definicion de telomerasa.

1. Telomerasa
Estructura telomerasa
La telomerasa es un enzima formado por un complejo proteína-ácido ribonucleico con
actividad polimerasa que está presente en células de la línea germinal, en tejidos fetales
y en ciertas células madre poco diferenciadas, y que permite el alargamiento de los
telómeros. También se encuentra presente en organismos eucariotas unicelulares. La
telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento,
produciéndose un acortamiento del telómero después de cada división celular.
Índice
 1 Descubrimiento
 2 Composición y estructura
 3 Problema al final de la replicación
o 3.1 Modo de acción de la telomerasa
 4 La telomerasa y la senescencia celular: reloj endógeno
o 4.1 Pruebas que relacionan la telomerasa y la senescencia
o 4.2 Telomerasa y cáncer
 5 Referencias
 6 Bibliografía
 7 Véase también
 8 Enlaces externos
Descubrimiento

2. Telomerasa de Tetrahymena
Fue descubierta por Elizabeth Blackburn y Carol Greider en 1985 estudiando el
protozoo Tetrahymena. La telomerasa de dicho protozoo presenta un ARN de una
longitud de 159 nucleótidos en los que encontramos la secuencia 3'-AACCCCAAC-5',
Esto significa que es complementaria a la secuencia telomérica de Tetrahymena que es:
5'-TTGGGG-3'. Por lo tanto, dicha secuencia de ARN al enzima de molde para la
síntesis del ADN del telómero haciendo copias de la secuencia TTGGGG se puede
obtener (TTAGGG en telómeros humanos).1
Composición y estructura
La telomerasa es un enzima que se encarga de la adición de desoxirribonucleótidos a los
extremos de los telómeros, pero dicha adición está dirigida por una secuencia de
ribonucleótidos o ARN, por lo que podemos decir que se trata de una transcriptasa
inversa de características especiales. Hablamos de una ribonucleoproteína que siempre
sintetiza la misma secuencia de ADN.
La telomerasa está formada por dos componentes:
 Componente ribonucleotídico: se trata de la porción de ARN de la telomerasa
(también llamado TR o TER, de telomerase RNA) que se encuentra totalmente
integrado en el enzima. Según las especies, éste puede tener entre 146 y 1.544
nucleótidos de longitud. La secuencia molde del telómero suele tener una
longitud de entre 9 y 28 nucleótidos y es característica de cada especie (véase
telómero).
 Componente proteico: es la parte del enzima que contiene la capacidad
transcriptasa inversa (TRT o TERT de telomerase reverse transcriptase);
invierte el curso normal de la información (ADN hacia ARN), trascribiendo el
ARN a ADN. Dicha transcripción inversa en los telómeros es la actividad
telomerasa propiamente dicha. La transcriptasa inversa de virus y el resto de
ADN polimerasas necesitan un cebador para sintetizar ADN, sin embargo, la
telomerasa no necesita dicho cebador.
Problema al final de la replicación

3. Telómeros: Localización en cromosoma metafásico condensado
A diferencia de los organismos procariotas que tienen un genoma circular, los
organismos eucariotas poseen cromosomas lineales en los cuales se presenta el
problema de su acortamiento durante la replicación. Este acortamiento es debido a que
al eliminar el cebador de los fragmentos de Okazaki del extremo 5' de la cadena
retardada (en el telómero del nuevo cromosoma) se produce un hueco que no puede ser
rellenado por acción de la ADN polimerasa.
El enzima ADN polimerasa sólo añade nucleótidos en dirección 5' - 3' y necesita un
extremo 3'–OH libre que no existe tras la eliminación del cebador por lo que no puede
completar la síntesis del último fragmento de Okazaki.
De esta manera, en las células somáticas ya maduras se acortan los telómeros a razón de
15 a 25 nucleótidos en cada proceso replicativo, el número de nucleótidos
correspondientes a un cebador.

4. Modo de acción de la telomerasa
La cadena de ADN que sirvió de molde para la replicación (ya que la replicación es
semiconservadora y, por lo tanto, cada célula hija hereda una cadena antigua y otra de
nueva síntesis) no está apareada con la cadena de nueva síntesis debido a la eliminación
del cebador antes citada. El trozo de molécula de ADN telomérico no apareado presenta
repeticiones en tándem (en humanos hay centenares de repeticiones de la secuencia
TTAGGG) que siempre son ricas en guanina ya que su apareamiento con el nucleótido
citosina se realiza mediante tres enlaces de hidrógeno en lugar de dos como en el caso
de adenina con timina, lo que le confiere mayor estabilidad al telómero.
Para rellenar el hueco correspondiente al cebador la telomerasa reconoce dichas
secuencias en tándem y realiza una extensión del telómero en dirección 5' - 3',
utilizando como molde para la síntesis de ADN, su propia molécula de ARN sin
necesidad de cebador alguno.
El enzima hibrida su molde de ARN con el ADN del telómero y añade las bases una a
una hasta completar la secuencia de ADN complementaria a su ARN. Tras esto, se

