CéLulas Madre!!

CÉLULAS MADRE ADULTAS: FUENTES,
CARACTERÍSTICAS Y PERSPECTIVAS SOBRE SU USO
TERAPÉUTICO

FELIPE PRÓSPER*Y CATHERINE M. VERFAILLIE**
*Servicio de Hematología y Área de Terapia Celular. Clínica Universitaria. Universidad de Navarra.
Pamplona (España).
**Professor of Medicine. Director, Stem Cell Institute, University of Minnesota. Minneapolis, MN (EEUU).

Introducción Sin embargo, la capacidad de regenerar teji-
dos en organismos adultos, e incluso de re-
Las primeras evidencias científicas de que generar organismos completos, como en el
en el organismo adulto existen células madre caso de planarias, se conoce desde mucho
proviene de experimentos realizados por Till antes. Clínicamente, hemos explotado la po-
y McCulloch a finales de los años 50 centra- tencialidad de las células madre adultas,
dos en las células madre hematopoyéticas. concretamente de las células madre hemato-
poyéticas, desde hace mas de 50 años, y po-
* Felipe Prosper es Profesor Adjunto de la Universidad de Na-
demos afirmar que gracias al trasplante de
varra y Director del Área de Terapia Celular de la Clínica Uni- médula ósea (trasplante de células madre
versitaria. Su trabajo está centrado en la utilización de las cé- hematopoyéticas) miles de pacientes han po-
lulas madre adultas en el campo de la regeneración cardíaca.
dido ser curados de enfermedades de otra
Autor de mas de 60 artículos en revistas internacionales, per-
tenece al consejo editorial de prestigiosas revistas y socieda- forma incurables.
des científicas. El interés por la utilización de las células
** Catherine Verfaillie es en la actualidad Profesora de Medici- madre, o troncales, sin embargo, ha crecido
na del Departamento de Hematología, Oncología y Trasplante
y la Directora del Stem Cell Institute. En los últimos años sus de forma exponencial en los últimos años a
trabajos se han centrado en el estudio de las células madre raíz de la identificación, caracterización y
adultas. Sus descubrimientos en este campo han permitido es- aislamiento de las células madre embrio-
tablecer la existencia en la médula ósea adulta de células ma-
dre pluripotenciales, con la misma capacidad proliferativa y
narias humanas1 y de las expectativas, de al-
diferenciadora que las células madre embrionarias. Es autora guna forma prematuras, de que las células
de mas de 150 artículos en revistas internacionales y editora madre podrían ser capaces de curar innume-
de numerosos libros. Ha merecido el reconocimiento de presti-
rables enfermedades (enfermedades neuro-
giosas Sociedades Científicas y forma parte de los consejos
editoriales de prestigiosas revistas y de los consejos científicos degenerativas, cardíacas, endocrinológicas,
de organismos de investigación internacionales. etc.) gracias a su enorme potencial de dife-

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INVESTIGACIÓN CON CÉLULAS TRONCALES

renciación. Desgraciadamente, el debate investigación seria y continuada podrá con-
científico sobre las aplicaciones terapéuticas tribuir a medio o largo plazo a determinar la
de las células madre, adultas o embrionarias, utilidad terapéutica real de las células madre
se ha transformado en un debate político y adultas o embrionarias.
mediático, en detrimento del ambiente nece-
sario que facilite el progreso científico.
A lo largo de esta monografía, otros auto- Características de las células madre
res abordarán aspectos éticos y legales de las
células madre. Nosotros nos vamos a limitar Una célula madre o troncal es la que es
a exponer algunos aspectos sobre las células capaz de dividirse indefinidamente y dife-
madre adultas, sus orígenes en el organismo renciarse a distintos tipos de células especia-
adulto y sus posibles aplicaciones, actuales y lizadas, no sólo morfológicamente sino tam-
futuras. Antes de continuar, sí queremos ha- bién de forma funcional (fig. 1). Las células
cer tres comentarios: por razones obvias, en madre se pueden clasificar según su poten-
esta revisión no podemos ser exhaustivos, cial de diferenciación: las células madre toti-
por lo cual pedimos disculpas al lector y a potenciales son capaces de producir tejido
aquellos autores cuyos trabajos omitimos embrionario y extraembrionario; las células
por limitaciones de espacio; en segundo lu- madre pluripotenciales tienen la capacidad
gar, debido al enorme impulso que esta área de diferenciarse a tejidos procedentes de
de la biomedicina tiene en la actualidad, con cualquiera de las tres capas embrionarias y,
seguridad algunos de los conceptos y afir- por último, las células madre multipotencia-
maciones que hagamos en estas páginas ha- les son capaces de diferenciarse a distintos
brán quedado obsoletos en el momento de tipos celulares procedentes de la misma capa
su publicación, por lo que nos gustaría que embrionaria.
este capítulo sirviera más de guía para aque- Tradicionalmente se ha considerado a las
llas personas interesadas en iniciarse en el células madre embrionarias como células
campo de las células madre; por último, y pluripotenciales, a diferencia de las células
quizá sea el mensaje más importante que madre adultas que se han caracterizado sólo
queremos transmitir, a pesar de las enormes como multipotenciales. Sin embargo, traba-
perspectivas que existen en relación con las jos publicados recientemente sugieren que la
células madre, es esencial que seamos capa- potencialidad de algunos tipos de células
ces de transmitir un sentimiento de pruden- madre adultas podría ser mayor de la espe-
cia y de paciencia a nuestros enfermos y co- rada, de manera que existen células tronca-
legas: las células madre pueden llegar a les pluripotenciales en algunos órganos
contribuir al tratamiento de distintas enfer- adultos con capacidad de diferenciarse en te-
medades, pero no se espera que estos avan- jidos derivados de cualquiera de las capas
ces se consigan a corto plazo. Solamente la embrionarias2. Es importante destacar que

