1. Connectivitat funcional del cervell
en estat de repòs.
e-Infraestructuras
Nacionales
Brain Connectivity Lab - Neurological Impairment Program
Centro de Investigacion Principe Felipe (CIPF)
C./Eduardo Primo Yúfera (Científic), nº 3
46012 Valencia, Spain
E_Mail:miglesia@cipf.es
Valencia, 4 de Febrero de 2011
María de la Iglesia, PhD. http://ceib.san.gva.es

2. Resting-video

3. Historia: Bharat Biswal

4. Historia: Marcus Raichle
•Los experimentos de laboratorio neurólogo
Marcus E. Raichle en la Facultada de Medicina
de la Universidad de Washington, mostraron
que el consumo de energía del cerebro se
incrementa en menos del 5% de su consumo
total cuando se esta realizando una tarea.
•Raichle demostró que el cerebro está
constantemente activo incluso cuando el
sujeto no esta realizando una tarea.
•Su Laboratorio se ha centrado en la búsqueda
de la base de esta actividad cuando el sujeto
se encuentra en reposo y sobre todo el
descubrimiento de la Default Mode Network
(Red de estado por defecto)

5. I - ANTECEDENTES

6. Resonancia Magnética Funcional
• La RMF es un técnica que permite medir el cerebro en acción de manera no
invasiva.
• Esta técnica nos ha enseñado que el cerebro está mucho más especializado y
mucho más distribuido de lo que podríamos hacer estimado a priori.
• Sabemos que hay diferentes zonas del cerebro especializadas para representar
información relacionada con actividades muy automatizadas.
• Aunque también hay partes del cerebro especializadas en el lenguaje o la
memoria…
• Además de haber aprendido sobre la especialización del cerebro, tb hemos
descubierto cómo todas las zonas y representaciones se unen para conformar
la experiencia completa de la consciencia.
• Es decir la RMF nos ha dicho cómo las partes del cerebro representan la
información, así como la forma en que estas partes se unen para crear
una experiencia completa.

7. Resonancia Magnética Funcional
• En los últimos años el fenómeno de la conectividad cerebral se
ha reconocido como el mayor determinante de la función
cerebral.
• El objetivo es poder combinar distintas técnicas matemáticas,
interpretarlas e integrarlas con el conocimiento biológico.
• La Resonancia Magnética Funcional (RMf) y la posterior
aplicación del Análisis de Componentes Independientes (ICA)
como técnica para la obtención de Redes de conectividad
funcional cerebral ha aportado luz al campo de las
neurociencias.

8. II –ACTIVIDAD INTRÍNSECA CEREBRAL

9. Fluctuaciones espontáneas de baja
frecuencia
• Todo sistema biológico complejo contiene oscilaciones o
fluctuaciones que suelen ser difíciles de comprender y
aislar, ya que se inter-relacionan entre sí de manera
dinámica.
• En el caso de la actividad neuronal, existen diferentes
rangos de fluctuaciones.
• (Biswal et al) Es en los últimos años cuando los estudios de
la dinámica cerebral comenzaron a tener en cuenta estos
rangos de fluctuaciones de baja frecuencia / muy lentas
(por debajo de 0,1 Hz), las cuales antes habían sido
ignoradas.

10. Fluctuaciones espontáneas de baja
frecuencia
• Estas fluctuaciones de baja frecuencia son generadas de
manera espontánea por el cerebro.
• A pesar de que estas fluctuaciones cerebrales observadas
no son ondas regulares y sinusoidales, se pueden
caracterizar usando las mismas dimensiones de
frecuencia, amplitud y fase que se aplican a todo
fenómeno oscilatorio.
• Frecuencia se refiere a una magnitud que mide el número
de repeticiones por unidad de tiempo de cualquier
fenómeno o suceso periódico. Concretamente en el caso de
las fluctuaciones lentas se refiere al número de ciclos
recorridos en un segundo. (véase figura 1)

11. Fluctuaciones espontáneas de baja
frecuencia
• Amplitud se refiere a la intensidad de una fluctuación, medida de
pico a pico. En el caso de resonancia magnética funcional, se
suele usar la unidad de cambio en la intensidad media de la señal
BOLD, medida en tanto por ciento. (véase figura 1)
• Fase se refiere al punto particular en el ciclo de una onda o
fluctuación. Se mide en términos de ángulos en grados,
típicamente entre 0 y 360, y es un factor importante en la
interacción entre fluctuaciones. Dos fluctuaciones con el mismo
ángulo entre sí de 0 grados están completamente sincronizadas
de manera que se refuerzan. Dos fluctuaciones con diferencia de
180 grados entre sí se denotan como anti-correlaciones de modo
que el pico de una fluctuación coincide con el fondo de la otra y
vice-versa. (véase figura 2)