5. desplaza más adelante y repite este mecanismo, construyendo de este modo el telómero
de forma discontinua.
De esta manera, tras sucesivos ciclos de extensión el enzima va a producir un extremo 3'
libre más largo que el existente al final de la replicación, extremo que deja espacio para
que se una un cebador y se inicie la síntesis de la cadena retardada en la otra cadena por
acción de las ADN polimerasas dando lugar a un telómero bicatenario.
Tras esto se produce el ligamiento del nuevo fragmento por una ligasa y se elimina el
último ARN cebador, pero sin consecuencias ya que se ha conseguido mantener e
incluso aumentar la longitud del telómero.

6. La telomerasa y la senescencia celular: reloj endógeno

7. La senescencia celular es el proceso por el que una célula pierde con el tiempo o con
sucesivas divisiones la capacidad de reproducirse. Hace más de 30 años, Hayflick
observó la senescencia replicativa en fibroblastos mantenidos en placas de cultivo.
Publicó que éstos dejan de dividirse tras unas 50 divisiones, manteniéndose
metabólicamente activos pero sin proliferar, hasta morir con el paso del tiempo. Esto
puede ser debido al acortamiento de las regiones teloméricas.
Los telómeros, debido a su forma especial de empaquetamiento, están implicados en el
mantenimiento de la integridad del ADN funcional de los cromosomas, protegiéndolo
del ataque de exonucleasas que producirían la pérdida de nucleótidos de los extremos de
la molécula de ADN. Además impiden que se produzcan fusiones espontáneas entre los
extremos de los cromosomas.
Las células somáticas diferenciadas no presentan actividad telomerasa, por lo que los
telómeros de sus cromosomas se van acortando tras cada proceso de división. Debido a
que los telómeros son repeticiones no codificantes, este acortamiento no produce
inicialmente daños en la secuencia codificante, pero llegará un punto en que se acaben
las repeticiones teloméricas y se pierdan regiones codificantes. Este hecho nos puede
hacer pensar que los telómeros están implicados en que las células diferenciadas tengan
un número limitado de divisiones celulares tras las cuales se produce su muerte por
senescencia; es decir, que el acortamiento de los telómeros está relacionado con la
senescencia replicativa de las células somáticas diferenciadas carentes de actividad
telomerasa. Esto nos indica que el acortamiento telomérico funciona como un reloj que
lleva a cabo la cuenta de las divisiones celulares que le quedan a una determinada
célula.
La necesidad de que los telómeros mantengan su integridad para que las células puedan
completar sus ciclos celulares se ha puesto de manifiesto mediante la utilización de
YAC o cromosomas artificiales de levadura. Se ha demostrado que los YAC se
mantienen en buenas condiciones cuando se insertan en células de levaduras, puesto que
contienen telomerasa (ya que en organismos eucariotas unicelulares la presencia y
actividad de la telomerasa es crucial para garantizar la supervivencia y evitar la pérdida
de material genético), pero, sin embargo, si se cultivan en medios sin telomerasa, los
telómeros desaparecen con el tiempo.
Especialistas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han
desarrollado un tratamiento que actúa sobre los genes de tal modo que, aplicado una
sola vez en animales adultos, consigue de manera segura alargar la vida media de los
individuos. Este tipo de investigaciones obligaba a modificar permanentemente los
genes de los animales desde la fase embrionaria. Sin embargo, la terapia génica
desarrollada por el CNIO para combatir el envejecimiento se ha probado en ratones
adultos de uno y dos años, con un efecto "rejuvenecedor" sobre ellos.
El procedimiento consiste en tratar de modificar la carga genética de un virus cuyo
ADN ha sido modificado; sus genes se sustituyen por uno de los genes más importantes
para el envejecimiento de las especies tratadas: el que codifica la enzima telomerasa.
El virus con el ADN tratado e inoculado en el animal actúa como un vehículo que
deposita el gen de la telomerasa en las células. 2

