Dexmedetomidina definitivo

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/13

Dexmedetomidina
Sedació de pacients adults en Unitat de Cures Intensives que requereixen un nivell de
sedació no més profund que despertar-se en resposta a l’estimulació verbal.
Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron
Data 2013 Codi XX

1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ

Facultatiu que efectua la sol·licitud: XXXX
Servei: Unitat de Reanimació, Servei d’Anestesiologia i Reanimació
Justificació de la sol·licitud: Nou fàrmac que pot donar lloc a una sedació conscient
beneficiosa en pacients ingressats en unitats de cures intensives (REA, UCI) sotmesos a
ventilació mecànica invasiva i/o amb alt risc d’aparició de complicacions associades a la
sedació.
Data recepció de la sol·licitud: 26/11/2012
Autors: Maria Alcalde, Juan Carlos Juárez, Lourdes Girona

2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT

Nom genèric: Clorhidart de dexmedetomidina
Nom comercial: Dexdor®
Laboratori: Orion Corporation
Grup terapèutic: Psicolèptics, altres hipnòtics i sedants Codi ATC: N05CM18
Via d’administració: Perfusió intravenosa
Dispensació: Ús hospitalari
Via de registre: Centralitzat

Envàs de x Cost per unitat PVL
Forma farmacèutica i dosis Codi nacional
unitats amb IVA (€)
Dexdor® 100 mcg/ml Concentrat 25 ampolles de
685418 468,00
per a solució per a perfusió 2 ml
Dexdor® 100 mcg/ml Concentrat 4 vials de 10
685417 374,40
per a solució per a perfusió ml
Taula I. Presentacions de Dexdor®

3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA

3.1 Introducció i mecanisme d’acció

Els pacients en Unitats de Cures Intensives (UCI) freqüentment requereixen sedació per
millorar el confort, optimitzar la tolerància a la ventilació mecànica i proporcionar alleugeriment
del dolor, l’agitació i l’estrés. Tot i així, una sedació molt llarga pot ocasionar problemes
com prolongació de l’ús de ventilació mecànica, coma, deliri, alteració de la funció
cognitiva, augment de l’estada hospitalària, costos i mortalitat.

Parar diàriament la sedació, optimitzar els protocols de sedació i promoure la respiració
espontània i la mobilització precoç, pot ajudar a reduir aquestes complicacions.
Actualment les opcions terapèutiques disponibles inclouen benzodiazepines (midazolam),
propofol, anestèsics generals i opioides.

La dexmedetomidina és un agonista selectiu dels receptors alfa-2. Té un efecte simpaticolític a
través de la disminució de l’alliberament de noradrenalina en les terminacions nervioses
simpàtiques. Els efectes sedants estan mediats per la inhibició del locus coeruleus, el nucli
noradrenèrgic predominant, situat al tronc cerebral. També presenta efectes analgèsics i

1
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

estalviadors d’anestèsics/analgèsics. Respecte el tractament convencional, pot tenir avantatges
com són: mantenir el pacient en un estat de consciència i lucidesa que fa possible una
avaluació continuada del seu estat; pel seu efecte analgèsic, reduir l’ús de fàrmacs
opiacis; i reduir el temps en què els pacients depenen de la ventilació mecànica i de les
complicacions associades a aquesta.

Cal recordar que per avaluar la resposta del pacient a la sedació, s’utilitzen escales com
l’Escala de Sedació de Richmond (RASS)1 o l’Escala de Ramsay.

3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació

AEMPS/EMEA (16/09/2011): Està indicada per la sedació de pacients adults a la UCI que
requereixen un nivell de sedació no més profund que despertar-se en resposta a l’estimulació
verbal (corresponent a un grau de 0 a -3 en l’escala RASS).

FDA (1999): Està indicada a la UCI per la sedació de pacients inicialment intubats i amb
ventilació mecànica. També en pacients amb ventilació mecànica abans, durant i post-
extubació. També està indicada en la sedació de pacients no intubats abans i/o durant els
procediments quirúrgics i altres.

3.3 Posologia, forma de preparació i administració

Els pacients que ja es troben intubats i sedats poden canviar a dexmedetomidina amb una
velocitat de perfusió inicial de 0,7 µg/kg/h, que desprès pot ajustar-se gradualment dins del
rang de dosis de 0,2 a 1,4 µg/kg/h amb la finalitat d’aconseguir el nivell desitjat de sedació, en
funció de la resposta del pacient.
Els pacients que no aconsegueixen un nivell adequat de sedació amb la dosi màxima de
dexmedetomidina han de canviar a un agent sedant alternatiu.
No es recomana l’ús d’una dosi de càrrega de dexmedetomidina i s’associa amb un augment
de reaccions adverses. Es pot administrar propofol o midazolam, si és necessari, fins
aconseguir els efectes clínics de dexmedetomidina.
No existeix experiència en l’ús del fàrmac durant més de 14 dies.

Posologia en situacions especials:
- Pacients d’edat avançada: Normalment no és necessari l’ajust de la dosi.
- Insuficiència renal: No és necessari l’ajust de la dosi.
- Insuficiència hepàtica: Dexmedetomidina es metabolitza al fetge i s’ha d’utilitzar amb
precaució en pacients amb insuficiència hepàtica (considerar una dosi de manteniment
reduïda).
- Població pediàtrica: No s’ha establert la seguretat i eficàcia en nens de 0 a 18 anys. No es
pot fer una recomanació posològica.

