El documento describe el proceso de acoplamiento molecular utilizando AutoDock 4.2, centrándose en la estimación de la afinidad del complejo receptor-ligando y la identificación del modo de unión correcto. Se destacan técnicas como la simulación de acoplamiento molecular y el uso de funciones de puntuación para evaluar diferentes poses. Además, se presentan algoritmos de búsqueda, en particular un algoritmo genético lamarckiano para optimizar la búsqueda de acoplamientos.

1. Acoplamiento Molecular
con Autodock4.2
Presenta:
Joel Ricci López

2. 2. Estimar la afinidad del
complejo ➠ Energía libre
de únion
1. Identificar el modo
de unión correcto
Ashtawy, H.M. & Mahapatra, N.R., 2018. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 16(3).
Morris, G. M. et al. (1996). [..] AutoDock 2.4. Journal of Computer-Aided Molecular Design.
Docking: Simulación de Acoplamiento Molecular
Para un Receptor y un Ligando dados:
El acoplamiento
molecular realiza
dos tareas
principales
Docking power –
Pose prediction
Scoring power
+

3. 2. Puntuar cada modo de
union para encontrar el
más óptimo
1. Identificar el modo
de unión correcto
Ashtawy, H.M. & Mahapatra, N.R., 2018. Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 16(3).
Morris, G. M. et al. (1996). [..] AutoDock 2.4. Journal of Computer-Aided Molecular Design.
Docking: Simulación de Acoplamiento Molecular
El acoplamiento
molecular realiza
dos tareas
principales
Docking power –
Pose prediction
Scoring power
f
!
Algoritmo de
búsqueda
heurístico
Scoring function
Para un Receptor y un Ligando dados:
+

4. Docking: Simulación de Acoplamiento Molecular
En cierto modo, el
docking es una
aproximación para
tratar de responder…
Para un Receptor y un Ligando dados:
+
• ¿Qué ”prefieren”
ambas moléculas?
• ¿Qué tanto lo
prefieren?
¿Unidas? ➔ -!G
¿Separadas? ➔ +!G
Valor del !Gbind
solvente solvente
? !
"#
$
% &
'

5. Modelos de
Acoplamiento
Receptor-Ligando
Docking:
Simulación de
Acoplamiento
Molecular Llave-cerradura
Selección
conformacional
Ajuste inducido
+
1)
2)
3)
Acoplamiento
!
()
*#

6. Scoring Function: Función de puntaje
Semi-empírico (AD4)
Campo de fuerza basado en
mecánica molecular (clásica)
Información experimental
Calibración de los pesos W
Modelo de Regresión múltiple
y = w0 + w1x1 + … + wnxn
+
Huey, R., Morris, G. M., Olson, A. J. and Goodsell, D. S. (2007), A Semiempirical Free Energy Force Field with Charge-Based Desolvation J. Computational Chemistry, 28:
1145-1152.

7. Scoring Function: Función de puntaje
Interacciones
No enlazantes
(Intermoleculares)
Energía libre de
desolvatación
Cambio de energía libre
asociada al número de torciones
(loss of torsional entropy)
Huey, R., Morris, G. M., Olson, A. J. and Goodsell, D. S. (2007), A Semiempirical Free Energy Force Field with Charge-Based Desolvation J. Computational Chemistry, 28:
1145-1152.

8. Scoring Function: Función de puntaje
Docking
Interacciones
Intermoleculares:
Pares de átomos
proteína (i)
ligando (j)
Pose
del ligando
Modo de
unión PL
f
Coordenadas
del ligando
Coordenadas
del receptor
!Gbind
+
,-,

9. • Coeficientes de Regresión
• Parámetros del campo de fuerza
http://autodock.scripps.edu/resources/parameters/AD4.1_bound.dat/view
.
(( .
.
.
/

10. • Parámetros del campo de fuerza
http://autodock.scripps.edu/resources/parameters/AD4.1_bound.dat/view

