabolismo hepático
Derivados Pirazólicos
Analgésico, antitérmico,
relajante de musculatura lisa:
metamizol. Fenilbutazona:
analgésico, antitérmico,
uricosúrica, Antiinflamatorio.
Cmax 30-60 min.
Reacciones adversas:
agranulocitosis, anemia
aplásica potencia
anticoagulantes orales.
IV: hipotensión, convulsiones
coma, necrosis hepática.

28. Fenamatos- derivados
del acido antranilico
Analgésicos,
antinflamatorios,
antitérmico
Menor antiagregante
plaquetario que otros
aines
Reacciones adversas : GI
frecuentes.
Oxicam
Analgésico, antitérmico,
Antiinflamatorio,
antiagregante plaquetario.
Vida media larga.
Unión a proteínas.
Metabolismo hepático
Tenoxicam (vida media
eliminación 60 hrs)
Meloxicam mayor inhibición
de la COX2

29. Inhibidores Selectivos de la
COX-2
Analgésicos, antitérmicos,
antinflamatorios. No
antiplaquetaria ni
uricosúrica.
Metabolismo hepático.
Menos agresivos a nivel de
mucosa GI, 50% menos
complicaciones GI
Inhiben la producción de
PGI2 dependiente de COX-2
pero no la producción de
TXA2 dependiente de COX-1
Reacciones adversas:
edemas, incrementar la PA.
Derivados ácido Propiónico
Analgésicos, antitérmicos,
antinflamatorios, antiagregante
plaquetaria.
Sus diferencias son
farmacocinéticas.
Eficacia moderada, para enf.
Crónicas: artrosis, artritis.
Unión intensa 99% a albúmina.
Buena difusión a las articulaciones
(70% de la concentración plasmática
Vida media 2-3 h, naproxeno 13 h.
Reacciones adversas: GI ligeramente
menos, sedación, somnolencia,
erupciones dérmicas, alteraciones
hematopoyéticas y hepáticas.

30. Vida media corta (6 horas) Vida media larga(10 hrs)
Aspirina Acetaminofén Diflunisal Celecoxib
Diclofenaco Naproxeno
Etodolaco Nabumetona
Flufenamico Fenilbutazona
Ibuprofeno Sulindaco
Indometacina Tenoxicam
Ketoprofeno Piroxicam
Tolmetina Oxaprozin
Vida media de eliminación

31. Modifica COX-1 y COX-2 irreversiblemente
Plaquetas no tienen núcleo, no pueden sintetizar
proteínas
LA COX-1 de la pks inhibida por toda la vida de la
plaqueta
No se produce TXA-2
Inhibición irreversible de COX-1 por aspirina

32. • La acción de la inhibición irreversible, de la COX por aspirina
se relaciona con el tiempo para regenerarse los diferentes
tejidos , síntesis proteica; más evidente en las plaquetas. Pks
COX1.
• La inhibición competitiva de la COX , se relacionan con el
tiempo que dura la concentración de la droga en ese tejido.
Los usuarios crónicos de AINES limitan su uso por trastornos GI
• Inhibición selectiva de COX-2: Mejor tolerabilidad gástrica
• COX 1: La mayoría de efectos secundarios de los AINES es
por inhibición de COX 1
• COX 2: Las acciones antiinflamatorias y analgésicas en
gran medida es por su inhibición
Inhibición de la COX

33. ABSORCÍÓN: Son ácidos absorbidos
completamente vía oral.
Concentración alcanzada a las 2-3 hrs, COX-2
selectivos en ‹1 hr
Los alimentos pueden disminuir su absorción.
Algunos (nabumetona, diclofenaco) tienen
eliminación de primer paso o pre sistémica.
Farmacocinética

34. DISTRIBUCIÓN: Se ligan a proteínas plasmáticas
95-99% a la albúmina. Tienen alto potencial de
desplazar otras moléculas de las proteínas, menor
unión el paracetamol .
Más riesgo a intoxicación con proteínas bajas.
Se distribuyen en todo el organismo, penetrando
rápidamente: articulaciones, liquido sinovial.
Tienden a concentrarse en el sitio de la
inflamación.
Distribución