Preparació:
Dexmedetomidina es pot diluir en glucosa 5%, solució Ringer, manitol o solució injectable de
clorur sòdic 0,9% per aconseguir una concentració de 4 µg/ml abans de l’administració.

1
Aquesta escala ofereix 10 nivells ben definits que van de +4 (combatiu, violent, perillós pel personal de staff) a -5 (no
desperta, sense resposta a la veu o a l'estimulació física).
És una escala validada i fiable per la seva capacitat de detectar canvis en els estats de sedació durant l’estada a UCI,
determinar nivell de consciència i deliris i correlacionar-se amb les dosis administrades de sedants i analgèsics.

2

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Taula II. Volums necessaris per preparar la perfusió

Després de la dilució és estable durant 24 hores a temperatura ambient.

3.4 Farmacocinètica

Distribució: Vd = 1,16 – 2,16 l/kg, 94% d’unió a proteïnes plasmàtiques,
Metabolisme: hepàtic, substrat de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 i CYP2C19),
generant metabòlits d’activitat farmacològica menyspreable.
Eliminació: En orina (95%) i femta (4%). t1/2= 1,9 a 2,5 h, Cl= 0,46 – 0,73 l/kg/h
Farmacocinètica en situacions especials:
Insuficiència hepàtica: menor unió a proteïnes plasmàtiques. Els pacients amb diversos graus
d’insuficiència hepàtica (Child_Pugh classe A, B o C) van presentar un aclariment hepàtic de
dexmedetomidina disminuït i una eliminació plasmàtica perllongada.
Insuficiència renal greu (aclariment de creatinina < 30 ml/min): No hi ha diferències
farmacocinètiques en relació amb individus sans.

3.5 Característiques comparades amb altres medicaments amb la mateixa indicació
disponibles a l’hospital

Característiques comparades amb altres medicaments semblants
Nom Dexmedetomidina Midazolam Propofol
Dexdor® 100 mcg/ml Midazolam 5 mg/ml solució Propofol 20 mg/ml emulsió
Presentació Concentrat per a solució per injectable injectable o per a perfusió
a perfusió
Velocitat de perfusió inicial: Dosi inicial: 0,03-0,3 mg/kg en 0,3 a 4,0 mg/kg/h
0,7 µg/kg/h increments de 1-2,5 mg
Posologia
Velocitat de manteniment: 0,2 Dosis de manteniment:
a 1,4 µg/kg/h 0,03-0,2 mg/kg/h
- Relativament lliure d’efectes - Produeix depressió respiratòria - Produeix depressió respiratòria
Característiques depressius respiratoris.
diferencials - Propietats analgèsiques - Propietats analgèsiques - No té propietats analgèsiques
- Risc de sobrecàrrega lipídica
Taula III

4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA

4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluada

Es disposa de l’informe EPAR de l'EMA (2011) on es recullen principalment tres assaigs fase III
controlats amb placebo (J-DEX-99-001 no publicat, W97-245 no publicat i Martin et al, 2003),
dos assajos pivotals fase III de no inferioritat (MIDEX, PRODEX), un assaig fase IV (Riker et
al, 2009) i un assaig oberts fase III (Herr et al, 2003).

4.2.a Resultats dels assaigs clínics

3

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Assaigs controlats amb placebo
- Fase III, aleatoritzats, multicèntrics, doble cec amb l’objectiu d’avaluar la seguretat i eficàcia de dexmedetomidina vs
placebo en pacients de UCI que requereixen ventilació mecànica invasiva després d’una intervenció quirúrgica.
- Criteris d’inclusió: Pacients majors de 18 anys (20 anys en el cas de J-DEX-99-001) que requereixen ventilació
mecànica per un mínim de 6 hores, amb sedació per un Ramsay ≥3.
- Criteris d’exclusió: Traumatisme craneoencefàlic greu o cirurgia intracraneal, diabetis inestable, insuficiència hepàtica
greu, obès, sagnat excessiu que condueix a un re intervenció , arítmia clínicament significativa o altres factors cardíacs
importants.
- Variable principal: Quantitat de medicació de rescat (propofol o midazolam) per mantenir la sedació en un Ramsay ≥3.
- Infusió inicial de 1,0 µg/kg (dexmedetomidina o solució salina) en 10 minuts amb reducció posterior a 0,4 µg/kg/h.
Posteriorment aqueta dosi es podia ajustar dins de l'interval de 0,2-0,7 µg/kg/h per aconseguir i mantenir un Ramsay ≥ 3
durant la intubació i Ramsay ≥ 2 després de l'extubació
Duració màxima d’infusió 24 hores.
Els pacients podien rebre sedació de rescat i morfina com recat del dolor.
Resultats
J-DEX-99-001

- N= 113 (57 dexmedetomidina, 56 placebo)
- Pacients que no requereixen propofol de rescat : Dexmedetomidina 85,5% , Placebo 37,5 % (p<0.05)
- Quantitat de propofol de rescat requerida durant la intubació: Dexmedetomidina 84,6 mg, Placebo 330,5 mg (p=0,0005)
- Dosi de morfina requerida: Dexmedetomidina 0,097 mg/h, Placebo 0,225 mg/h (p=0,012)
- Temps fins a l’extubació: Dexmedetomidina 405 minuts, Placebo 376 minuts (p=0,0319)