13. Fase onda 1
Fase onda 2

14. III – CONECTIVIDAD CEREBRAL

15. Segregación e Integración
• Segregación funcional
• Integración funcional
– Conectividad Funcional
– Conectividad Efectiva

16. Clasificación
Sporns 2007, Scholarpedia
 anatomical/structural connectivity
= presence of axonal connections
 functional connectivity
= statistical dependencies between regional time series
 effective connectivity
= causal (directed) influences between neurons or neuronal
populations

17. Anatomical connectivity
Definition:
presence of axonal
connections
• neuronal communication via
synaptic contacts
• Measured with
– tracing techniques
– diffusion tensor imaging (DTI)

18. Clasificación. Estructura
Mapping the Structural Core of Human Cerebral Cortex. Patric Hagmann, Leila Cammoun, Xavier Gigandet, Reto
Meuli, Christopher J. Honey, Van J. Wedeen, Olaf Sporns

19. IV – CONECTIVIDAD FUNCIONAL

20. Definición
 Es un concepto estadístico.
 Relaciona redes neuronales espacialmente remotas que muestran
cierta interrelación.
 Se determina a través de la dependencia estadística, que se puede
calcular a partir de medidas de correlación o covarianza.
 Se calcula entre todos los elementos de un sistema,
independientemente de si están conectados por vínculos estructurales
directos.
 Es altamente dependiente en el dominio temporal.
 No hace ninguna referencia explícita a los efectos direccionales
específicos (causa-efecto) o a un modelo estructural implícito

21. Functional connectivity
Definition: statistical dependencies between regional time
series
• Seed voxel correlation analysis
• Independent component analysis (ICA)
• Coherence analysis
• any technique describing statistical dependencies
amongst regional time series

22. III – Seed-Based

23. Análisis de correlación basado en
vóxel semilla
 El método de análisis de correlación basado en vóxel semilla (SCA, seed-based
correlation analysis) parte de la idea de que existe una coherencia
en las fluctuaciones espontáneas de la señal BOLD para bajas
frecuencias.
 Este método requiere de la selección a priori de un vóxel, o grupo de
voxeles o región de interés (ROI), de donde se extraen las series
temporales.
 Estos datos se utilizan posteriormente como un regresor en un análisis de
correlación lineal a fin de calcular en todo el cerebro los mapas de la
conectividad funcional entre voxeles (comparándolos dos a dos) que
covarían con la región semilla.
 La principal ventaja de SCA respecto a otros métodos es que este enfoque
proporciona una respuesta directa a una pregunta directa: qué regiones de
la red están más vinculadas funcionalmente al vóxel semilla.
 Esta interpretabilidad directa, en comparación con otros métodos, hace de
SCA un enfoque muy atractivo para muchos investigadores.

24. Correlation
Analysis
¿Como extraemos
la información en
Resting state?
Conectividad
funcional

25. seeds Left Hemisphere Right Hemisphere
RSFC Heritability RSFC Heritability

26. S1

27. S3

28. S5

29. S7

30. III – ICA

31. Análisis de Componentes Independientes
Tom Eichele
PASCAL Workshop Berlin, June 28 2007

32. ICA
X1 = a11S1 + a12S2 + a13S3
X2 = a21S1 + a22S2 + a23S
X3 = a31S1 + a32S2 + a33S3
X = A * S Notación Matricial
 X es la matriz de observaciones
 La matriz de mezcla A es desconocida
 Las fuentes de señal s1…sn NO se miden de forma directa.
S es lo que queremos calcular.
 Solo se conoce el fenómeno a partir de las información
suministrada por las observaciones X.

33. Modelo lineal general
Análisis de Componentes Independientes (ICA)
Time courses
Mixing
matrix
Voxels
Time
1 Data(X) = W
ˆ 
Components (C) Voxels
Time
Data(X) = G
ˆβ
Time courses
Design
matrix

Análisis de los datos de RMf

34. Voxels
Time
Modelo lineal general
Análisis de Componentes Independientes (ICA)
Spatially Independent
Components
Data(X) = ˆ 1 Components (C) W
Time courses
Mixing
matrix

Voxels
Time
Data(X) = G
“Mapas de activación” Corresponden a
las columnas of G
ˆβ
Time courses
Design
matrix

(Sanjuán et al., 2007)

35. Modelo lineal general
Análisis de Componentes Independientes (ICA)
Time courses
Mixing
matrix
Voxels
Time
1 Data(X) = W
ˆ 
Components (C) Voxels
Time
Data(X) = G
ˆβ
Time courses
Design
matrix