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CÉLULAS MADRE ADULTAS: FUENTES, CARACTERÍSTICAS Y PERSPECTIVAS SOBRE SU USO TERAPÉUTICO

FIGURA 1. Modelo jerárquico de las células madre de acuerdo con su potencial (véase texto).

Blastocisto
Cigoto Mórula Cuerpos embrioides

Masa
celular
interna

Células madre Células madre
totipotenciales pluripotenciales
Células madre
multipotenciales

Células madre somáticas Células madre germinales

Ectodermo Endodermo Mesodermo

Neuroesferas Piel Hígado Gastrointestinal Médula ósea Músculo
Neuronas Epidermis Células Conductos Células madre Células madre Células
Glía Dermis ovales pancreáticos hematopoyéticas mesenquimales satélite
Hepatocitos Ácinos Neutrófilos Condroblastos Mioblastos
Conductos biliares pancreáticos Plaquetas osteoblastos Miofibras
Criptas celulares Eritrocitos Adipocitos

para que una célula madre pueda considerar- que cumpla todos estos criterios de forma
se pluripotencial tiene que cumplir las si- estricta por lo que se refiere a las células ma-
guientes condiciones: en primer lugar, una dre adultas, aunque algunos trabajos indican
única célula debe ser capaz de diferenciarse de manera bastante evidente la posible exis-
a células especializadas procedentes de cual- tencia de células madre adultas pluripoten-
quier capa embrionaria; en segundo lugar, ciales2.
demostrar la funcionalidad in vitro e in vivo Las células madre presentan una serie de
de las células diferenciadas y, finalmente, características que permiten identificarlas,
que se produzca un asentamiento claro y como es la expresión de ciertos marcadores
persistente de estas células en el tejido dia- en la superficie celular, la expresión de fac-
na, tanto en presencia como en ausencia de tores transcripcionales, receptores de facto-
daño en los tejidos en los cuales se injerta. res de crecimiento, o la misma producción de
En estos momentos no existe ningún estudio ciertas sustancias. Mientras que hay ciertas

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características que son comunes a distintos brionarias, siendo el caso más típico el de las
tipos de células madre, en general, las célu- células madre hematopoyéticas, capaces de
las madre de distintos tejidos poseen carac- diferenciarse a hepatocitos4, músculo cardía-
terísticas específicas que permiten distin- co5, endotelio o a tejidos derivados de las
guirlas. Algunos trabajos recientes han tres capas embrionarias6.
tratado de determinar cuáles son los perfiles
de expresión de genes, a nivel molecular,
que permiten identificar las células madre, Células madre de la médula ósea
utilizando tecnologías como los «arrays» de
expresión, y diferenciar células madre de cé- Se han descrito diferentes tipos de células
lulas progenitoras, con menor potencialidad3. madre en la médula ósea: hematopoyéticas
Aunque no hemos hecho más que empezar a (HSC), mesenquimales (MSC)7, las llamadas
utilizar estas herramientas, sin duda en el «Side Population Cells» (SP)8 y recientemen-
futuro nos permitirán determinar qué genes te las células progenitoras adultas multipo-
son los responsables de mantener las células tenciales o MAPC9.
madre en su estado de indiferenciación y qué
señales son capaces de inducir la prolifera- Células madre hematopoyéticas (HSC)
ción y diferenciación de estas células madre,
y de generar así enormes posibilidades tera- Las HSC han sido identificadas tanto in
péuticas. vitro como in vivo por varios laboratorios y
se vienen utilizando clínicamente desde hace
más de 50 años. El trasplante alogénico de
Fuentes de células madre adultas progenitores hematopoyéticos ha demostra-
do definitivamente que existen células madre
Es cada vez más evidente que el concepto multipotenciales hematopoyéticas en la mé-
clásico de que sólo existen células madre en dula ósea y en la sangre periférica. Hay nu-
algunos tejidos adultos es incorrecta. La merosos estudios que han permitido identifi-
existencia de células madre adultas en la car las HSC en modelos murinos, como las
mayor parte de los tejidos adultos, incluidos células que expresan los marcadores Sca-1,
el hematopoyético, neuronal, epidérmico, Thy-1, c-Kit y no expresan marcadores espe-
gastrointestinal, músculo esquelético, mús- cíficos de linaje (Lin-). Estudios de repobla-
culo cardíaco, hígado, páncreas o pulmón, no ción han demostrado que estas células con-
admite controversia. A su vez, cada vez es tribuyen en un modelo de trasplante a la
más evidente que las células madre adultas reconstitución de todas las líneas celulares
derivadas de estos órganos no sólo pueden hematopoyéticas. También se han aislado
generar células maduras de dicho tejido, sino células madre hematopoyéticas en humanos
también tejidos derivados de otras capas em- a partir de médula ósea, cordón umbilical,

