El documento describe la historia del descubrimiento y desarrollo del tratamiento anticoagulante oral (TAO) basado en cumarínicos como la warfarina y el acenocumarol. Se originó a partir de la observación de hemorragias en ganado vacuno expuesto a moho de trébol dulce en el siglo XIX. En la década de 1920 se identificó la alteración de la coagulación causada y en la década de 1940 se descubrió la warfarina. En la década de 1950 comenzó su uso en humanos. A

1. EDITORIALES
98 Med Clin (Barc). 2008;131(3):98-100
El tratamiento anticoagulante oral (TAO) se basa en la admi-
nistración de fármacos llamados cumarínicos, derivados de
la 4-hidroxicumarina. Los más empleados son la warfarina y
el acenocumarol.
A finales del siglo XIX se describió en Alberta (Canadá) la
existencia de una nueva enfermedad del ganado vacuno lla-
mada «enfermedad del trébol dulce». El calor hacía crecer
moho sobre el pasto, que luego se daba a comer a los ani-
males, y éstos desarrollaban una enfermedad que cursaba
con hemorragia, muchas veces mortal, que se desencade-
naba por alguna lesión o cuando se procedía a la castración
del animal. Los dicumarínicos se descubrieron en 1921,
cuando Roderick describió el mismo cuadro en el ganado de
Dakota del Norte, señalando la existencia de una alteración
de la coagulación en los animales afectados, y demostró que
la fracción de protrombina del plasma de los animales sanos
corregía el defecto de la coagulación del plasma de los ani-
males enfermos1,2
. En 1935 Dam, Almquist y Stohstad aisla-
ron la vitamina K, y en el mismo año Quick desarrolló la
prueba del tiempo de protrombina. En 1948 Link estudió
esta enfermedad en la Universidad de Wisconsin y descu-
brió lo que llamó dicumarol, que se conoció posteriormente
como warfarina (Wisconsin Alumni Research Foundation)3
.
En 1953 se utilizó la warfarina en voluntarios y en 1954 se
comercializó. Parece ser que el presidente de EE.UU. Eisen-
hower fue uno de los primeros pacientes en recibirla.
Los anticoagulantes orales son sustancias que interfieren en
el metabolismo de la vitamina K. Durante el proceso de fer-
mentación del pienso la cumarina primero se oxida y se
transforma en 4-hidroxicumarina; posteriormente 2 molécu-
las de ésta reaccionan con una de formaldehído, lo que da
lugar al dicumarol. La similitud estructural de éste con la vi-
tamina K hace que se establezca un antagonismo reversible
entre ambas sustancias, el cual no consiste en una simple
acción competitiva, sino en un mecanismo complejo4
. La vi-
tamina K en su forma reducida (hidroquinona) actúa como
cofactor en la carboxilación de los residuos de ácido glutá-
mico de los factores de la coagulación dependientes de la
vitamina K (factores II, VII, IX y X de la coagulación, proteí-
nas C y S), que tiene lugar en el hígado. Esta reacción es
catalizada por una enzima carboxilasa que a su vez trans-
forma la vitamina K en su forma epóxido. Ésta, para su reu-
tilización en el proceso de carboxilación, debe ser trans-
formada primero en quinona por una enzima epóxido
reductasa y luego otra vez en hidroquinona por la quinona
reductasa. Los anticoagulantes orales actúan inhibiendo la
epóxido reductasa y un tipo de quinona reductasa, lo que
impide que se recupere la vitamina K para que participe en
otros ciclos de carboxilación del ácido glutámico5,6
.
El TAO se controla con el cociente internacional normalizado
(INR), que no es más que el cociente del tiempo de Quick
del paciente y del control, elevado al índice de sensibilidad in-
ternacional de la tromboplastina cálcica empleada7
. En los úl-
timos años hemos asistido a un incremento espectacular del
número de pacientes que reciben TAO, debido fundamental-
mente a la indicación de éste en la fibrilación auricular y a la
desaparición del límite de edad para dicho tratamiento, que
en estos momentos recibe un 1% de la población. Son fár-
macos en que el intervalo que separa la dosis farmacológica
de la yatrogénica o margen terapéutico es muy estrecho y por
ello necesitan controles clínicos y biológicos muy frecuentes8
.