11. Grid MAPS: Mapas de energía de Autogrid
Tipos de átomo de la molécula:
• A, C, HD, N, NA, OA, P
Para cada tipo de átomo j, Autogrid crea
un mapa (maya) de energía:
• Cada nodo de la maya registra la energía
de un átomo de prueba tipo j con respecto
a todos los átomos del receptor
Mapas de energía
• Facilitan el cálculo de la scoring function
Morris, G. M. et al. (1996). [..] AutoDock 2.4. Journal of Computer-Aided Molecular Design.
Mapas calculados previo al docking:
• 1 mapa de energía para cada tipo de átomo
• 1 mapa de energía electrostática
• 1 mapa de energía de desolvatación
(dependiente de la carga)
012*3*4564
7
,-
+
789:#,,,,,;,,,,,,,,,,,
<=>=+5 ?
@
A*53,
B00C
DE
FGHEI*
15F6 J K 6
L
@
#
M
N
0
*7
O
&APQ
&7QQ:B

12. Grid MAPS: Mapas de energía de Autogrid
Tipos de átomo de la molécula:
• A, C, HD, N, NA, OA, P
Para cada tipo de átomo j, Autogrid crea
un mapa (maya) de energía:
• Cada nodo de la maya registra la energía
de un átomo de prueba tipo j con respecto
a todos los átomos del receptor
Mapas de energía
• Facilitan el cálculo de la scoring function
Morris, G. M. et al. (1996). [..] AutoDock 2.4. Journal of Computer-Aided Molecular Design.
Mapas calculados previo al docking:
• 1 mapa de energía para cada tipo de átomo
• 1 mapa de energía electrostática
• 1 mapa de energía de desolvatación
(dependiente de la carga)

13. Algoritmo de búsqueda:
Algoritmo genético lamarckiano
" # = ∆&!"#$
" # = ∆&!"#$ + ε
Coordenadas atómicas
Energía
Libre
de
unión
1751
R+++RHG(,,

14. Algoritmo de búsqueda:
Algoritmo genético lamarckiano
Fenotipo
Pose
Coordenadas atómicas
del ligando
Energía libre de
union PL
Fitness
Variables de estado (lig)
• Traslación
• Orientación
• Conformación (rotámeros)
Genotipo
Dentro de los límites de la
caja la molécula puede:
ST >
)*4 U*G5*I)E4
V DES53E3 )*
F64E
W64E
S)*XHEY
Z
[
7G6

15. x y z 1 i j k a .. n
Variables de estado (lig)
• Traslación
• Orientación (Rotación)
• Conformación (rotámeros)
Traslación
Centro de masa
Orientación
Cuaterniones
Rotámeros
Tantos como tenga la
molécula
Estructura rígida
Conformación => pose
Fenotipo
Genoma
Genotipo
7+n Genes
Fitness
Coordenadas de los átomos
&G*4)*"5Y3 .G5E31*"5Y3 ]63S6G8*"5Y3
H
G61*3
Z>% ^
_
` a_b_[c
7*8,de#7777,77Qf,777
+
7
F6F
"63S7
g# "63S7 h

16. Generación aleatoria de genes (poses del
ligando):
• Población de n individuos
• Respeta los límites de la caja
Evaluación del fitness a cada individuo:
• Se aplica el scoring function a cada pose
Tamaño de descendencia:
• Algunos individuos se reproducen más
• Algunas poses se conservan más en la
siguiente generación
• Se eligen de forma proporcional a su fitness
Recombinación:
• Intercambio de genes entre dos padres.
• Se recombinan funciones de estado de dos poses.
Mutación:
• Algunos genes son modificados al azar.
• ¿Qué tan grande es el cambio?
• Distribución de Cauchy
Selección elitista:
• Individuos con mejor fitness pasan a la
siguiente generación
Siguiente generación:
Se repite el ciclo hasta que se cumple:
• No. de evaluaciones
• No. de generaciones
• Convergencia en el fitness
Algoritmo genético con recombinación
Morris, et al. (1998) Automated Docking Using a Lamarckian Genetic Algorithm and an Empirical Binding Free Energy Function. Journal of Computational Chemistry, Vol. 19,
No. 14, 1639]1662
i*DGE4
jE11* k
XlE#mE4E3DE3*7"*
BHEU* lE3EG*"5Y3T
X1153H1*"56nTo 7pC
*GG*3"6 ,#:
>
2
F64E4
0
J6GD*3*
g7-
? _ mE 7 7
7H*
Z Z
Z
Z
[Z Z
? 1E *7
q
%