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sangre periférica o hígado fetal. En general, angiogénesis y la vasculogénesis. En mode-
la ausencia de expresión de marcadores de los de isquemia periférica, los progenitores
línea (Lin-), CD38-, c-kitlo, Thy-1+ y la ex- endoteliales son movilizados desde la médula
presión de CD34 se ha asociado a poblacio- ósea y contribuyen a la neoangiogénesis.
nes enriquecidas en HSC, aunque no se ha Asimismo, en un modelo de isquemia cardía-
podido identificar los marcadores específicos ca en rata, las poblaciones de células CD34+,
de la célula madre hematopoyética multipo- CD117bright, AC133+, VEGFR2+ contribuyen a
tencial. reparar el miocardio dañado gracias a su ca-
Independientemente del potencial hemato- pacidad de mejorar la vasculogénesis11.
poyético, trabajos recientes indican que las Uno de los aspectos más controvertidos en
HSC pueden ser, en determinadas circunstan- cuanto a la potencialidad de las HSC es su
cias, más potentes de lo esperado, es decir, capacidad para diferenciarse a células mus-
diferenciarse hacia tejidos derivados de dis- culares cardíacas. En un modelo murino de
tintas capas embrionarias. Las células madre infarto agudo de miocardio, el grupo de Orlic
hematopoyéticas de médula ósea y de sangre y Anversa demostraron que la inyección de
periférica son capaces de contribuir a la an- células de médula ósea Lin- y c-kit+ (fenotipo
giogénesis y vasculogénesis in vivo, de tal de marcadores de superficie típico de HSC)
forma que las células CD34+ no sólo contie- en el corazón dañado daba como resultado la
nen progenitores hematopoyéticos sino tam- colonización de estas células en más de la
bién células progenitoras endoteliales. Hoy mitad del área infartada5. Estas HSC adqui-
día hay abundantes pruebas de que existe un rieron un fenotipo característico de células
progenitor común endotelial y hematopoyéti- de miocardio y endoteliales y contribuyeron
co (hemangioblasto). De igual forma que a la mejoría y supervivencia de los animales.
ocurre con las HSC, las células madre endote- Sin embargo, en estudios posteriores utili-
liales o angioblastos pueden ser movilizadas zando el mismo modelo, no ha sido posible
a la sangre periférica mediante factores de reproducir estos hallazgos y no se han en-
crecimiento o situaciones de estrés. Se carac- contrado pruebas claras de transdiferencia-
terizan por la expresión de marcadores de su- ción12. Como en otras ocasiones, es necesario
perficie como AC133 y VEGFR-2, marcadores que se realicen nuevos estudios antes de que
que también expresan las HSC y que apoyan efectivamente podamos demostrar la exis-
nuevamente la relación entre ambos tipos de tencia o no de esta capacidad por parte de las
células madre10. Tanto las HSC como las célu- HSC de transdiferenciarse a células muscula-
las madre endoteliales son capaces, en mode- res cardíacas.
los experimentales de isquemia, de contribuir Otra de las potencialidades atribuidas a
a regenerar las estructuras vasculares daña- las HSC es su capacidad para diferenciarse
das, gracias a su capacidad de diferenciarse a en hepatocitos. Basándose en que las célu-
células endoteliales maduras, favoreciendo la las ovales (células madre hepáticas) expre-