No deja de llamar la atención que los estudios comparativos
de los 2 fármacos más utilizados, la warfarina y el acenocu-
marol, sean más bien escasos, y todavía más llamativo resul-
ta que la distribución de su uso sea de carácter geográfico,
máxime cuando sus características, aun siendo ambos fár-
macos inhibidores de los factores II, VII, IX y X de la coagula-
ción, son muy diferentes en cuanto a la vida media, que es
mucho más larga en la warfarina (31-51 h) que en el aceno-
cumarol (8-11 h)9
. La respuesta al TAO es muy individual,
pero la warfarina es mucho más lenta que el acenocumarol
en el inicio de su acción sobre los factores de la coagulación,
de tal forma que, si a las 36 h ya se pueden alcanzar valores
adecuados de anticoagulación con el acenocumarol, se pue-
de tardar de 3 a 4 días en conseguirlos con la warfarina. Por
otro lado, al interrumpir el tratamiento, el efecto de la warfa-
rina se prolonga más en el tiempo, lo que tiene gran trascen-
dencia cuando han de realizarse maniobras invasivas, como,
por ejemplo, intervenciones quirúrgicas.
En el continente americano y en el Reino Unido la más utili-
zada es la warfarina y la mayor parte de los trabajos científi-
cos sobre TAO se han realizado con este fármaco. En el
continente europeo, especialmente en los países mediterrá-
neos como Italia y España, el acenocumarol es el de uso
más habitual, aunque en zonas como Cataluña, sobre todo
en los últimos años, ha aumentado el empleo de warfarina.
Otros anticoagulantes orales, como el fenprocoumon y la fe-
nindiona, no están comercializados en España, si bien esta
última sí se utiliza con frecuencia en Francia.
En este número de MEDICINA CLÍNICA tenemos la oportunidad
de leer uno de los escasos artículos originales aparecidos en
los últimos años en que se compara la eficacia de la warfari-
na y el acenocumarol. Estos investigadores no aprecian di-
ferencias estadísticamente significativas entre ambos fárma-
cos al medir la calidad general del tratamiento, como, por
ejemplo, el porcentaje de visitas con el INR en el intervalo
terapéutico, que fue del 65% en el grupo tratado con warfa-
rina y del 63,4% en el grupo que recibió acenocumarol (p =
0,22). En cambio, sí encuentran diferencias en cuanto al
mayor riesgo de alcanzar INR superiores a 6 en el grupo del
acenocumarol, lo que podría dar lugar a un mayor número
de episodios hemorrágicos10
.
EDITORIAL
Tratamiento anticoagulante oral:
¿warfarina o acenocumarol?
Francisco Javier Roncalés
Servicio de Hematología. Instituto Catalán de Oncología (ICO). Hospital Germans Trias i Pujol.
Universidad Autónoma de Barcelona. Badalona. Barcelona. España.
Correspondencia: Dr. F.J. Roncalés.
Servicio de Hematología. Hospital Germans Trias i Pujol.
Ctra. del Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España.
Correo electrónico: jroncales@iconcologia.net
Recibido el 13-2-2008; aceptado para su publicación el 19-2-2008.
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2. En un trabajo sobre la calidad del tratamiento publicado en
1994, Pattacini et al11
encontraban un 72% de pacientes
dentro del intervalo terapéutico si se utilizaba warfarina y un
67% si recibían tratamiento con acenocumarol. En 1996
Amián et al12
estudiaron 2 grupos de 53 pacientes tratados
con warfarina o acenocumarol y no encontraron diferencias
en la dosificación analítica. Mientras que la frecuencia de
hemorragias mayores fue la misma (2 en cada grupo), las
hemorragias menores fueron más frecuentes en el grupo del
acenocumarol. En 1998 Barcellona et al13
encontraron un
porcentaje de visitas con el INR en el intervalo terapéutico
del 59% con acenocumarol y del 62% con warfarina. Llama
la atención la escasa publicación de trabajos que comparen
ambos fármacos en la última década, aunque hay estudios
comparativos entre warfarina y fenprocoumon14,15
.
Desde el punto de vista de control analítico no está plena-
mente demostrada la superioridad de la warfarina sobre el
acenocumarol, si se mide como calidad el porcentaje de pa-
cientes dentro de intervalo del INR. En cambio, sí se cons-
tata un número mayor de hemorragias menores con warfari-
na que con acenocumarol, mientras que el número de
hemorragias mayores es igual. Tras una revisión bibliográfi-
ca exhaustiva no hemos sabido encontrar si ha habido más
episodios de tromboembolia con uno u otro fármaco, y falta
por realizar estudios sobre la incidencia del empleo de uno
u otro fármaco en los pacientes hospitalizados, ya que su
estancia puede ser más prolongada en el caso de la warfari-
na y, por lo tanto, más onerosa.