(Escartí-delaIglesia et al., 2010)

36. Aplicación de ICA a los datos
(Ylipaavalniemia & Vigário, 2008)

37. Esquema del proceso

38. III – Dominio de la frecuencia. ALFF,
fALFF, ReHO

39. ReHO. Regional Homogeneity
• Explora la actividad regional cerebral en las LFF de la señal
BOLD, examinando el grado de coherencia regional del
curso temporal de fMRI.
• El análisis de ReHo se realizar vóxel a vóxel mediante el
cálculo del coeficiente de concordancia de Kendall (Kendall
y Gibbons, 1990) de la serie temporal de un vóxel dado con
sus vecinos más próximos.
• Un mayor valor de ReHo indicará una alta coherencia
regional
• Normalización: para reducir los efectos globales debido a la
variabilidad de los sujetos, el ReHo de cada vóxel será
dividido por el valor de la media global de ReHo

40. Coeficiente de Kendall (KCC). W
• El coeficiente de concordancia de Kendall (KCC) es usado
para medir la similaridad de las series temporales en un
clúster funcional basado en las hipotesis de homogeneidad
regional (Zang et al. 2004).
• Se define un clúster con 27, 19 o 7 voxels vecinos más
próximos , y el valor de KCC (rango 0 – 1) es dado por el
voxel centrado en este cluster.

41. ALFF
• ALFF es un índice integrado en un rango de baja frecuencia, que
nos indica la intensidad regional de las fluctuaciones espontáneas
en la señal BOLD.
• En este análisis, la serie temporal de la fRMI es transformada
(filtering) a un dominio frecuencial a través de la transformada de
Fourier rápida (FFT) y de aquí obtendremos el espectro de
potencia (power spectrum) de la LFF, el cual es proporcional al
cuadrado de la ALFF.
• Por lo tanto, el promedio de la raíz cuadrada calculado para cada
frecuencia del espectro de potencia a través de 0.001-0.08 Hz
(Biswal et al.,1995) para cada vóxel, es tomado como valor de
ALFF.
• Normalización: el ALFF de cada vóxel es dividido por el valor de la
media global ALFF

42. ALFF. Gráficamente
 A serie temporal después del
preprocesado.
 B serie temporal después del
filtrado paso banda (0.01 - 0.08
Hz)
 Transformada de Fourier rápida
 C Espectro de potencia.
 Raiz cuadrada del espectro de potencia entre
0.01 y 0.08 Hz.
 D ALFF
 E Promedio de ALFF a través de
0.01 - 0.08 Hz = 14.60
 Media global de ALFF = 2.26
 F ALFF estandarizado =
14.60/2.26 = 6.46

43. fALFF
• Lo definimos como la proporción del espectro de potencia
en el rango de baja frecuencia (0.01-0.08 Hz), calculada en
el rango total de la frecuencia (detectable).

44. fALFF. Gráficamente

45. Resumen
• ReHo focaliza sus análisis en la similaridad de las series
temporales intra-regionales.
• Tanto ALFF como fALFF reflejan diferentes aspectos de la
amplitud de LFF
– ALFF nos da la intensidad regional de LFF.
– fALFF representa la contribución de LFF específica en todo el
rango de frecuencias.

46. III – CF Dirigida

47. Metodología Propuesta

48. Metodología Propuesta Controls Hallucina

49. Sincronía neuronal mediante ICA-temporal
La correlación lineal se ha propuesto como una métrica para el análisis
de la conectividad funcional (Friston K, 1994). Una primera aproximación
para realizar la medida de sincronización entre un par de señales es el
coeficiente de correlación. El coeficiente de correlación.

50. Sincronía neuronal mediante ICA
•La correlación cruzada ofrece información complementaria.
•Se compara una señal con una señal con un desfase . Para una serie
temporal discretizada la función de correlación cruzada se calcula del
siguiente modo

51. Controles

52. Esquizofrénicos con alucinaciones auditivas

53. Grupo control Grupo Alucinadores

54. Conectividad Funcional Dirigida

55. Medidas de Sincronía. Grupo control

56. Sincronía. Representación Polar

57. Medidas de Sincronía. Grupo Pacientes

58. Sincronía. Representación Polar

59. Sincronía. Representación Polar

60. Sincronía. Representación Polar

61. ICA Temporal. Sincronización
• Se ha especulado que existen ciertos 'ritmos' cerebrales que actúan
como señales portadoras que preparan al SNC en distintas acciones.
• En esta metodología se han planteado dos técnicas para medir y
cuantificar esta sincronización (coeficiente de correlación y función de
correlación). Estas técnicas, aplicadas a las series temporales ICA, han
identificado diferencias entre los grupos implicados.