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san marcadores de superficie tradicional- matopoyética contribuya de forma robusta y
mente asociados a HSC (c-kit, flt-3, Thy-1 y funcional a la regeneración de un tejido dis-
CD34), se ha sugerido que éstas podrían di- tinto del hematopoyético y, por tanto, en
ferenciarse a células ovales y hepatocitos. El sentido estricto no cumple los criterios nece-
grupo de Lagasse y colaboradores ha de- sarios para hablar de versatilidad. Cada uno
mostrado que células madre hematopoyéti- de los trabajos mencionados puede ser criti-
cas de médula ósea con el fenotipo Lin-, c- cado en este sentido. Sin embargo, si toma-
kit+, Thy-1, Sca-1 son capaces de regenerar mos los estudios de forma conjunta, sí que
el hígado en un modelo de daño hepático aportan pruebas de la existencia de HSC con
fulminante4, mientras que utilizando mode- estas características y potencialidades.
los de quimerismo en pacientes sometidos a
trasplantes de médula ósea o de hígado y Células madre mesenquimales
aprovechando la posibilidad de utilizar el
cromosoma Y como marcador del origen de La médula ósea contiene asimismo células
la célula, también se ha podido demostrar madre mesenquimales, también denomina-
que un porcentaje de hepatocitos proviene das células madre estromales o MSC. En los
de células madre de origen no hepático13. últimos años se han descrito distintos mar-
Nuevamente, la capacidad transdiferencia- cadores de superficie que han permitido
dora de las HSC a hepatocitos ha sido cues- identificar y aislar células MSC, tales como
tionada por estudios recientes. Estudios en SH2, SH3, CD29, CD44, CD71, CD90 y
un modelo murino de tirosinemia heredita- CD106. Múltiples estudios han demostrado
ria sugieren que la capacidad de las HSC de in vitro e in vivo que las MSC son capaces de
contribuir a la regeneración hepática está diferenciarse a tejidos mesodérmicos como
justificada principalmente por la existencia osteoblastos, condroblastos, adipocitos y
de fenómenos de fusión celular entre las mioblastos esqueléticos7.
HSC y los hepatocitos y no realmente por el Varios grupos afirman haber conseguido
hecho de que las HSC sean capaces de dife- diferenciar MSC a células derivadas del neu-
renciarse a hepatocitos14. roectodermo basándose en la adquisición de
El potencial de las HSC para adquirir ca- ciertos marcadores de origen neuronal por
racterísticas de músculo esquelético, neuro- parte de dichas células cuando son someti-
nas adultas así como células de la glía, y de das a sistemas de cultivo específicos. Sin
contribuir a otros tejidos como el epitelio embargo, no se ha podido demostrar que es-
pulmonar, gastrointestinal, renal o la piel se tas células adquieran características funcio-
han descrito recientemente15. Sin embargo, a nales similares a las de las neuronas o las
pesar de todos estos esfuerzos, ninguno de células de la glía. A pesar de su probada
los estudios publicados hasta el momento multipotencialidad mesodérmica y de su ha-
demuestra que una única célula madre he- bilidad para diferenciarse a neuroectodermo,

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las MSC no se diferencian a tejido derivado sin un aparente envejecimiento, no expresan
del endodermo y, por tanto, no se pueden CD34, CD44, MHC I, MHC II, CD45 y c-kit; ex-
considerar células madre pluripotenciales. presan niveles bajos de Flk-1, Sca-1 y Thy-1
Las MSC constituyen un modelo muy útil en y altos de CD13, SSEA-1 (ratón/rata) y SSEA-
aplicaciones clínicas para diferentes enfer- 4 (humano). Al igual que en las células ma-
medades, tanto en terapia regenerativa como dre embrionarias, en las MAPC se detecta la
en terapia génica. activación de los factores de transcripción Oct-
4 y Rex-1, factores que son necesarios para
Células «side population» mantener la célula en un estado proliferativo
e indiferenciado. In vitro, las MAPC se dife-
Las llamadas «side population cells (SP)» rencian a tejidos derivados del mesodermo
han sido aisladas tanto a partir de médula como hueso, cartílago, adipocitos, músculo
ósea como de músculo utilizando técnicas de esquelético, estroma hematopoyético o endo-
citometría de flujo (FACS) basándose en su telio, hepatocitos, neuronas, astrocitos y oli-
capacidad para excluir el colorante fluorescen- godendrocitos no sólo fenotípicamente sino
te Hoescht 33342. Se sabe que las SP son ca- también funcionalmente.
paces de diferenciarse a HSC en humanos, ro-
edores y otras especies8. Además, algunos
estudios describen que las SP podrían dar lu- Otras fuentes de células madre adultas
gar a otros tipos de células especializadas e in-
tegrarse en distintos tejidos in vivo. Así, el Como ya hemos comentado, la existencia
grupo de Jackson y cols. demostró en 1999 de células madre en diferentes tejidos como
que las SP podían diferenciarse a células con sistema nervioso central, hígado, corazón,
características de músculo cardíaco y endotelio piel, músculo no admite controversia. La vi-
en un modelo murino de infarto de miocardio. sión tradicional de que órganos como el co-
razón o el sistema nervioso central no son
Células adultas progenitoras capaces de regenerarse, ya que carecen de
multipotenciales (MAPC) células con potencial de proliferar y diferen-
ciarse, ha quedado claramente obsoleta, de
Esta población celular de la médula ósea ha tal forma que cada vez más se describen cé-
sido descrita recientemente por nuestro lulas madre en distintos tejidos con capaci-
grupo2 como auténticas células pluripotencia- dad pluripotencial.
les con una capacidad diferenciadora muy si-
milar a la de las células madre embrionarias. Células madre neurales
Las MAPC han sido aisladas a partir de mé-
dula humana y de ratón; son capaces de proli- La existencia de células madre neurales
ferar in vitro más de 120 divisiones celulares en el sistema nervioso central se dedujo a