W97-245

N= 353 (178 dexmedetomidina, 175 placebo)
- Quantitat de midazolam de rescat requerida durant la intubació: Dexmedetomidina 4,83 mg, Placebo 16,61 mg
(p=0,0011)
- Dosi de morfina requerida: Dexmedetomidina 0,47 mg/h, Placebo 0,83 mg/h (p<0,0001)

Martin E, et al. The Role of the α2-Adrenoceptor Agonist Dexmedetomidine in Postsurgical Sedation in the Intensive
Care Unit. Journal of Intensive Care Medicine 2003; 18(1):29-41

- N= 403 (203 dexmedetomidina, 198 placebo)
- Quantitat de propofol de rescat requerida durant la intubació: Dexmedetomidina 72,59 mg, Placebo 504,69 mg
(p<0,0001)
- Dosi de morfina requerida: Dexmedetomidina 0,43 mg/h, Placebo 0,89 mg/h (p<0,0001)

Taula IV

Jakob SM, et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged nechanical ventilation: two
randomized controlled trials. JAMA 2012; 307(11): 1151-60.
- Assaig en fase III, aleatoritzat, multicèntric, controlat, doble cec, doble emmascarament per comparar l’eficàcia i
seguretat de dexmedetomidina amb midazolam (MIDEX) o propofol (PRODEX) en manteniment de la sedació en
pacients ventilats en Unitats de Cures Intensives.
- Criteris d’inclusió: ≥18 anys, amb ventilació mecànica invasiva, amb necessitat de sedació lleugera-moderada
(corresponent a una puntuació de 0 (alerta i calma) a -3 (respon a l’estimulació verbal obrint o movent els ulls, però
sense contacte visual) a l’escala RASS) amb midazolam o propofol durant ≥24 hores post aleatorització, i aleatorització
dins de les 72 hores d'ingrés a la UCI i en les 48 hores d'iniciar la sedació.
- Criteris d’exclusió: trastorn neurològic greu, pressió arterial mitjana inferior a 55 mmHg malgrat l’adequat
reemplaçament del volum intravenós i l’ús de vasopressors, freqüència cardíaca inferior a 50 batecs/min, bloqueig de la
conducció auriculoventricular grau II o III (en absència de marcapàs), i ús de α2 agonistes o antagonistes entre les 24
hores prèvies a l’aleatorització.
- Grup tractament: Dexmedetomidina + placebo de midazolam o propofol.
- Grup control: Midazolam o propofol + placebo de dexmedetomidina
El tractament d’estudi (dexmedetomidina, propofol o midazolam) va ser infós durant una hora igualant la dosis del
sedant pre-aleatorització (no superant 0,7µg/Kg/h, 1,6 mg/Kg/h i 0,09 mg/Kg/h respectivament). Després la velocitat
d’infusió es va modular segons necessitat (per mantenir un nivell de sedació entre 0 i –3 a l’escala RASS) entre 0,2 i
1,4 µg/Kg/h per dexmedetomidina, 0,03-0.2 mg/Kg/h per midazolam i 0,3-4,0 mg/Kg/h per propofol.
El tractament es va continuar un mínim de 24h fins a un màxim de 14 dies i es va parar en el moment de l’extubació.
Els pacients van ser seguits durant 45 dies.
Com sedació de rescat es va utilitzar midazolam en l’estudi PRODEX i propofol en el MIDEX. També es podia utilitzar
fentanil com analgèsia de rescat.
La necessitat de sedació i de ventilació es va avaluar després de l'aturada de sedació diària i de la prova de respiració
espontània
- Avaluació de l’eficàcia: la variable principal és el manteniment del grau de sedació (proporció de temps en el rang

4

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

objectiu de sedació sense teràpia de rescat respecte el total de temps d’infusió del fàrmac en estudi). La co-variable
principal és la durada de la ventilació mecànica (temps des de l’aleatorització fins que el pacient és lliure de
ventilació mecànica sense reintroducció en les següents 48 hores). Les variables secundàries són dies d’estada a UCI
des de la randomització fins ser mèdicament apte per l’alta i valoració de la infermera de l’activació del pacient,
capacitat de cooperar i habilitat per comunicar dolor utilitzat l’escala anàloga visual (VAS).
Per a la primera variable principal es va realitzar un anàlisi de no inferioritat per provar que dexmedetomidina és
almenys un 85% tan activa com el tractament convencional (potència del 90%). S’analitza per protocol (PP) i per
intenció de tractar (ITT). La resta de variables es van analitzar per ITT per demostrar superioritat.