35. ELIMINACIÓN: biotransformación hepática y eliminación renal
Algunos con metabolitos activos (Sulindaco, Nabumetona,
Meclofenamico)
. Algunos metabolitos pueden de nuevo formar medicamento
activo si no se eliminan ej en insuficiencia renal (Naproxeno,
Ketoprofeno, ac Propiónico)
Acetaminofén a dosis terapéuticas es oxidado en hígado; solo
poca porción 5% forma metabolito altamente reactivo NAPQI (
N-acetil-p-benzoquinoneimina) que normalmnete es
neutralizado por el glutatión. En dosis tóxicas ›10 gr la vía
metabólica principal esta saturada y se forma el metabolito
hepatotoxico
Vida media (excepto de la aspirina) depende de la
farmacocinética

36. Tiempos variables. Ibuprofen, diclofenaco,
acetaminofen: 1-4hr; piroxicam 50 hr.
Mayoría de AINES o sus metabolitos son
glucuronidados.
Hepatotoxicidad: diclofenaco, lumiracoxib
Eliminación

37. A. Analgésica: a. efecto periférico. b. Componente
central.
B. Antiinflamatorio: PG aumentan vasodilatación,
permeabilidad y edema. No inhiben otros mediadores.
C. Antipirética: leucocitos liberan pirógenos inflamatorios
(interleucina 1), PGE2 actúan en centro termoregulador
del hipotálamo.
D. Pronunciada acción antiagregante plaquetaria por
inhibición del tromboxano, la aspirina.
E. Uricosúrica: inhibe el transporte del acido úrico desde
la luz del túbulo renal. Por competencia en transporte
de ácidos orgánicos, salicilatos, fenilbutazona,
sulfinpirazona.
Efectos clínicos más importantes de los AINES

38. 1. Antiinflamatorio (excepto acetaminofén),
analgésicos, antipiréticos. Alivio sintomático. En
Gota, espondilitis anquilosante, artropatías.
2. Cardioprotección: ‹ de 100 mg de AAS/día; reduce la
frecuencia de eventos vasculares serios en población
de riesgo. debido a la acetilación de la COX de la PKS
3. Cierre del ductus arterioso.
4. Dismenorrea primaria.
5. Mastocitos sistémica (PgD2) ( aumento de mastocitos
en médula, piel, TGI , huesos, severa hipotensión y
vasodilatación)
6. S. de Batter (hipocalemia, alcalosis metabólica,
aumento de PGE renal, fatiga muscular, diarrea).
Usos terapéuticos

39. 9. Prevención del cáncer de colon. Suprimen la
formación de pólipos (sulindaco) COX2 ??
10. Mejora la tolerabilidad de la Niacina (Flushing
mediado por prostaglandinas D2 de piel).
11.Acción uricosúrica: Inhibe el transporte de
ácido úrico desde la luz del túbulo renal al
espacio intersticial. Solo algunos AINES:
salicilatos, Fenilbutazona, sulfinpirazona.
Usos terapéuticos

40. En especial en ancianos, uso crónico.
Efectos generalizados
Por la inhibición no selectiva de COX1 y COX 2
Efectos adversos

41. Efectos adversos de los AINES
Sistema manifestación
Plaquetas Inhibe la activación de las plaquetas
Incrementa el riesgo de hemorragias
Hipersensibilidad Rinitis vasomotora
Angioedema
Asma
Urticaria
Enrojecimiento
Hipotensión
shock
Hematológicas Anemia aplásica, mecanismos inmunitarios.
Útero Prolongación del embarazo
Prolongación de la labor de parto
Hemorragia post parto
vascular Cierre del prematuro del ductus arterioso (intraútero)

42. Efectos adversos de los AINES
Sistema manifestación
Gastrointestinal
(disminuidos con COX2
selectivos)
Dolor abdominal, náusea, anorexia, erosión gástrica/ úlcera, anemia,
hemorragia GI, perforación, diarrea.
Cardiovascular COX 2 selectivos inhiben PGI2 (vasodilatadora) sin inhibir el tromboxano
(proagregante y vasoconstrictor), aumenta el riesgo de trombosis*, AVC*,
IM* excepto dosis bajas de aspirina.
Renal* Retención de agua y sodio, edema.
Empeoramiento de función renal en pacientes cirróticos, cardiópatas,
renales.
Disminuye efectividad de diuréticos y de antihipertensivos
Hiperkalemia (disminución de secreción de K y aldosterona)
Nefropatía analgésica ( mezcla de analgésicos, uso crónico, altas dosis). Es
una nefropatía intersticial evoluciona a necrosis papilar e IRC
SNC Cefalea, vértigo mareos, confusión, depresión, disminución del umbral
convulsivo, hiperventilación (salicilatos)
* En pacientes normales
sin efecto
ICC ,hipovolemia, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica y estados de
activación simpático-adrenal o del Sistema angiotensina.