17. Generación aleatoria de
genes (poses del ligando)
Evaluación del
fitness a cada
individuo
Tamaño de
descendencia
Recombinación
Mutación
Selección
elitista
Siguiente
generación
Algoritmo genético Lamarckiano
Nueva generación
Búsqueda Local (Minimización de
energía)
• Una fracción de los individuos
(poses) mejoran su fitness mediante
búsqueda local y pueden heredar
dicha mejora (variables de estado)
Morris, et al. (1998) Automated Docking Using a Lamarckian Genetic Algorithm and an Empirical Binding Free Energy Function. Journal of Computational Chemistry, Vol. 19,
No. 14, 1639]1662
Búsqueda
local
# Q3 H3* 8548*
lE3EG*"5Y3
2*% "*8I564 KF645I)E4 8EJ6G*4
XHE FHEDE3 4EG 2EGED*D*4
mE *2r )*
*3*)6lr*
"63 s*8*G"t
u(( v53585w*"5Y3 DE
)* x
y
)*
E3EGlr*
9F
vz
Q4F*"56
)6"*)
x
#

18. Generación aleatoria de
genes (poses del ligando)
Evaluación del
fitness a cada
individuo
Tamaño de
descendencia
Recombinación
Mutación
Selección
elitista
Siguiente
generación
Algoritmo genético Lamarckiano
Nueva generación
Búsqueda Local (Minimización de
energía)
• Una fracción de los individuos
(poses) mejoran su fitness mediante
búsqueda local y pueden heredar
dicha mejora (variables de estado)
Morris, et al. (1998) Automated Docking Using a Lamarckian Genetic Algorithm and an Empirical Binding Free Energy Function. Journal of Computational Chemistry, Vol. 19,
No. 14, 1639]1662
Búsqueda
local
{3 85486 53D5U5DH6
+
7
#
JJJJJ
Z
+
,-7
7
O%
]G*3E*3*4

19. f
Ligando
Receptor
!Gbind
Autodock4
Autogrid4
• Coordenadas
• Cargas parciales
• Tipos de átomo
Receptor
Ligando
pdbqt
pdb
• Coordenadas
Pose
Mapas de
energía
• 1 para cada tipo de átomo
• 1 energía electrostática
• 1 e de desolvatación
Parámetros del
añgoritmo de
búsqueda
Tamaño y
posición del grid
QjQ]{]A|} mQ 0{&.m.]~ •7h

20. f
Ligando
Receptor
!Gbind
Autodock4
Autogrid4
• Coordenadas
• Cargas parciales
• Tipos de átomo
Receptor
Ligando
pdbqt
pdb
• Coordenadas
Pose
Mapas de
energía
• 1 para cada tipo de átomo
• 1 energía electrostática
• 1 e de desolvatación
Parámetros del
añgoritmo de
búsqueda
Tamaño y
posición del grid
0G"25U64 6)6EG5D64
"63
0H16D6"1166)4
bi{&Q0W
€
K
•
‚ Qs
ƒ
;H8*
€
[
,`#
v6)„"H)*4 "6GGE"1*8E31E
FGEF*G*D*4 #
mES535D64 7
7
… &6D64 )64
F6GE) H4H†5
=16864
• €
#
mES535D6 F6G V
E) H4H*G56
#
&68*16
#
"E31G6