MIDEX
Número de pacients: 501 (249 Dexmedetomidina, 252 Midazolam). Mitja d’edat 65 anys.
Resultats
Dexmedetomidina Midazolam
HR (IC 95%)
Variable avaluada ( ITT N=249 ( ITT N=251 P
PP N=227 ) PP N=233 )

Variables principals:

Proporció de temps a l’objectiu de
60,7 56,6 1,07 ( IC95: 0,97 0,15
sedació (%) PP
a 1,18)

Proporció de temps a l’objectiu de 60 55 1,09 ( IC95: 0,99
--
sedació (%) ITT a 1,19)

Temps amb ventilació mecànica (hores) 123 164 0,896 ( IC95: 0,033*
0,74 a 1,09)
Temps fins a extubació (hores) 101 147 -- 0,012*

Variables secundàries:

Estada a UCI (dies) 8,8 10,1 1,02 ( IC95: 0,84 0,876
a 1,24)

Estada a l’hospital (dies) 42,0 38,0 1,12 ( IC95: 0,91 0,288
a 1,38)
19,7 ( IC95: 15,2
Interacció del pacient (VAS score) 49,7 30,0 ≤0,001
a 24,2)
Pacients que discontinuen el tractament
9,2 (23/249) 4 (10/250) -- 0,02
per falta d’eficàcia (%)
Pacients que necessiten medicació de
44 45 -- 0,72
rescat amb propofol (%)
77,9 82,9 -- 0,177
rescat amb fentanil (%)
*Gehan-Wilcoxon test
PRODEX
Número de pacients: 500 (251 Dexmedetomidina, 249 Propofol). Mitja d’edat 65 anys.
Resultats
Dexmedetomidina Propofol
HR (IC 95%)
Variable avaluada ( ITT N=251 ( ITT N=247 P
PP N=223 ) PP N=214 )

Variables principals:

Proporció de temps a l’objectiu de 64,6 64,7 1,00 (IC95 : 0,92 0,97
sedació (%) PP a 1,08)

Proporció de temps a l’objectiu de
63,38 65,60 0,97 ( IC95 : 0,89 --
sedació (%) ITT
a 1,04)

Temps amb ventilació mecànica (hores) 97 118 0,936 (IC95 : 0,24*
0,77 a 1,13)
Temps fins a extubació (hores) 69 93 -- 0,04*
Variables secundàries:

5

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Estada a UCI (dies) 0,535
6,8 7,7 0,941 (IC95 :
0,78 a 1,14)
Estada a l’hospital (dies) 33,0 38,0 -- 0,75*
Interacció del pacient (mesurat utilitzant 11,2 ( IC95 : 6,4
51,3 40,1 ≤0,001
VAS) a 15,9)
Pacients que discontinuen el tractament
14 (36/251) 5,3 (13/247) -- <0,001
per falta d’eficàcia (%)
73 64 -- 0,054
rescat amb midazolam (%)
78,5 80,6 -- 0,58
rescat amb fentanil (%)
*Gehan-Wilcoxon test
Taula V

Es confirma la no inferioritat de dexmedetomidina respecte propofol i midazolam tant PP com
per ITT. Respecte a la durada de la ventilació mecànica, no hi ha diferència estadísticament
significativa entre dexmedetomidina i propofol; dexmedetomidina sí redueix significativament
aquesta variable respecte midazolam. La durada de l’estada a UCI va ser numèricament, però
no significativament, inferior per dexmedetomidina respecte als comparadors.
La valoració d’infermeria respecte a la comunicació del pacient (puntuació de l’escala VAS), va
ser significativament millor per a la dexmedetomidina versus propofol i midazolam a cada
estudi.

Riker RR et al. Dexmedetomidine vs Midazolam for Sedation of Critically ill Patients: a randomized trial. JAMA 2009;
301(5): 489-99. SEDCOM
- Assaig en fase IV, aleatoritzar, multicèntric, doble cec, per comparar l'eficàcia i seguretat de dexmedtomidina vs
midazolam en pacients de UCI amb ventilació mecànica.
- Criteris d’inclusió: ≥18 anys, intubats i ventilats mecànicament durant menys de 96 hores abans d’iniciar el fàrmac
d’estudi, amb una previsió de ventilació i sedació d'almenys 3 dies més i amb necessitat de sedació lleugera
(corresponent a una puntuació de -2 (sedació lleugera, despertar breument a l’estimulació verbal amb obertura de ulls i
contacte visual de <10 segons) a +1 (ansiós, aprensiu però amb moviments no agressius) a l’escala RASS).
- Criteris d’exclusió: pacients admesos amb diagnòstic de trauma o cremats, diàlisis, embaràs o lactància, utilitzant
bloquejants neuromusculars que no siguin per a la intubació, analgèsia epidural o espinal, anestèsia general durant les
24 hores prèvies o planejada després de l'inici de la infusió d'estudi, patologia greu del SNC, hepatitis aguda o
patologia hepàtica severa, angina inestable o IAM, FEVI< 30%, freqüència cardíaca inferior a 50 batecs/min, bloqueig
cardíac grau II o III, pressió sistòlica inferior a 90 mmHg malgrat la infusió continua de 2 vasopressors.
- Grup tractament (dexmedetomidina): infusió inicial a 0,8 µg/Kg/h (durant una hora), seguit d’infusió entre 0,2 i 1,4
µg/Kg/h per mantenir un nivell de sedació entre -2 a +1 a l’escala RASS.
- Grup control (midazolam): infusió inicial a 0,06 mg/Kg/h (durant una hora), seguit d’infusió entre 0,02 i 0,1 mg/Kg/h
per mantenir un nivell de sedació entre -2 a +1 a l’escala RASS.
El tractament es va parar en el moment de l’extubació (amb un màxim de 30 dies)
Es van utilitzar rescats (bolus) de midazolam per la sedació, de fentanil per l’analgèsia i d’haloperidol per l’agitació o
deliri.
- Avaluació de l’eficàcia: la variable principal és el percentatge de temps en l’objectiu de sedació (proporció de
temps en el rang objectiu de sedació sense teràpia de rescat respecte el total de temps d’infusió del fàrmac en estudi).
Les variables secundàries són prevalença i durada del deliri (utilitzant el mètode d'avaluació de confusió
adaptat per a la UCI: CAM-UCI), ús de rescats de fentanil i midazolam i avaluació d’infermeria (habilitat del
pacient per comunicar-se, per cooperar amb les cures i tolerància de l’entorn de la UCI). També es va determinar
durada de la ventilació mecànica (temps des de l’aleatorització fins que el pacient és lliure de ventilació mecànica
sense reintroducció en les següents 48 hores) i dies d’estada a la UCI.
- Anàlisi: Anàlisi primari (tots els pacients que han rebut alguna dosis del fàrmac d’estudi); ITT; Anàlisis a llarg termini
(subgrup de pacients que reben el fàrmac d’estudi durant més de 24 hores).
- Número de pacients aleatoritzats: 375 (250 Dexmedetomidina, 125 Midazolam). Mitja d’edat 62 anys.
Característiques basals del dos grups de tractament similars.

