Ipertensione polmonare: inquadramento generale, dalla definizione alla terapia, in base alle linee guida ESC 2009.

2. Ipertensione polmonare (IP) Dana Point 2008

3. European Heart Journal 2009 IP: classificazione … aumento di PP e RVP in tutti i gruppi clinici ma meccanismi sottostanti, approccio diagnostico ed implicazioni terapeutico/ prognostiche differenti…

4. IP definizione clinica Ipertensione polmonare (IP): aumento delle resistenze nel circolo polmonare (RVP). Clinica ed emodinamica risultanti dall’aumento del postcarico e dalla capacità di compenso del Ventricolo Destro Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension N Engl J Med 2004;351:1655-1665

5. Classi Funzionali WHO (NYHA) Barst RJ et al. J Am Coll Cardiol 2004 WHO-FC Symptomatic profile Class I No limitation of physical activity. Ordinary physical activity does not cause dyspnoea or fatigue,chest pain or near-syncope Class II Slight limitation of physical activity. They are comfortable at rest. Ordinary physical activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain or near syncope Class III Marked limitation of physical activity. They are comfortable at rest. Less than ordinary activity causes undue dyspnoea or fatigue, chest pain or near syncope Class IV Inability to carry out any physical activity without symptoms. These patients manifest signs of right heart failure. Dyspnoea and/or fatigue may even be present at rest

6. Time IP PVR CO WHO-FC 0-1 Pre-sintomatico/ Compensato WHO-FC 2-3 Symptomatico/Compensato Symptom Threshold Right Heart Dysfunction WHO-FC 3-4 Scompenso Symptoms Galiè N, Manes A, Palazzini M et al Eur Heart J. Suppl. 9: 68-74, 2007. Rich et al. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. 2001:1506-1507 . Progressione della IP

7. IP: Cateterismo cardiaco destro (RHC) Gaine et al. Lancet 1998;352:719

8. IP: definizione emodinamica Pressione arteriosa polmonare media (PAPm) > 25 mmHg a riposo con RHC PH LIEVE : mPAP = 25-35 mmHg PH MODERATA : mPAP = 36-45 mmHg PH SEVERA : mPAP > 45 mmHg European Heart Journal 2004

9. IP definizioni

10. IP: classificazione/definizione 1. Ipertensione Arteriosa Polmonare • Idiopatica • Ereditaria • Uso di farmaci e tossine • Associata a : – Malattie del connettivo – Infezione HIV – Ipertensione portale – Cardiopatie congenite • Ipertensione persistente neonato 3. IP secondaria a pneumopatie/ipossiemia • BPCO • Interstiziopatie • Apnee notturne • Alterazioni dello sviluppo 2. IP secondaria a cardiopatie sx • Atriale o ventricolare • Valvulopatie 4. IP secondaria a tromboembolia cronica 5. Miscellanea postcapillare 1’ Malattia veno occlusiva polmonare, emangiomatosi capillare polmonare European Heart Journal 2009 precapillare precapillare precapillare

13. IP: Ecocardiografia

14. IP: Fisiopatologia

16. IP: Fisiopatologia

17. IP: anatomia patologica Gruppi 1-3-4-5 : Arteriole distali (< 500 micron): -ipertrofia media - proliferazione ostruttiva intima con sostituzione fibrotica (concentrica, eccentrica) -ispessimento avventizia e talora flogosi - lesioni complesse (plessiformi, dilatazioni, proliferazione capillare) Eur Heart Journal 2009

18. IP anatomia patologica Gruppo 1': occlusione fibrotica venosa, edema ed emorragia alveolare Gruppo 2 : dilatazione venosa, capillare e linfatica, edema ed emorragia alveolare, talora arteriopatia tipo gruppo-1 (forme reattive) Gruppo 3 : vasocostrizione ipossica, distruzione letto vascolare (enfisema, ILD), talora arteriopatia tipo gruppo-1 Gruppo 4 : trombi tenaci sostituenti intima, stenosi ed occlusione, reti, bande. Aree a valle delle stenosi con arteriopatia tipo gruppo-1. Aree a valle delle occlusioni con circoli collaterali sistemici (bronchiale, costale, diaframmatico, coronarico). Eur Heart Journal 2009

19. IP: mediatori principali Major pathways involved in the regulation of PVR

22. Terapia PAH (gruppo 1) Eur Heart Journal 2009 Cateterismo destro e test di vasoreattività acuta ( Ossido Nitrico inalato , epoprostenolo e adenosina e.v.) Non - responder Responder (<15%) ERA : Bosentan, Ambrisentan PDE-5 I : Sildenafil, Tadalafil Prostanoids : Iloprost, Treprostinil, Beraprost Epoprostenol CCBs Nifedipina 120-240 mg/die Diltiazem 240-720 mg/die (con controllo ECG/emodinamico) mPAP  10 mmHg  mPAP < 40 mmHg