62. ICA Temporal. Sincronización
• De forma general, se percibe un mayor grado de sincronismo en el grupo
control con respecto al grupo de esquizofrénicos con alucinaciones auditivas
Grupo Control Grupo Pacientes

63. ICA Temporal. Sincronización
• Este hecho concuerda con el menor desfase encontrado en todos los
diagramas de fasores del grupo control en comparación con los mayores
valores de desfase encontrados en los diagramas de fasores del grupo de
pacientes.
Ejemplo Control Ejemplo Pacientes
• Se puede conjeturar que el cerebelo es un área clave en la temporización y la
sincronía (Schutter, 2005; Picard 2007).

68. V – APLICACIONES DEL ESTUDIO DE LA CONECTIVIDAD
FUNCIONAL EN ESTADO DE REPOSO

69. Neurociencia Cognitiva
• Delineación varios circuitos cerebrales en una
misma imagen.
• Puede utilizarse en cualquier tipo de población
clínica incluyendo daño cerebral.
• Estrategia para fines pre y post quirúrgicos.
• Se han obtenido bastantes correlatos de
desconexión neuronal en patologías clínicas.
• Permite obtener índices del neurodesarrollo infantil,
estudiar los cambios cerebrales durante las
distintas etapas desarrollo del cerebro.

70. Trastornos neurospiquiátricos
• Demencias
• Depresión
• Esquizofrenia
• Además de los trastornos neuropsiquiátricos ya mencionados, se ha estudiado
también la conectividad funcional en estado de reposo en otras patologías y
procesos. La mayoría de los estudios se han centrado en la desconexión
del DMN/CAD.
• Se ha abierto la puerta al estudio de la organización funcional de todo el
cerebro en diferentes patologías como por ejemplo, en el trastorno por déficit
de atención e hiperactividad (TDAH), el autismo, trastorno de ansiedad,
parkinson, esclerosis múltiple, síndrome de Tourette, epilepsia, etc.
• Por otro lado también esta técnica, ha servido para poder estudiar cambios en
el neurodesarrollo infantil e incluso se han estudiado diferentes estados de
consciencia, incluyendo pacientes en estado de coma.

72. • La investigación sobre los circuitos cerebrales que están activados en los individuos con
trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) empieza a dar sus frutos. Una de
las líneas de estudio se centra en el denominado circuito de activación por defecto, cuya
implicación en esta dolencia ha sido relatada en la VII Jornada de la Fundación Alicia
Koplowitz por Francisco Castellanos, de la Universidad de Nueva York.
• La red cerebral en cuestión recibe ese nombre porque siempre fluctúa,
independientemente de la actividad que se esté llevando a cabo. Sin embargo, el experto
ha apostillado que "durante el descanso es cuando esa red está más fuertemente
enganchada". Es entonces cuando, según Castellanos, "soñamos despiertos y la atención
se dirige más hacia el interior". Se trata de un circuito "muy medial, situándose
principalmente en la parte medial del cerebro anterior y del posterior".
• El ser humano está preparado para compensar esas oscilaciones. "Nuestra teoría sugiere
que esa compensación de las fluctuaciones de atención, que se producen cada 30
segundos o cada minuto, no funciona tan eficientemente en trastornos como el TDAH", ha
indicado.
• Esa falta de sincronización es especialmente llamativa en la sociedad actual. "En otra
vida, o en otro mundo en el que no fuese tan importante prestar atención durante largos
periodos, perjudicaría menos", según Castellanos, quien ha agregado que "la vida natural
de hace 10.000 años se regía por periodos de atención más breves”.

73. Circuitos identificados
• De entre todo el conjunto de estos
circuitos, se destacan los siguientes
siete.
• circuito de activación por
defecto, circuito somatomotor,
visual, límbico y circuitos de
asociación como el
frontoparietal, ventral y dorsal
atencional.