Resultats
Variables avaluades Dexemedetomidina Midazolam P

6

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

N=244 N=122
Temps a l’objectiu de sedació (%) 77,3 0,18
75,1
Pacients despertats diàriament (%) 92 84 0,09
Pacients que van haver d’interrompre
tractament per tal de mantenir el nivell de 91 92 0,85
sedació (%)
Duració de la sedació; mediana (rang) (dies) 3,5 (2,0-5,2) 4,1 (2,8-6,1) 0,01
Temps fins extubació; mediana (IC 95%) (dies) 3,7 (3,1-4,0) 5,6 (4,6-5,9) 0,01
Estància en UCI; mediana (IC 95%) (dies) 5,9 (5,7-7,0) 7,6 (6,7-8,6) 0,24
Deliri:
- Prevalença (%) 54 77 <0,001
- Promig de dies lliures de deliri (dies) 2,5 1,7 0,002
Us de midazolam de rescat:
- Pacients (%) 63 49 0,02
- Dosis mg/Kg; mediana (rang) 0,09 (0,03-0,23) 0,11(0,03-0,28) 0,65
Us de fentanil:
- Pacients (%) 74 80 0,25
- Dosis µg/Kg; mediana (rang) 6,4 (1,8-26,3) 9,6 (2,9-28,6) 0,27
Resultats de l’anàlisi primari.
Els resultat per ITT (375 pacients) i per l’anàlisi a llarg termini (297 pacients) van ser similars als obtinguts amb l’anàlisi
primari.
Taula VI

Respecte a la variable principal no hi ha diferència estadísticament significativa entre els dos
grups de tractaments. Tampoc hi ha pel que fa als dies d’estada a UCI. La duració de la
sedació va ser significativament més curta amb dexmedetomidina, sobretot perquè els
pacients tractats amb aquesta són extubats més ràpidament (dexmedetomidina disminueix
significativament el temps fins a l’extubació). Dexmedetomidina també disminueix la
incidència de deliri.
L’avaluació d’infermeria també va ser significativament favorable per dexmedetomidina
(p=0,001).

Segons Scottish Medicines Consortium hi ha dos metanàlisis no publicats que ofereixen els
següents resultats:
- Metanàlisis de PRODEX, MIDEX i estudi pilot: reducció significativa de la ventilació
mecànica amb dexmedetomidina versus el tractament estàndard (109 hores versus 140
hores, p=0,017).
- Metanàlisis de PRODEX, MIDEX I SEDCOM: pel que fa al temps d’extubació estima una
HR de 0,84 (95% CI: 0,75 a 0,95) per dexmedetomidina versus el comparador.

Herr DL et al. ICU Sedation After Coronary Artery Bypass Graft Surgery: Dexmedetomidine-Based Versus Propofol-
Based Sedation Regimens. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia 2003; 17(5): 576-84.
- Assaig en fase III, aleatoritzar, multicèntric, controlat, obert per comparar l'eficàcia i seguretat de dexmedtomidina vs
propofol en pacients de UCI amb ventilació mecànica als que s’havia practicat cirurgia de revascularització coronària
- Criteris d’exclusió: embarassada o lactant, pacients amb condició neurològica o resposta difícil d'avaluar, diabetis de
difícil control, obès, fracció d’ejecció <30%, hospitalitzats per una sobredosis de fàrmacs.
- Grup tractament (dexmedetomidina): Bolus inicial de 1,0 µg/Kg/ (durant 20 minuts), seguit d’infusió entre 0,2 i 0,7
µg/Kg/h per mantenir una sedació Ramsay ≥3 durant la ventilació mecànica i Ramsay ≥2 després de l’extubació.
Es van utilitzar rescats (bolus) de propofol per la sedació
- Grup control (propofol): No s’especifica cap dosi o velocitat d’infusió en el protocol d’estudi; els investigadors
segueixen la pauta habitual.
El període d’estudi es va limitar a 24 h en UCI.
Es van utilitzar rescats de morfina per l’analgèsia.
- Avaluació de l’eficàcia: Dosi total de morfina administrada pel dolor, temps amb ventilació i temps fins a extubació.
- Anàlisi: ITT
- Número de pacients aleatoritzats: 295 (148 Dexmedetomidina, 147 Propofol).
Característiques basals del dos grups de tractament similars.
Resultats