23. Terapia PAH(gruppo 1) Major pathways involved in the regulation of pulmonary vascular tone Peinado V. I. et.al. Chest 2008;134:808-814 ECE = endothelin-converting enzyme; ETA = endothelin receptor A; ETB = endothelin receptor B; sGC = soluble guanylate cyclase; GTP = guanosine triphosphate; GMP = guanosine monophosphate; cGMP = cyclic GMP; PDE = phosphodiesterase; PGH2 = prostaglandin H2; PGI2 = prostacyclin; PGI2S = prostacyclin synthase; ATP = adenosine triphosphate; AC = adenylate cyclase; AMP = adenosine monophosphate; cAMP = cyclic AMP.

24. Via metabolica Endotelina Via metabolica NO Via metabolica Prostaciclina Lume del vaso Cellule endoteliali Pre-proendotelina Proendotelina Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell’ endotelina Cellule muscolari liscie Vasodilatazione e antiproliferazione Recettore ET B Recettore ET A Inibitori della PDA 5 Ossido Nitrico esogeno Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 L-arginina L-citrullina Ossido Nitrico Acido arachidonico Prostaglandina I 2 Derivati della prostaciclina Vasodilatazione e antiproliferazione AMP ciclico Prostaciclina (prostaglandina I 2) PROSTANOIDI

27. Inhaled Placebo 2.5 or 5.0 ug (6 or 9 x/d, median 30ug/d) Inhaled Iloprost 12 weeks Baseline AIR STUDY N=203 NYHA III-IV PAH, CTPH Risultati Aumento della distanza percorsa (36 m, p=0.004) Miglioramento classe funz. NYHA (p=0.03) Miglioramento Dispnea (p=0.015) Minimo miglioramento dell’emodinamica: PVR (n.s.) N Engl J Med 2002;347:322–329.

30. Via metabolica Endotelina Via metabolica NO Via metabolica Prostaciclina Lume del vaso Cellule endoteliali Pre-proendotelina Proendotelina Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell’ endotelina Cellule muscolari liscie Vasodilatazione e antiproliferazione Recettore ET B Recettore ET A Inibitori della PDA 5 Ossido Nitrico esogeno Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 L-arginina L-citrullina Ossido Nitrico Acido arachidonico Prostaglandina I 2 Derivati della prostaciclina Vasodilatazione e antiproliferazione AMP ciclico Prostaciclina (prostaglandina I 2) Inibitori PDE5 GMP cGMP vasodilatazione Guanylate cyclase NO PDE-5 PDE-5 causa le degradazione di GMP, inibendo la vasodilazione sildenafil promuove vasodilatazione prevendo al degradazione di GMP

33. Endotelina mediatore chiave nella patogenesi della PAH Via metabolica Endotelina Via metabolica NO Via metabolica Prostaciclina Lume del vaso Cellule endoteliali Pre-proendotelina Proendotelina Endotelina-1 Antagonisti Recettoriali dell’ endotelina Cellule muscolari liscie Vasodilatazione e antiproliferazione Recettore ET B Recettore ET A Inibitori della PDA 5 Ossido Nitrico esogeno Vasodilatazione e antiproliferazione Fosfodiesterasi 5 L-arginina L-citrullina Ossido Nitrico Acido arachidonico Prostaglandina I 2 Derivati della prostaciclina Vasodilatazione e antiproliferazione AMP ciclico Prostaciclina (prostaglandina I 2) Antagonisti recettoriali Endotelina Vasocostrizione Prolifera zione Fibrosi Infiammazione Ipertrofia ET Trp Ile Ile Asp Leu His Cys Tyr Val Phe Cys Cys Cys Ser Glu Ser Ser Leu Met Asp Lys N C

34. Recettori ET Opitz CF, Ewert R, Kirch W et al Eur Heart J 2008; 29(16):1936-1948

35. Recettori ET

36. Bosentan ( Tracleer  ) Black. Circulation 2003; Bauer. Circulation 2002; Cardillo. Hypertension 1999; Clozel M. J Cardiovasc Pharmacol 1995; Chen. J Appl Physiol 1995 ET B ET A Cellula muscolare liscia ET Effetti ET bloccati Duplice blocco con bosentan ET B ET A bosentan ET B ET A Cellula endoteliale ET Vasocostrizione, proliferazione, ipertrofia. PAH ET B ET A Cellula endoteliale Cellula muscolare liscia

38. Ambrisentan ( Volibris  ) Dupuis J. Lancet 2001; 358(9288):1113-1114