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partir de los hallazgos de que en algunas re- rismo no sólo en el tejido neuronal, sino
giones del cerebro murino, tales como el hi- también en tejidos del mesodermo y del en-
pocampo y el bulbo olfatorio, se producían dodermo. Cuando estas mismas neuroesferas
neuronas maduras a lo largo de la vida de fueron inyectadas dentro de un blastocisto
los animales. Sin embargo, no fue hasta los de ratón, la contribución se extendió al siste-
años 90 cuando se pudo demostrar la pre- ma nervioso central, corazón, hígado, intes-
sencia de células madre neurales multipoten- tino y otros tejidos. Las células madre neura-
ciales en cultivo. Las células madre neurales les poseen también la capacidad in vitro de
en cultivo forman estructuras denominadas diferenciarse en células endoteliales en au-
neuroesferas y representan agregados de cé- sencia de fusiones celulares y por tanto de-
lulas heterogéneas con células capaces de mostrando un grado de versatilidad impor-
autorrenovarse y de diferenciarse tanto a tante.
neuronas maduras, como a astrocitos y glía.
Las áreas neurogénicas fundamentales son Células madre de músculo
la zona subventricular (SVZ), el bulbo olfa-
torio y el hipocampo16, habiéndose identifi- Las células madre del músculo pueden
cado en el cerebro humano las células madre identificarse de forma prospectiva. Se cono-
neurales como una subpoblación de astroci- cen como células satélite y, aunque normal-
tos presentes en la zona subventricular. Los mente se encuentran en estado quiescente,
estudios in vivo en modelos experimentales cuando se produce un daño muscular son
han demostrado que las células madre neu- capaces de proliferar y diferenciarse con el
rales o neuroesferas, al ser trasplantadas en objetivo de reponer las fibras dañadas17. Su
diferentes regiones del cerebro, son capaces potencial está limitado a la producción de
de adoptar las características del nuevo mi- nuevas fibras musculares, aunque algunos
croambiente e integrarse con el resto de cé- estudios recientes sugieren que en situacio-
lulas. nes experimentales concretas este potencial
Aunque no se ha podido demostrar de pudiera ser superior, de manera que darían
forma contundente, existen estudios que su- lugar a otros tipos de tejidos, como células
gieren que las células madre neurales podrí- hematopoyéticas.
an poseer un potencial mayor del que inicial- Además, es posible identificar en el mús-
mente cabía esperar. El grupo de Clarke y culo esquelético otros tipos de células madre
cols. publicó recientemente un estudio en el basándose en su capacidad de adhesión y
que células madre neurales o neuroesferas proliferación y que se han denominado
procedentes de un ratón transgénico para el MDSC (muscle derived stem cells). La poten-
gen reportero LacZ fueron trasplantadas a cialidad de estas células es muy superior a la
embriones de ratón. Aproximadamente el de las clásicas células satélite, ya que pueden
25% de los embriones presentaban quime- mantenerse en cultivo durante más de 60 di-

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visiones celulares sin anormalidades cromo- centaje de las células con características
sómicas, y son capaces de diferenciarse in morfológicas neuronales o mesodérmicas es
vitro e in vivo a endotelio, músculo y células inferior al 10%.
del linaje neuronal18.
Células madre cardíacas
Células madre epidérmicas
Trabajos recientes sugieren que es posible
La epidermis humana está constituida por aislar en el músculo cardíaco células madre
múltiples capas de queratinocitos. En su multipotenciales capaces de diferenciarse in
capa basal se localizan dos tipos de querati- vitro e in vivo a cualquiera de los tejidos ne-
nocitos con capacidad proliferativa: células cesarios para reconstituir un corazón daña-
madre epidérmicas con una capacidad proli- do, esto es, endotelio, músculo liso y múscu-
ferativa ilimitada y células amplificadoras lo cardíaco20. Incluso más sorprendente es el
transitorias o TAC, con una capacidad proli- hecho de que dichas células son fácilmente
ferativa más limitada. Es posible identificar identificables en el corazón gracias a la ex-
las células madre epidérmicas, y se conocen presión de c-kit junto con la ausencia de ex-
con bastante precisión los mecanismos que presión de marcadores específicos de línea
regulan la proliferación y diferenciación de (c-kit+ Lin-). Si estos resultados llegan a ser
las células madre de la epidermis. El poten- reproducidos por otros grupos tanto en ani-
cial está, sin embargo, bastante restringido a males como en humanos, las perspectivas te-
producir células epidérmicas (queratinocitos rapéuticas serán extraordinarias.
y melanocitos)19.
De la epidermis humana y murina se han Células madre corneales
aislado células madre con capacidad de dife-
renciarse a células especializadas proceden- Las células madre corneales se encuentran
tes de dos capas embrionarias distintas. Es- en la región del limbo corneal. Estas células,
tas células pueden mantenerse en cultivo que se encuentran en la zona de transición
durante más de 12 meses sin diferenciarse, y entre la córnea y la esclerótica, tienen todas
puede inducirse diferenciación in vitro a las características de las células madre, ya
neuroectodermo (neuronas y células de la que poseen una gran capacidad de renova-
glía) o a linajes mesodérmicos (adipocitos y ción, que se mantiene a lo largo de la vida, y
músculo liso). Su potencial de diferenciación son capaces de originar células hijas que
a tejidos derivados del ectodermo y mesoder- pueden sufrir un proceso de diferenciación
mo ha sido demostrado a nivel clonal, pero terminal a células especializadas. Sin embar-
no existen pruebas de una multipotenciali- go, no se ha podido demostrar que estas cé-
dad in vivo y tampoco que los tejidos dife- lulas sean pluripotentes y parece que sólo
renciados sean funcionales. Además, el por- dan lugar a células del epitelio corneal y con-