8. Pruebas que relacionan la telomerasa y la senescencia
Recientes estudios con este enzima han demostrado que la introducción de telomerasa
en células somáticas produce la regeneración de los telómeros. Es decir, anula el
proceso de envejecimiento y muerte celular. En 1998, Bodnar y col. introdujeron en dos
tipos de células humanas normales (sin actividad telomerasa) el gen que codifica la
telomerasa. En contraste con las células normales que mostraban senescencia y un
acortamiento de los telómeros, los clones que expresaban la TERT mostraron telómeros
elongados, se dividían vigorosamente y mostraron una reducción de la beta–
galactosidasa, un biomarcador de la senescencia. Las células transformadas para
expresar la TERT mostraron un cariotipo normal y su longevidad ha superado la normal
en más de 20 divisiones.
Se ha demostrado que el acortamiento telomérico aumenta proporcionalmente con el
número de divisiones o con la edad del organismo eucariótico. Además los enfermos
con síndromes de envejecimiento prematuro presentan una acelerada pérdida de
telomerasa.
Además de las anteriores, podemos concluir, a modo de resumen, una serie de pruebas
generales que demuestran que el acortamiento de los telómeros está implicado en el
envejecimiento y senescencia:
 Los telómeros se alargan durante el desarrollo temprano. En las células del
embrión, los telómeros pueden llegar a ser más largos que los del cigoto debido
a que la telomerasa está activa.
 La línea germinal presenta la telomerasa activa. Los gametos formarían un
cigoto con una suficiente longitud telomérica para poder llevar a cabo su
proliferación.
 Las células madre presenta telomerasa activa. Debido a la necesidad de
autoperpetuación de las células madre, necesitan ser capaces de mantener los
telómeros con una longitud adecuada para que no se produzcan daños en el
ADN.
 El acortamiento telomérico de las células somáticas está relacionado
linealmente con su capacidad proliferativa. Los telómeros de las células
diferenciadas serán más cortos en células que se hayan dividido más veces que
los de células más jóvenes. Además, las células de organismos de edad más
avanzada se dividen menos veces que las células de organismos de menor edad.
 La células que han sufrido una transformación suelen presentar actividad
telomerasa. Nos referimos a células transformadas en laboratorio para
mantenerse indefinidamente en cultivo, y a las células cancerosas que también se
autoperpetúan.
Esto podría conducir a tratamientos con telomerasa que evitarían por completo la
muerte, tanto celular como del individuo, es decir, sería el fármaco que otorgaría la
inmortalidad, salvo por un contratiempo: Al administrar telomerasa a seres
pluricelulares complejos como los humanos o animales, la célula empieza a dividirse

9. indefinidamente, es decir, crea un tumor maligno que se divide a gran velocidad y,
teniendo en cuenta que evita el envejecimiento pero no los demás males, provocaría la
muerte por cáncer.
Telomerasa y cáncer
Estudios recientes sugieren que podríamos revertir el proceso de senescencia
incrementando de forma artificial la cantidad de telomerasa en nuestras células. Incluso
se podrían revertir algunas atrofias de nuestros tejidos debidas a la vejez, induciendo la
síntesis de telomerasa. Sin embargo hay que considerar una consecuencia indirecta de
alterar los genes de la inmortalidad celular: el cáncer, ya que las células cancerosas, a
diferencia de las células somáticas normales, no tienen senescencia tras un número
definido de divisiones.
Algunos estudios demuestran que cuando se estimula la actividad telomerasa y se
inactiva un gen supresor de tumores (el gen p16INK4a) se produce inmortalización
celular, lo cual constituye un importante paso hacia la formación de un tumor.
Muchas células cancerosas derivan de células somáticas, y se ha comprobado la
presencia de telomerasa en el 75-80% de las líneas tumorales. Esto no quiere decir que
la telomerasa induzca el cáncer. Es más, Kathleen Collins de la Universidad de
Berkeley en California encontró que enfermos con una enfermedad congénita muy poco
frecuente, la disqueratosis congénita, tenían niveles de telomerasa anormalmente bajos,
muriendo no obstante en muchos casos de cáncer gastrointestinal. A pesar de esta
incongruencia, se sabe que la agresividad de las células tumorales está relacionada con
sus niveles de telomerasa y que los niveles altos de este enzima son indicativos de la
malignidad del tumor.
Recientemente la FDA ha autorizado dos estudios clínicos con telomerasa, uno de ellos
encaminado a obtener un mejor diagnóstico del cáncer cervical y el otro para evaluar un
fármaco contra la leucemia mieloide. En Japón se está utilizando en niños con
neuroblastoma 4S. Al parecer estos niños tienen un cáncer metastásico, pero los tumores
no tienen telomerasa y aproximadamente el 80% llegan a una remisión espontánea una
vez que el tumor se ha eliminado quirúrgicamente. El estudio identifica los que son
positivos para telomerasa, de manera que se los puedan tratar de una manera más
agresiva, de hecho, en la actualidad, una importante línea de investigación frente al
cáncer se basa en la telomerasa como diana frente al cáncer. Geron Corporation está
desarrollando estos medicamentos anti–telomerasa contra el cáncer, dando buenos
resultados en células cancerosas en cultivo. Las células tratadas reducen sus telómeros y
mueren tras aproximadamente 25 divisiones.
Las células tumorales inmortales pueden ser útiles para inmortalizar células somáticas
mediante hibridación celular somática. Esto se consigue mediante la fusión de los
citoplasmas de una célula tumoral y una célula somática en cultivo. Esta técnica se
emplea para diferentes fines como puede ser el determinar la ubicación cromosómica de
un gen, o para la obtención de algún producto específico como un anticuerpo frente a un
determinante antigénico.
http://es.wikipedia.org/wiki/Telomerasa