1. RELACIONES DOSIS-RESPUESTA
La correspondencia entre la cantidad de tóxico y la magnitud del efecto es lo que se
conoce como la relación dosis-efecto o dosis-respuesta (uno de los conceptos
centrales de la toxicología):
1) Curvas Dosis-Respuesta
La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los Efectos (E)
causados en el organismo expuesto a una sustancia química y en las absisas las Dosis
(D) a las que fue expuesto.

2. A) Tipos de Efectos tóxicos
En la práctica: dos tipos de efecto tóxico:
1) Efecto tóxico gradual:
aumenta de forma progresiva con el incremento de la dosis hasta llegar a una dosis
(Dmax) en la que se obtiene un efecto máximo (Emax)
- La representación gráfica ideal: hipérbole
- La representación gráfica real: curva sigmoidea (una recta en escala
semilogarítmica) debido a una región de homeostasis (resistencia, reparación, etc.) a
bajas dosis.
Hormesis (hormetinas): Presentación de efectos beneficiosos a dosis bajas y adversos
a dosis altas.
2) Efecto tóxico cuántico:
produce respuestas de “todo o nada” que se representan en función del % de
individuos de la población total (frecuencia) que manifiesta el efecto para una dosis
dada. LETALIDAD
Hormesis

3. B) Estudio de la Curva
- La curva “debe” pasar por el origen (valor de cero cuando la dosis es cero)
- a valores muy bajos de la dosis, la curva es horizontal
- Región NOAEL (No Observed Adverse Effects Level): la región de la curva donde
los efectos no son medibles (cálculo de índices de toxicidad)
NOAEL (Non Observed Adverse Effects Level)
es el nivel de exposición experimental que representa el máximo nivel probado al
cual no se observan efectos tóxicos.
LOAEL (lowest observed adverse effect level)
El nivel experimental más bajo, en el estudio crítico (*), en el que se observa que se
produce el efecto adverso
- región lineal: la pendiente de la curva crece con la dosis, hasta que se llega a una
pendiente máxima (la respuesta es directamente proporcional a la dosis).
Aproximadamente del 16 al 84% de la respuesta máxima
- A dosis mayores la pendiente empieza a decrecer hasta que la curva se vuelve
asintótica a un valor máximo de la respuesta (Emax y Dmax).
% Respuesta
(*)Se conoce como estudio crítico al
experimento
o
conjunto
de
experimentos que
contienen los mejores datos de dosisefecto de una sustancia para una vía de
exposición determinada.
Para decidir cuál es el mejor, se
consideran los siguientes criterios:
- Si existe algún buen estudio hecho en
humanos, se selecciona como el estudio
crítico.
- Si no se cuenta con buenos estudios en
humanos, entonces se utiliza información
obtenida con animales, prefiriéndose la
que provienen de modelos en los que el
metabolismo de la sustancia es similar al
que se observa en el hombre.
- En la ausencia de estudios, en especies
que sea claramente relevantes, se asume
que los humanos son tan sensible como
los organismos más sensibles en los que
se haya hecho experimentación.

4. C) Parámetros toxicológicos
DE50 (CE50) (Dosis Efectiva, nivel 50%).
Para representar las curvas dosis-efecto por un número se suele utilizar la dosis que
produce una respuesta igual a la mitad de Emax: DE50.
efectos graduales: la DE50 es la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de la
respuesta máxima.
efectos cuánticos: la DE50 es la dosis que produce una respuesta determinada en el
50% de la población.
DL50 (CL50)(Dosis Letal, nivel 50%).
es la dosis a la cual el 50% de la población que recibe esa dosis muere

5. Potencia vs. Eficacia
La Potencia hace referencia al rango de dosis dentro del cual una sustancia produce
respuestas crecientes. La curva del tóxico (o droga) más potente aparece más cercana
al origen. La potencia de un droga está influenciada por factores tales como la
absorción, el metabolismo, etc.
La eficacia es una medida de la capacidad intrínseca de la droga para producir un
efecto. Está relacionada a una acción más fundamental de la droga. Se estima
midiendo la altura máxima de la curva dosis-respuesta (Emax)

6. 2) INDICES DE TOXICIDAD
- Los índices de toxicidad son los parámetros toxicológicos que se utilizan en la
evaluación de riesgos y se obtienen de los estudios de dosis-respuesta.
- Se estiman en forma diferente los índices para cancerígenos y para no cancerígenos.
- Los valores de estos parámetros son los que se comparan con las dosis suministradas
que se estiman en los estudios de exposición a tóxicos ambientales.
- La mayoría de los valores publicados de los índices de toxicidad se calcularon en base
a efectos observados experimentalmente en exposiciones controladas de animales de
laboratorio.