7

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

Variables avaluades Dexemedetomidina Propofol P
N=148 N=147
RSS score durant la ventilació mecànica 4,5 0,259
4,7
Us de morfina pel tractament del dolor (%
28 63 <0,001
pacients)
Dosi mitja de morfina administrada als pacients 0,23 0,84
<0,001
(mg/h)
La mitjana dels nivells de sedació estava dins dels intervals objectiu en ambdós grups.
11% dels pacients en el grup de dexmedetomidina van requerir rescats de propofol per mantenir el nivell de sedació
establert.
El temps mitjà de destete i d'extubació van ser similars, encara que menys pacients en el grup de dexmedetomidina
van romandre amb ventilació més enllà de 8 hores.
El temps d’estada a UCI també va ser comparable entre els dos grups.
Taula VII

La necessita d’analgèsics de rescat entre ambdós grups va ser significativament inferior
per dexmedetomidina.

4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats

Als estudis pivotals destaquen:

- Els dos estudis troben que dexmedetomidina es tan efectiva com propofol o midazolam pel
que fa al temps que manté l’objectiu de sedació (0 a -3 a l’escala RASS). Tot i així, el
nivell de sedació obtingut amb els sedants habituals va ser significativament major
que l’obtingut amb dexmedetomidina.

- A l’estudi pilot s’observa que dexmedetomidina no era adequada per obtenir una sedació
profunda; pel que, aquests assajos pivotals es van centrar en aconseguir una sedació
lleugera-moderada. Tot i així, en el grup de dexmedetomidina va haver una major i
significativa discontinuació del tractament per falta d’eficàcia; i l’ús de sedació de
rescat va ser major per dexmedetomidina que per propofol en l’estudi PRODEX (la falta
d’eficàcia en el grup de dexmedetomidina es va associar freqüentment amb un increment
de la medicació de rescat). Tot i així, en un estudi post hoc del PRODEX, que elimina els
pacients que han discontinuat el tractament per falta d’eficàcia, troba que l’ús de medicació
sedant de rescat va ser similar en els dos grups.

- Cap del estudis investiga dexmedetomidina per iniciar la sedació, sinó que s’utilitza un
altre agent per induir-la. Aquest canvi de tractament estàndard (anterior a l’aleatorització) a
dexmedetomidina pot haver creat un període d’inestabilitat, emmascarant els beneficis de
la dexmedetomidina durant l'exposició a curt termini i mostrant un possible biaix
respecte el tractament estàndard.
El canvi de tractament utilitzat per la sedació pot incrementar la falta d’eficàcia en els
primers estadis de la infusió de dexmedetomidina. De fet els pacients a l’estudi MIDEX van
rebre menys dexmedetomidina en comparació al pacients en l’estudi PRODEX, tot i
presentar nivells de sedació similars.

- El seguiment es limita a 45 dies, els quals són insuficients per avaluar efectes de l’ús de
dexmedetomidina a llarg termini (trastorn d'estrès post-traumàtic).

- Finalment cal destacar, que el marge de no inferioritat en els estudis pivotals (15%) va
ser més gran que el 10% seleccionat per l’estudi pilot.

- Els criteris d’extubació i ventilació mecànica van ser diferents als assajos clínics
realitzats (no estandaritzats).

8

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

4.3 Avaluació de fonts secundàries

Scottish Medicines Consortium (SMC)
Accepta l'ús de dexmedetomidina en el NHS Scotland des de maig del 2012. Afirma que pot ser
una alternativa en pacients que requereixen un nivell de sedació lleu a moderat (no per sedació
profunda). No recomana el seu ús com agent inductor per a la intubació, pel que a la pràctica
clínica els pacients hauran de ser sedats inicialment amb propofol o midazolam i canviar a
dexmedetomidina pel manteniment.

All Wales Medicines Strategy Group
Dona una recomanació positiva per dexmedetomidina en el NHS Wales per la indicació
aprovada.

5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT

5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o
gravetat)

A la taula següent s'inclouen les reaccions adverses molt freqüents (≥ 1 / 10) i freqüents (≥ 1 /
100 a <1 / 10) associades a assaigs clínics de 3.137 pacients de UCI assignats a l’atzar (1.879
tractats amb dexmedetomidina, 864 tractats amb comparadors actius i 394 tractats amb
placebo).