74. DMN-CAD
Polo temporal
C. dMPF
C. aMPF
C.
Cingulad
a
posterior
Coyuntura
temporo-parietal
C. Lateral
temporal
C. Parietal
inferio-posterior
C. parahipocampal
C. retrosplenial
C. hipocampal

75. Conectómica

76. 10 K Structural Modeling in
Neuroimage of Valencia Region

77. El paradigma P4 de la Medicina
PREDICTIVO PREVENTIVO PERSONALIZADO PARTICIPATIVO

78. El paradigma V4 en Big Data
Medicina
V-OLUME V-ARIETY V-ELOCITY V-ALUE

79. Growth of Neuroimaging
Study Size
20000
15000
10000
5000
0
1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020
MegaBytes
Year
Expected
Observed
Predicted
Van Horn and Toga (in press) Brain Imaging and Behavior

80. Kryder’s law: Exponential
Growth of Data
VOLUME OF DATA
MB = MEGABYTE = 106, GB = GIGABYTE = 109
TB = TERABYTE = 1012, PB = PETABYTE = 1015
COMPUTE
POWER
CPU TRANSISTOR
COUNTS
MOORE’S LAW
YEARS
SINGLE CRYO BRAIN VOLUME
1600 CM2
NEUROIMAGING
(ANNUALLY)
GENOMICS
(BP/YR)
Voxel Resolution Gray Scale Color 200 GB 10 MB 1x105 1985-1989
Size Count 8bits 16bits 24bits 1 TB 100 MB 1x106 1990-1994
1cm 12x15x9 1620 3000 4860 50 TB 10 GB 5x106 1995-1999
1mm
120x
150x90
1.62
MB
3.24 MB 4.86 MB 250 TB 1TB 1x107 2000-2004
100 μm
1200x
1500x900
1.62
GB
3.24 GB 4.86 GB 1 PB 30TB 8x106 2005-2009
10 μm
12000x
15000x
9000
1.62
TB
3.24 TB 4.86 TB 5 PB 1 PB 1x109 2010-2014
1 μm
120000x
150000x
90000
1.62
PB
3.24 PB 4.86 PB 10+ PB 20+ PB 1x1011 2015-2019
(estimated)

81. Big Neuroimaging + Big Genetics =
REALLY Big Data
• With the ability to obtain genome-wide sets of single
nucleotide polymorphism (SNP) information becoming
routine and the costs of full genomic sequencing rapidly
becoming affordable.
• Next Generation Sequencing (NGS) methods, for major
brain imaging studies such as the Alzheimer’s Disease
Neuroimaging Initiative (ADNI) (Weiner, Veitch et al.
2012), with its initially available sample of 832 subjects.
• As the bond between neuroimaging and genomics grows
tighter, with both areas growing at incredible rates, disk
storage, unique data compression techniques

82. 1000 Functional Connectome.
Dr. Bharat Biswal y col.

83. 1000 Functional Connectome.
Dr. Bharat Biswal y cols

84. Big Data open

85. 10 K Structural Modeling in
Neuroimage of Valencia Region
• Dos becas de la Subdirección General de Sistemas para
la Salud de la CS. Ingenieros Informáticos o Ingenieros
de Telecomunicaciones (DOGV 9-07-2014).
• Se van a medir las estructuras principales del cerebro.
• En colaboración con LABMAN
• En colaboración con Brain Dynamics
• La universidad del Sur de California (Jack Van Horn)
• Posiblemente con IBIME (volBrain system)

86. 10k – BDBI 4 CV.
(María de la Iglesia y cols.)

87. VI – CONCLUSIONES Y
BIBLIOGRAFÍA

88. Conclusiones
• Nuestro cerebro es un circuito, compuesto a su vez por muchos otros subcircuitos
conformados por regiones distribuidas anatómicamente pero funcionalmente
conectadas.
• Estos circuitos podemos observarlos mediante la actividad generada
espontáneamente por el cerebro que hoy en día ya puede ser medida y analizada
gracias a los recientes avances tecnológicos.
• La resonancia magnética funcional en estado de reposo es la herramienta más
utilizada para captar las fluctuaciones en la señal BOLD que denotan dicha
actividad intrínseca cerebral.
• En la última década (2002-2012) se ha incrementado considerablemente el
número de estudios en neuroimagen que exploran estas señales en diferentes
regiones cerebrales, sus conexiones formando circuitos y las relaciones de estos
circuitos con procesos cognitivos específicos.
• Estamos en el comienzo del desarrollo de un nuevo paradigma que nos permite
abordar desde otra perspectiva el estudio del cerebro humano y nos acerca a
entender los correlatos neuronales y las disfunciones entre circuitos asociadas a
diferentes patologías.

89. Conclusiones
• La nueva perspectiva de “open science” y ciencia en colaboración, y el Big Data
facilita poder juntar grandes bases de datos para realizar estudios masivos y
así obtener resultados más fiables y directamente aplicables a los pacientes
con algún tipo de anomalía cerebral. Entender la actividad espontánea de
nuestro cerebro y abordarla con las técnicas presentadas en este capítulo,
brinda un puente crucial entre la investigación en neurociencia cognitiva y la
aplicación clínica.

90. Bibliografía
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