El acenocumarol proporciona a la industria farmacéutica
unos ingresos de más de 12 millones de euros anuales en
nuestro país. En 2002 fue finalista en el campo de los fár-
macos veteranos más eficientes de los II Premios Funda-
med-El Global16
y, sin embargo, no hay estudios de farma-
coeconomía y de eficacia antitrombótica suficientemente
contrastados que comparen la warfarina y el acenocumarol.
Si comparamos el TAO con un medio de transporte, el ace-
nocumarol ocuparía el lugar del automóvil, por su rapidez y
facilidad de manejo, y la warfarina, el del tren tradicional,
por su lento arranque y mayor necesidad de metros para
frenar, y posiblemente mayor seguridad. Por lo tanto, am-
bos tienen ventajas e inconvenientes, pero pueden ser com-
plementarios. Así, para intervenciones cruentas es más rá-
pido y cómodo el acenocumarol, mientras que la warfarina
es preferible en pacientes que necesiten dosis bajas, en los
que sean más propensos a las hemorragias y en los que se
olvidan con frecuencia de tomar el medicamento. De todas
formas, el control más ágil y, sobre todo, la costumbre ha-
cen que el acenocumarol sea el preferido en nuestro medio.
A pesar de que el TAO es uno de los más eficientes y utili-
zados de los recursos terapéuticos, tiene muchos inconve-
nientes, como la variabilidad individual, la interacción con la
dieta y otros medicamentos, y la necesidad de controles
analíticos periódicos. Por eso en los últimos años se buscan
nuevos fármacos que puedan sustituirlo evitando esos pro-
blemas, como fue el caso del ximelagatrán, inhibidor directo
de la trombina, que fue retirado del mercado por causar al-
teraciones hepáticas. Actualmente se investiga con nuevos
fármacos antitrombóticos que tengan buena biodisponibili-
dad, no interaccionen con alimentos u otros fármacos, sean
de inicio rápido, con amplia ventana terapéutica, tengan
respuesta predecible y dispongan de antídoto. En este senti-
do, se están desarrollando muchos nuevos fármacos, algu-
nos en estudios clínicos de fase III, como los inhibidores in-
directos del factor X activado, entre los que destaca el
idraparinux biotinilado. Otro grupo son los inhibidores direc-
tos, como el rivaroxabán, y finalmente, entre los inhibidores
directos de la trombina, el dabigatrán17
.
Hasta que estén disponibles estos nuevos fármacos hay que
buscar fórmulas para que el TAO sea lo más cercano y acce-
sible al paciente. Uno de ellos puede ser la descentralización
a la atención primaria de manera coordinada18
, con comuni-
cación a través de internet de forma bidireccional entre aten-
ción primaria y especializada, con una única base de datos,
como hemos conseguido hacer en nuestra área. Otra fórmu-
la es el autocontrol (que no autosuficiencia), que permite
que el propio paciente realice el control de su INR y la dosifi-
cación, una vez instruidos de forma adecuada, con control
cada cierto tiempo en las unidades antitrombóticas, como se
refleja en el estudio de Menéndez-Jándula B et al19
. Estas 2
modalidades no son excluyentes, sino complementarias, y
deben estar coordinadas por el hematólogo, salvaguardando
así la seguridad que tradicionalmente en nuestro país ha te-
nido el control de dicho tratamiento por parte de las seccio-
nes de hemostasia de los laboratorios de hematología.
El TAO ha superado el ámbito de la medicina y se ha popu-
larizado de tal forma que aparece habitualmente en los me-
dios de comunicación. Así, el 5 de julio de 2007 el periódico
El País20
y el 5 de enero de 2008 el diario El Mundo se hacían
eco de la posibilidad de controlar la administración del TAO
desde el domicilio a través de los resultados de un coaguló-
metro portátil, que mide el INR y envía los resultados por te-
léfono móvil al hospital, donde el facultativo ajusta la dosis y
envía la pauta adecuada. El Hospital La Fe de Valencia ha
implantado recientemente el primer cibercontrol del TAO21
.
Recientemente los avances en farmacogenómica han aso-
ciado los polimorfismos CYP2C9 y VKORC1 con los requeri-
mientos de TAO, de modo que pueden usarse para predecir
la dosis necesaria22
. En la actualidad hay disponible una téc-
nica abreviada de biología molecular que permite conocer
estos genotipos en media hora y, por lo tanto, es muy útil
para individualizar y evitar efectos adversos, sobre todo al
inicio del TAO. En el siglo XXI, después de más de 50 años
de la introducción del TAO, se han incorporado al control de
éste nuevas tecnologías como internet, los teléfonos móviles
y la biología molecular. Esperemos que sea para bien.
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