15


juntival. Actualmente no existe un marcador En sentido amplio se ha utilizado la tera-
biológico definitivo de las células madre del pia celular en el tratamiento de la diabetes
limbo corneal, aunque se han propuesto va- (trasplante de islotes pancreáticos), en trau-
rios, como la alfa-enolasa y, más reciente- matología (lesiones óseas y articulares), en
mente, el factor de transcripción p63, aun- enfermedades neurológicas (trasplante de
que ciertamente estos antígenos pueden neuronas dopaminérgicas fetales en la enfer-
aparecer en otras células. medad de Parkinson), en lesiones corneales
(trasplante de limbo), en enfermedades he-
páticas (trasplante de hepatocitos) o en en-
Aplicaciones clínicas de terapia celular fermedades dermatológicas (trasplante de
con células madre adultas melanocitos en el vitíligo).

Aunque los avances en el campo de las
células madre en los últimos años han sido Terapia celular en endocrinología
enormes, las aplicaciones clínicas de la tera-
pia celular con células madre son en la ac- Recientemente, los resultados positivos
tualidad bastante escasas y, en cualquier obtenidos mediante el trasplante de islotes
caso, limitadas a la realización de ensayos pancreáticos en pacientes diabéticos ha in-
clínicos y estudios de investigación. El hecho crementado el interés por utilizar células
de que las células madre embrionarias pro- capaces de producir insulina. Mientras que
duzcan tumores, junto con el hecho de que el escaso número de islotes y la imposibili-
están limitadas por problemas de rechazo, dad de expandir dichas células in vitro im-
ha hecho que hasta el momento únicamente pide que el trasplante de islotes de cadáver
se hayan iniciado estudios clínicos con célu- sea utilizable en un número importante de
las madre adultas. Las aplicaciones de las pacientes, la posibilidad de utilizar células
células madre las podemos dividir en dos madre con capacidad de diferenciarse en cé-
grupos principales: en primer lugar, su po- lulas productoras de insulina se plantearía
tencial de diferenciación permitiría utilizarlas como una estrategia mucho más atractiva21.
para regenerar tejidos destruidos o dañados, Aunque hasta el momento no ha sido po-
como ocurre en el caso de las enfermedades sible caracterizar la célula madre pancreática,
neurodegenerativas, la diabetes o la patolo- distintos estudios sugieren el potencial de
gía cardíaca; en segundo lugar, las células células obtenidas a partir de hígado, conduc-
madre podrían ser empleadas como vehículo tos pancreáticos o islotes pancreáticos, o in-
terapéutico de genes, por ejemplo en el caso cluso células de médula ósea para producir
de enfermedades monogénicas como la he- células secretoras de insulina22. En cualquier
mofilia o incluso como vehículo de terapias caso, una de las principales limitaciones con
antitumorales o antiangiogénicas. cualquiera de los tipos celulares descritos es