43. Efecto adverso Inhibidores no
selectivos
Inhibidores selectivos
de COX-2
Ulceras de estómago si* Menor riesgo
Inhibición de función
plaquetaria
si* no
Inhibición de trabajo de
parto
si si
Alteración de función
renal
si si
Reacciones de
hipersensibilidad
si si
*Menos intenso con
derivados no acetilados o
derivados del p-aminofenol.
Efectos adversos que comparten los inhibidores
selectivos y no selectivos de COX -1 y 2

44. Libre prescripción
Dolor de intensidad leve a moderada.
Enfermedades o afecciones músculo esqueléticas
y articulares (espondilitis anquilosante, artritis,
gota)
Efecto techo
Sin efectos adversos de los narcóticos.
Indicaciones

45. • Úlceras
• Hemorragias gastrointestinales
• Hipersensibilidad a los AINES
• No se recomiendan en enfermedad hepática o
renal.
Si son prescritos en Insuficiencia renal,
insuficiencia cardiaca e HTA, requieren vigilancia
estricta.
Contraindicaciones

46. S. Reye:
En niños por uso de aspirina en infecciones virales
Es enfermedad grave
Mortalidad del 25%.
Encefalopatía no inflamatoria, infiltración grasa
del vísceras principalmente hígado, disfunción
hepática.
64% de los sobrevivientes quedan con secuelas
neurológicas o psiquiátricas.
Aspirina y otros salicilatos están contraindicados
en menores de 20 años.
Selección de AINES en Cuadros Especiales

47. • Embarazadas: No utilizarlos (en animales
teratógenos). Prolongación del parto, hemorragia
postparto, cierre prematuro del ductus arterioso.
• Interacciones medicamentosas: por unión a
proteínas, warfarina (además AINES inhiben
función plaquetaria), hipoglucemiantes, (tipo
sulfonilureas, metotrexate).
Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de
úlcera y sangrado GI
Selección de AINES en Cuadros Especiales

48. Reducir el riesgo de úlceras gastrointestinales
causadas por los aines tradicionales.
Reducir el riesgo de sangrados digestivos
causados por los otros aines.
Ventajas de los AINES selectivos/inhibidores de la
COX-2

49. Intención: evitar efectos secundarios frecuentes de los COX 1.
Poseen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos
comparables con los COX 1.
No efecto uricosúrico, antiagregante plaquetario.
Menos agresivos pero no inocuos.
Incidencia de complicaciones GI 50% menor.
Sólo de preferencia en pacientes con riesgo elevado para
reacciones GI serias.
Preocupa que inhibe la producción de PGI2 vascular
(dependiente de COX2) pero no de TXA2 plaquetario
(dependiente de COX-1)
Inhibidores de la COX 2

50. Acido araquidónico Acido araquidónico
Cox-1 en Bloqueado
Plaquetas por AINEs
No selectivos
Tromboxano A2
(promueve agregación plaquetaria
y vasoconstricción)
Cox-2 en Bloqueado
Células por AINEs
Endoteliales No selectivos
e inhibidores
Selectivos Cox -2
Prostaciclina (PGI2)
(inhibe la agregación plaquetaria
y vasodilatación)
Riesgo de trombosis con Inhibidores selectivos de
COX2

51. Metabolizado 95% en hígado, el 5% vía microsomas,
en el Citocromo 450; esta última da un metabolito
muy activo N-acetilbenzoquinoneimida (NAPQI), que
en condiciones normales se inactiva con los grupos
sulfidrilo del glutatión hepático y eliminado por
orina.
En dosis altas las vías se saturan y mayor cantidad se
desvía a la vía del citocromo P 450 dando mayor
formación del metabolito (NAPQI), la formación del
metabolito excede la síntesis de glutatión hepático; el
metabolito reacciona directamente con proteínas y
enzimas hepáticas a las que inactiva dando necrosis
hepática.
Dosis tóxica de acetaminofén es de 10-15 gr/d o 150
mg/kg
Paraaminofenoles

52. Factores de riesgo para la hepatotoxicidad del
paracetamol:
Ingesta de alcohol
Insuficiencia hepática
Ayuno prolongado
Uso de inductores del citocromo como isoniazida,
antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína,
barbitúricos.

54. 5%

56. GRACIAS