7. 2.1) EFECTOS NO-CANCERÍGENOS
Concepto de tolerancia
Existe un nivel de dosis suministrada (Dosis umbral) en el que el organismo puede
tolerar la exposición sin manifestar ningún daño (para poblaciones sensibles)
Dosis de Referencia (DdR) (RfD)
Es el nivel de exposición diaria que no produce un riesgo apreciable de daño en
poblaciones humanas, incluyendo las subpoblaciones sensibles.
La DdR se calcula en base al NOAEL o al LOAEL.
El primer paso es obtener el valor de NOAEL de la sustancia para la vía de exposición,
tipo de efecto y período de exposición. Si no se ha determinado el NOAEL se usa el
LOAEL. Se calculan diferentes DdR dependiendo de la vía de entrada del tóxico,
período de exposición evaluado y de tipo de efecto agudo observado.
La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando una serie de Factores de
Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM).
Para calcular la DdR se divide el NOAEL (o LOAEL) por el producto de todos los FIs y
FM.
DdR = NOAEL / FIs x FM
Donde FIs es el producto de todos los FI,
FM es el factor modificador

8. los FI representan incertidumbres inherentes a la extrapolación de los datos experimentales disponibles.
Las bases para la aplicación de los FI son:
- Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta las diferencias interespecies entre el hombre y los animales de estudio
cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales.
- Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la población general. Tiene por objeto proteger a las
subpoblaciones más sensibles (niños, ancianos)
- Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrónico y se desea
estimar la DdRc
- Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta
considerar la incertidumbre asociada con la extrapolación de LOAEL a NOAEL
El FM se aplica: entre 0 y 10 para reflejar una evaluación cualitativa profesional de las incertidumbres adicionales
en el estudio crítico y en la base de datos que no se hayan mencionado entre los FI precedentes. El valor normal
del FM es 1.

9. 2.2) EFECTOS CANCERÍGENOS
Concepto de no-tolerancia.
No hay dosis que se considere libre de riesgo.
Los carcinógenos no genotóxicos presentan un comportamiento similar al de los
tóxicos no cancerígenos y el índice de toxicidad más adecuado en este caso es la dosis
de referencia DdR.
Los índices de toxicidad para cancerígenos (mecanismos genotóxios) es el el factor de
pendiente (FP, SF) acompañado por el correspondiente análisis del peso de la evidencia
Peso de la evidencia
- Es una evaluación de la información existente para determinar si un compuesto se
puede considerar como cancerígeno para humanos.
Se basa fundamentalmente en la demostración experimental de que la sustancia
produce tumores.
Se caracteriza de forma separada la información proveniente de estudios humanos y
animales.

10. Clasificación de la Cancerogenicidad por Peso de la Evidencia (EPA)
GRUPO
A
DESCRIPCION
Cancerígeno para Humanos
B
Probable cancerígeno para Humanos
B1
Hay información limitada en humanos
B2
Hay información suficiente en animales pero no en humanos
C
Posible cancerígeno humano
D
No clasificable como cancerígeno para humanos
E
Evidencia de no- cancerígeno para humanos
En la actualidad se ha propuesto una alternativa diferente para clasificar los
cancerígenos en función de la información experimental disponible en tres grandes
categorías:
1.-Cancerígeno Comprobado/Probable,
2.-No se ha probado que sea cancerígeno
3.- No es probable que sea cancerígeno.
Se propone:
- que no se dependa exclusivamente de los resultados
de estudios de tumorogénesis. Que se le de peso a
los resultados obtenidos en estudios de genotoxicidad
in vitro
- Especificar el nivel en función de la ruta de
exposición
Después de asignar la sustancia a cualquiera de los 3
grupos, se hace una descripción resumida de la base
experimental para clasificarla en esa categoría.
1996

11. Clasificación Estandar de la IARC (Peso de la evidencia)
Grupo 1: Cancerígeno en humanos
Existe suficiente evidencia para concluir que puede causar cáncer en humanos
Grupo 2A: Probable cancerígeno en humanos
Existen fuertes evidencias para concluir que puede causar cáncer en humanos
Las evidencias son limitadas en humanos y suficientes en animales de
experimentación
Grupo 2B: Posible cancerígeno en humanos
Existe alguna evidencia de que pueda causar cáncer en humanos, pero por el
momento no son concluyentes
Las evidencias son limitadas en humanos e insuficientes en animales de
experimentación
Grupo 3: No clasificable como cancerígeno en humanos
No existen evidencias de que sea cancerígeno en humanos
Las evidencias son inadecuadas en humanos e insuficientes en animales de
experimentación
Grupo 4: Probable no cancerígeno en humanos
Existen fuertes evidencias de que no causa cáncer en humanos
No existen evidencias de que cause cáncer en humanos ni en animales de
experimentación

12. Canadá

13. Cálculo del Factor de Pendiente
A las sustancias que se ha demostrado que son cancerígenos para el hombre, o que es
probable que lo sean (sustancias del los grupos A, B y C / 1 /1, 2), se les determina el
índice de toxicidad que se usa para evaluar riesgos ambientales producidos por
cancerígenos.
Es necesario extrapolar los resultados observados hacia la región de dosis cercanas a
cero usando diferentes modelos matemáticos. El Factor de Pendiente (las unidades
son (mg/Kgxdía)-1), es la pendiente de la región linearizada de esta curva.
Los Factores de Pendiente van siempre acompañados de la clasificación por peso de la
evidencia del cancerígeno.
Identificación de la información adecuada
Para obtener los Factores de Pendiente que se
encuentran tabulados en la literatura, se tuvo que
revisar la información científica existente y se
seleccionó según:
- se le dió preferencia a los buenos datos
obtenidos con humanos.
- Si son datos obtenidos con animales se
prefieren aquellos obtenidos con especies que
respondan en forma más parecida a los humanos
(metabolismo, fisiología y farmacocinesis).
- se prefieren los datos de las especies más
sensibles.
- Cuando no se tiene ningún estudio que se pueda
seleccionar como el más apropiado, pero varios
estudios apoyan en forma colectiva la estimación,
lo que se adopta es la media geométrica de las
estimaciones de las pendientes de todos los
estudios.