Trastorns del metabolisme i de la nutrició
Freqüents: Hiperglucèmia, hipoglucèmia

Trastorns psiquiàtrics Freqüents: Agitació

Trastorns cardíacs Molt freqüents: Bradicàrdia
Freqüents: Isquèmia de miocardi o infart, taquicàrdia

Trastorns vasculars Molt freqüents: Hipotensió, hipertensió

Trastorns gastrointestinals Freqüents: nàusees, vòmits, boca seca

Trastorns generals i alteracions en el lloc
Molt freqüents: Síndrome d’abstinència, hipertèrmia
d’administració

Taula VIII. Dades obtingudes de la fitxa tècnica de Dexdor ®

Les reaccions adverses més freqüents són hipotensió, hipertensió i bradicàrdia.
Els efectes cardiovasculars depenen de la dosi; amb ritmes de perfusió més baixos, dominen
els efectes centrals produint una disminució de la freqüència cardíaca i la pressió sanguínia.
Amb dosis més altes hi ha prevalença d’efectes vasoconstrictors perifèrics portant a un
augment de la resistència vascular sistèmica i la pressió sanguínia, mentre que l’efecte de
bradicàrdia es veu augmentat.

5.2. Seguretat. Assaigs clínics comparatius

9

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

MIDEX PRODEX

Efecte advers Dexm. Midazolam p Dexm. Propofol p

Hipotensió (% pacients) 20,6 11,6 0,007 13 13 Ns
Hipertensió (% pacients) 22 21 Ns 21 15 Ns
Bradicàrdia (% pacients) 14,2 5,2 <0,001 13 10 Ns
Taquicàrdia (% pacients) 14 22 S 20 11 S
Fallada respiratòria (%
-- -- -- 12 14 Ns
pacients)
Bloqueig
auriculoventricular de 1,2 1,2 Ns 3,7 0,8 0,04
primer grau (% pacients)
Infeccions -- -- Ns -- -- Ns
Polineuropatia del pacient
-- -- -- 0,8 4,5 0,02
crític (% pacients)
Efecte advers
neurocognitiu (agitació,
29 27 Ns 18 29 0,008
ansietat, deliri) en 48 hores
de seguiment (% pacients)
Mortalitat als 45 dies de
27,3 21,1 -- 17,1 19,4 --
seguiment (% pacients)
Pacients que discontinuen
el tractament per efecte 9,2 7,6 -- 11,6 11,3 --
advers (%)
Taula IX

La incidència d’hipotensió i bradicàrdia va ser significativament major per dexmedetomidina que
per midazolam, però comparable amb propofol.
A l’estudi pilot s’observa augment del deliri amb dexmedetomidina. En els assajos pivotals,
l’aparició d’efectes adversos neurocognitius (incloent deliri) va ser similar entre
dexmedetomidina i midazolam i menor pel fàrmac d’estudi entre dexmedetomidina i propofol.

SEDCOM
Efecte advers Dexemedetomidina Midazolam p
N=244 N=122
Bradicàrdia (% pacients) 42,2 18,9 <0,001
Taquicàrdia (% pacients) 25,4 44,3 <0,001
Hipotensió (% pacients) 56,1 55,7 >0.99
Hipertensió (% pacients) 43,4 44,3 0,91
Metabolisme: Hiperglucèmies (% pacients) 56,6 42,6 0,02
Infeccions (% pacients) 10,2 19,7 0,02
Urinàries 0 3,3 0,02
Pneumònia nosocomial 1,2 4,9 0,07
Mortalitat als 30 dies d’ingrés a UCI (% pacients) 22,5 25,4 0.60
Pacients que discontinuen el tractament per 16,4 13,1 0,44
efecte advers (%)
Taula X

10

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

5.3. Precaucions d’ús en casos especials

- Pacients amb inestabilitat cardiovascular: bradicàrdia o hipotensió preexistent, hipovolèmia,
hipotensió crònica, pacients amb disfunció ventricular,..
Els pacients en tractament amb dexmedetomidina requereixen una monitorització cardíaca
contínua. En pacients no intubats s’ha de monitoritzar la respiració.
- Pacients amb activitat autonòmica perifèrica alterada (per exemple, degut a una lesió de la
medul·la espinal) poden presentar canvis hemodinàmics més pronunciats.
- Pacients amb trastorns neurològics greus (lesions al cap i després de la neurocirurgia),
especialment si requereixen sedació profunda. Dexmedetomidina pot reduir el flux sanguini
cerebral i la pressió intracranial.
- Els agonistes alfa-2 s’han associat rarament amb reaccions d’abstinència quan es
suprimeixen bruscament després d’un ús perllongat. S’ha de tenir en compte si el pacient
presenta agitació i hipertensió després d’interrompre el tractament.
- Es desconeix si és segura en pacients sensibles a hipertèrmia maligna, pel que no es
recomana el seu ús. El tractament s’ha d’interrompre en cas de febre sostinguda d’origen
desconegut.

Contraindicacions:
- Hipersensibilitat al principi actiu o a algun dels seus excipients.
- Bloqueig cardíac avançat (grau 2 o 3) en absència de marcapàs.
- Hipotensió no controlada.
- Malaltia cerebrovascular greu.

Embaràs, lactància:
No existeixen dades adequades de l’ús de dexmedetomidina en dones embarassades o
lactants. Els estudis realitzats en animals han mostrar toxicitat per a la reproducció i excreció
del fàrmac o dels seus metabolits a la llet.
Per tant, no s’ha d’utilitzar dexmedetomidina durant l’embaràs si no és clarament necessari; i
s’ha de valorar si cal interrompre la lactància o interrompre el tractament amb dexmedetomidina
després de considerar el benefici per al nen i per a la mare.