16


que el porcentaje de células secretoras de in- to curativo para esta enfermedad incapacitan-
sulina que se pueden obtener es muy peque- te, por lo que la posibilidad de utilizar células
ño, lo cual limita su aplicación terapéutica. A madre para restablecer las conexiones axona-
pesar del enorme interés en esta área de in- les aparece como una estrategia especialmente
vestigación, no existe ningún estudio clínico atractiva. Estudios recientes sugieren que las
publicado utilizando células madre en pa- células madre embrionarias poseen la capaci-
cientes con diabetes tipo I, aunque las expec- dad de diferenciarse a neuronas motoras y fa-
tativas sean enormes. cilitar la recuperación motora en animales con
lesiones espinales24. Sin embargo, parece que
el mecanismo por el que dichas células contri-
Terapia celular en enfermedades buyen a restablecer las neuronas motoras es-
neurológicas taría relacionado con la liberación de factores
de crecimiento que contribuirían al recreci-
Las células madre tienen un enorme po- miento de los axones destruidos. Otros tipos
tencial como células capaces de reconstruir celulares, como las células de la glía envol-
las neuronas y estructuras dañadas en en- vente o las células mesenquimales (o estro-
fermedades como el Parkinson, la esclerosis males) de la médula ósea, también han de-
lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzhei- mostrado su capacidad para favorecer el
mer, la esclerosis en placas, los infartos cere- recrecimiento de los axones, tal como se ha
brales o las lesiones medulares, por mencio- demostrado en modelos animales25.
nar algunas. En la enfermedad de Parkinson La esclerosis múltiple es una enferme-
se han utilizado células de origen fetal en dad neurodegenerativa caracterizada por la
ensayos clínicos en humanos con resultados degeneración de las células productoras de
cuanto menos controvertidos23. Estudios in mielina (oligodendrocitos) y que se mani-
vitro e in vivo han demostrado que tanto las fiesta por una afectación tanto motora
células madre embrionarias como las adultas como sensitiva como consecuencia de la
(células madre de médula ósea, células ma- desmielinización de los axones. Se ha ex-
dre neurales) son capaces de diferenciarse a plorado en modelos animales la posibilidad
neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, no de favorecer la formación de mielina me-
está claro hasta qué punto dichas células son diante la utilización de células madre capa-
capaces de restablecer los circuitos neurona- ces de diferenciarse a oligodendrocitos. Un
les destruidos en la EP y por tanto eliminar estudio reciente ha podido demostrar en un
los síntomas de la enfermedad. modelo de esclerosis múltiple en ratón (en-
Las lesiones medulares, principalmente se- cefalitis autoinmune experimental) que la
cundarias a traumatismos, son una de las inyección de neuroesferas (células madre
causas más frecuentes de patología neurológi- neurales), tanto por vía intravenosa como
ca en edades jóvenes. No existe un tratamien- intratecal, promueve la remielinización

17


multifocal. Indudablemente, estos resulta- Terapia celular en enfermedades
dos están muy lejos de justificar la aplica- cardiovasculares
ción en pacientes en una enfermedad que,
aunque incapacitante, tiene una supervi- La utilización de células madre para rege-
vencia prolongada26. nerar el músculo cardíaco y los vasos san-
Por la gran incidencia y el elevado coste guíneos ha abierto enormes esperanzas para
económico y humano que generan, los acci- un número muy importante de pacientes,
dentes cerebrovasculares son uno de los ob- siendo éste el campo en el que la experiencia
jetivos más atractivos para la terapia celular. clínica es mayor. En la actualidad se han pu-
Los datos recientes que indican la presencia blicado mas de 10 ensayos clínicos de tera-
de un proceso de neurogénesis tras produ- pia celular en pacientes con infarto de mio-
cirse una isquemia cerebral han estimulado cardio (IM) e isquemia periféricos.
el interés por utilizar células madre para su- En diversos estudios, inicialmente en mo-
plementar la regeneración autogénica que se delos experimentales y posteriormente en
produce espontáneamente27. El beneficio de humanos, se han utilizado células madre del
la terapia celular con células madres podría músculo en pacientes con IM. El primer im-
deberse al aporte exógeno de células con ca- plante de mioblastos autogénicos en un pa-
pacidad de neurogénesis o de angiogénesis, cientes con un IM se realizó en junio del
o debido a la modulación del microambien- 2000 y posteriormente se han publicado un
te, estimulando la supervivencia y diferen- total de 5 ensayos clínicos en pacientes con
ciación de las células residentes en el tejido historia de IM en los que se han implantado
dañado. El trasplante de células madre neu- mioblastos autogénicos bien en combinación
rales en modelos de rata ha demostrado con la cirugía de bypass aortocoronario o
ciertos beneficios, y de hecho se han reali- bien de forma percutánea endocavitaria29.
zado pequeños estudios en humanos utili- Todos estos estudios indican la capacidad de
zando neuronas obtenidas a partir de una los mioblastos para implantarse y diferen-
línea celular de teratocarcinoma28. Estudios ciarse a células musculares esqueléticas. Sin
realizados en animales sugieren que las cé- embargo, no se ha podido demostrar que las
lulas de médula ósea son reclutadas a las células originadas a partir de los mioblastos
zonas de infarto cerebral y que contribuyen sean capaces de trasmitir las señales electro-
a la mejoría funcional cuando son inyecta- mecánicas derivadas de las células muscula-
das focalmente e incluso intravenosamente. res cardiacas o de transdiferenciarse a célu-
La inyección de células se asocia a forma- las musculares cardiacas.
ción de nuevos vasos, a liberación de facto- También se han utilizado células madre
res tróficos, así como a la expresión de mar- derivadas de la médula ósea (células madre
cadores neurales por parte de las células endoteliales, células madre hematopoyéticas
implantadas. o células sin seleccionar). Se han utilizado

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las vías percutánea, intracavitaria o intra- bocorneales se ve desbordada (o se produce
miocárdica, se han implantado células mo- una disminución o ausencia de éstas) y se
nonucleadas de médula ósea, células enri- origina un daño corneal permanente. Aun-
quecidas en progenitores hematopoyéticos o que el trasplante de córnea es una opción, no
endoteliales y los resultados se han monito- es eficaz en los casos en los que es necesa-
rizado mediante técnicas de imagen y fun- rio restaurar el epitelio corneal. Kenyon y
ción como resonancia magnética, ecocardio- Tseng, en 1989, fueron los primeros en lle-
grafia o tomografía por emisión de posi- var a cabo un autotrasplante de limbo con-
trones. Algunos estudios han utilizado pa- juntival.
cientes controles con los que comparar los Actualmente el trasplante de estas células
resultados entre los pacientes que han reci- es una práctica reconocida y se usan células
bido células y los que no, pero en cualquier del ojo contralateral cuando el daño es en un
caso todos los pacientes han recibido ade- solo ojo y células de un donante cuando el
más de las células tratamientos adicionales e daño es bilateral. Se pueden usar células his-
incluso se han publicado los resultados del tocompatibles de un donante vivo, o células
primer estudio aleatorizado. En su conjunto no compatibles de donante cadáver. La posi-
los resultados de los estudios son positivos, bilidad de expandir ex vivo estas células
con demostración de que el tratamiento con puede reducir el riesgo de deficiencia de cé-
células es capaz, tanto en modelos agudos lulas del limbo del ojo sano o del donante.
como crónicos, de mejorar la función cardia- La combinación de células del limbo con
ca y de contribuir a la mejora funcional de membrana amniótica se utiliza con éxito
los pacientes. En el momento actual se des- para promover una rápida reepitelización de
conoce cuál es el o los mecanismos por los la córnea. Es importante conocer la duración
que las células contribuyen a mejorar la fun- de estos trasplantes celulares en el caso de
ción cardíaca. los donantes alogénicos, ya que aunque en
algunos casos se ha descrito la permanencia
prolongada de células epiteliales del donan-
Terapia celular en oftalmología te, otros estudios indican que la viabilidad
de las células del donante no se mantiene in-
En condiciones fisiológicas, las células definidamente.
madre del limbo corneal son capaces de su-
plir la necesidad de renovación de la córnea.
Sin embargo, en algunas situaciones patoló- Terapia celular en traumatología
gicas, como traumatismos, quemaduras, le-
siones por sustancias químicas, síndrome de El organismo tiene una importante capaci-
Stevens Johnson o penfigoide ocular, la ca- dad de reconstruir los huesos, cartílagos y
pacidad de regeneración de las células lim- tendones dañados, gracias a la capacidad re-

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generativa de las células progenitoras pre- Conclusiones
sentes en las estructuras lesionadas. Por
ahora estamos lejos de conocer el origen y A lo largo de estas páginas hemos tratado
características fenotípicas de estas células de presentar una perspectiva general, quizá
progenitoras y los factores que gobiernan la un poco superficial, de lo que la terapia celu-
formación y remodelación de los huesos. A lar y las células madre podrían representar
pesar de este desconocimiento, se ha podido en el futuro. No tenemos ninguna duda de
utilizar células maduras como forma de con- que las posibilidades son enormes, pero, sin
tribuir a la regeneración de tejidos óseos y embargo, es muy importante que seamos
cartilaginosos, y concretamente la utilización conscientes de que estamos todavía muy le-
de células de cartílago cultivadas es un ejem- jos de alcanzar el objetivo de utilizar clínica-
plo de cómo el autotrasplante de células ma- mente esta nueva herramienta. Este es el
duras puede ser un tratamiento eficaz para mensaje más importante que queremos tras-
la reparación de la superficie articular. mitir: a pesar de las enormes expectativas
Más atractiva resulta la posibilidad de que existen para pacientes con enfermedades
utilizar células madre con capacidad de dife- incurables, es imprescindible eludir el opti-
renciarse hacia tejidos de estirpe mesenqui- mismo exagerado y continuar desarrollando
mal como el hueso o el cartílago. Las células una investigación de calidad científica que
madre mesenquimales (MSC) pueden obte- nos permita alcanzar nuestros objetivos.
nerse a partir de médula ósea, pero también
de grasa e incluso de otros tejidos. In vitro
son capaces de autorrenovarse y proliferar Referencias bibliográficas
extensamente, sin perder su capacidad de
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