Interaccions:
- En combinació amb fàrmacs anestèsics, sedants, hipnòtics i opioides es poden produir
efectes additius.
- L’administració concomitant amb fàrmacs hipotensors i bradicàrdics (betabloquejants) pot
potenciar aquests efectes.
- Els assajos in vitro suggereixen una interacció potencial entre dexmedetomidina i substrats
amb metabolisme pel CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4) . Es desconeix la
rellevància clínica.

11

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

6. ÀREA ECONÒMICA

6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació
amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usuals

Comparació de costos del tractament avaluat front a altres alternatives
Medicament
Dexmedetomidina Midazolam Propofol

0,7 µg/kg/h
Posologia 0,03-0,2 mg/kg/h 0,3 - 4,0 mg/kg/h
(0,2 -1,4 µg/kg/h)

Dosi total de sedació*
1176 µg (336-2352 µg) 50,4-336 mg 504-6720 mg
Dosi per ampolla
200 µg 50 mg 1000 mg
Ampolles necessàries per
6 (2-12) 1-7 1-7
pacient
Preu unitari (PV Hospital)
18,72 0,4 3,1
(€)
Cost diari per pacient
del medicament (€) 112 (37-224) 0,4-2,8 3-22

* Per a pacient de 70 Kg, durant 24 hores.
Taula XI

El cost del tractament pot variar en funció de la dosi de fàrmac requerida per ajustar la sedació
en cada pacient. Es calcula el preu pel rang de dosis de manteniment indicat en cada cas.
Aquesta avaluació econòmica no ha considerat costos associats a la ventilació mecànica, a
l’estada hospitalària (inclosa UCI),.. degut a la influència que tenen sobre aquestes variables la
situació inicial del pacient i el diferent grau de sedació buscat amb cadascuna de les
alternatives considerades.

7. ÀREA DE CONCLUSIONS

7.1 Lloc en terapèutica. Condicions d’utilització a l‘hospital. Aplicacions de les dades i
conclusions a l’hospital

Dexmedetomidina és un nou fàrmac sedant que ha mostrat, respecte midazolam i porpofol, no
inferioritat en la variable principal proposada als assaigs clínics pivotals (proporció de temps a
l’objectiu de sedació) i superioritat en les variables temps amb ventilació mecànica i temps fins
a extubacció quan es compara amb midazolam i temps fins a extubació quan es compara amb
propofol. Cal destacar que als dos assajos pivotals, els pacients amb dexmedetomidina van
presentar més discontinuïtat per falta d’eficàcia i més necessitats de rescat respecte a propofol.
Amb aquestes dades, aquest fàrmac es presenta com una alternativa més per utilitzar com
sedant lleuger a les unitats de reanimació. Cal considerar la despesa econòmica directa que
suposa respecte als fàrmacs alternatius. Per la seva introducció a la GFT caldria especificar,
en un protocol d’ús, les característiques dels pacients candidats a rebre el fàrmac.

12

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de Farmàcia

8. BIBLIOGRAFIA

1. Dexdor®. Fitxa tècnica disponible a:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/
002268/WC500115631.pdf (Consultada Febrer del 2013)

2. European Medicines Agency: European public assessment report (EPAR) for
dexmedetomidine. Procedure no EMEA/H/C/002268, 22 September 2011.

3. Ely EW, Truman B, Shintani A, Thomason JW, et al. Monitoring sedation status over time in
ICU patients: reliability and validity of the Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS). JAMA
2003; 289(22):2983-91.

4. Martin E, Ramsay G, Mantz J, Sum-Ping J. The Role of the α2-Adrenoceptor Agonist
Dexmedetomidine in Postsurgical Sedation in the Intensive Care Unit. Journal of Intensive Care
Medicine 2003; 18(1):29-41.

5. Ruokonen E, Parviainen I, Jakob SM et al. Dexmedetomidine versus propofol/midazolam for
long-term sedation during mechanical ventilation. Intensice Care Med 2009;35: 282-90.

6. Jakob SM, Ruokonen E, Grounds RM et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for
sedation during prolonged nechanical ventilation: two randomized controlled trials. JAMA 2012;
307(11): 1151-60.

7. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM et al. Dexmedetomidine vs Midazolam for Sedation of
Critically ill Patients: a randomized trial. JAMA 2009; 301(5): 489-99.

8. Herr DL, Sum-Ping J, England M. ICU Sedation After Coronary Artery Bypass Graft Surgery:
Dexmedetomidine-Based Versus Propofol-Based Sedation Regimens. Journal of Cardiothoracic and
Vascular Anesthesia 2003; 17(5): 576-84.

9. Scottish Medicines Consortium: Dexdor®. SMC No. (784/12). June 2012.

10. AWMSG Secretariat Assessment Report – Advice No. 2312. Dexmedetomidine (Dexdor®). July
2012.

13

Dexmedetomidina definitivo

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

Destacado

Destacado (20)

Similar a Dexmedetomidina definitivo

Similar a Dexmedetomidina definitivo (20)

Más de CIMSFHUVH

Más de CIMSFHUVH (20)

Dexmedetomidina definitivo