El documento describe la base molecular del cáncer. Explica que las mutaciones genéticas afectan principalmente a protooncogenes, genes supresores tumorales, genes reguladores de la muerte celular programada y genes de reparación del ADN. Estas mutaciones pueden transformar un protooncogen en un oncogen y conducir a la proliferación celular anormal. El cáncer es el resultado de la acumulación de múltiples mutaciones que permiten a las células evadir los mecanismos de control del crecimiento celular.

1. BASE MOLECULAR DEL CANCER
DRA.STELLATROCHE

2. PUNTOS FUNDAMENTALES

3. • PROTOONCOGENES: REGULADORES FISIOLÓGICOS DE LA
PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN CELULAR
• ONCOGENES: CAPACIDAD DE FACILITAR EL CRECIMIENTO
CELULAR EN AUSENCIA DE SEÑALES MITÓGENAS
NORMALES
• ONCOPROTEÍNAS: PRODUCTOS DE LOS ONCOGENES
DESPROVISTAS DE ELEMENTOS REGULADORES
NORMALES
• LA CÉLULA TUMORAL TIENE UNA LESIÓN GENÉTICA NO
LETALADQUIRIDA O HEREDITARIA (MUTACIÓN)
• LAS MUTACIONES OCURREN TODO EL TIEMPO Y EN SU
MAYOR PARTE SON REPARADAS POR LOS GENES DE
REPARACIÓN

4. • LA LESIÓN GENÉTICAAFECTA PRINCIPALMENTE
• PROTOONCOGENES
• GENES SUPRESORES TUMORALES
• GENES REGULADORES DE LA MUERTE CELULAR
PROGRAMADA
• GENES DE REPARACIÓN DEL DNA
• UN PROTOONCOGÉN SE TRANSFORMA EN ONCOGÉN
DEBIDO A MUTACIONES PRODUCIDAS POR
• ERRORES FORTUITOS DE DUPLICACIÓN ELADN
• RADIACIONES
• RAYOS ULTRAVIOLETAS
• VIRUS
• CARCINÓGENOS
• QUÉ SON LAS MUTACIONES
• CAMBIOS EN EL MATERIAL GENÉTICO DE LAS CÉLULAS

6. • LOS TUMORES SON MONOCLONALES: EXPANSIÓN CLONAL DE UNA SOLA
CÉLULA PRECURSORA CON DAÑO GENÉTICO
• LA CARCINOGENIA ES UN PROCESO DE MÚLTIPLES PASOS TANTO A NIVEL
FENOTÍPICO COMO GENÉTICO RESULTANTE DE LA ACUMULACIÓN DE
MUTACIONES MÚLTIPLES
• CON EL TIEMPO LOS TUMORES SE VUELVEN MÁS AGRESIVOS: PROGRESIÓN
TUMORAL
• PROGRESIÓN TUMORAL: ACUMULACIÓN DE MUTACIONES NUEVAS

7. ESQUEMA SIMPLIFICADO DE LA BASE
MOLECULAR DEL CANCER EN UN
ORGANIGRAMA

9. • ALTERACIONES ESENCIALES PARA
LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA
• EXISTEN OCHO CAMBIOS FUNDAMENTALES EN
LA FISIOLOGÍA CELULAR QUE EN CONJUNTO
DETERMINAN EL FENOTIPO NEOPLÁSICO

10. • 1. AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DEL CRECIMIENTO
• 2. FALTA DE SENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBIDORAS
DEL CRECIMIENTO
• 3. DEFECTOS EN LA REPARACIÓN DEL DNA
• 4. EVASIÓN DE LAAPOPTOSIS
• 5. POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
• 6. ANGIOGÉNESIS MANTENIDA
• 7. CAPACIDAD DE INVADIR Y METASTATIZAR
• 8. ALTERACIÓN DEL METABOLISMO CELULAR

11. 1.AUTOSUFICIENCIADE LAS SEÑALES DE
CRECIMIENTO

12. FACTORES DE CRECIMIENTO
• MUCHAS CÉLULAS
CANCEROSAS
DESARROLLAN
AUTOSUFICIENCIA EN EL
CRECIMIENTO
ADQUIRIENDO LA
CAPACIDAD DE
SINTETIZAR LOS MISMOS
FACTORES DE
CRECIMIENTO A LOS QUE
RESPONDEN

14. • PROTONCOGÉN SIS CODIFICA LA CADENA
BETA DEL PDGF: SOBREEXPRESADO EN
OSTEOSARCOMAS
• PROTOONCOGÉN HST-1 Y FGF-3 QUE
CODIFICAN FACTORES DEL CRECIMIENTO
FIBROBLÁSTICO ESTÁN SOBREEXPRESADOS
Y AMPLIFICADOS EN LOS CÁNCERES DE
MAMA, ESTÓMAGO Y MELANOMA

15. RECEPTORESDE LOSFACTORESDE
CRECIMIENTO
LOS RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO SE
ACTIVAN EN LOS TUMORES HUMANOS POR
MUTACIONES
REORDENAMIENTOS DEL GEN
SOBREEXPRESIÓN

17. • LA PROTEÍNA RET (RECEPTOR
PARA FACTORES
NEUROTRÓFICOS), ES UN
RECEPTOR QUE SE EXPRESA
NORMALMENTE EN CÉLULAS
NEUROENDÓRINAS
• PARAFOLICULARES DE LA
TIROIDES
• SUPRARENAL
• PRECURSORAS DE CÉLULAS
PARATIROIDEAS
• MUTACIONES PUNTUALES DEL
PROTONCOGÉN RET SE ASOCIA A
CARCINOMA MEDULAR DE LA
TIROIDES

18. • SOBREEPRESIÓN DEL GEN ERBB1, QUE CODIFICA EL RECEPTOR DEL
FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR)
• 80 % DE LOS CARCINOMAS ESCAMOSOS DE PULMÓN, 50 % DE LO
GLIOBLASTOMAS Y EN 80-100 % DE LOS TUMORES DE CABEZA Y CUELLO
• SOBREEXPRESIÓN DEL GEN ERBB2, QUE CODIFICA EL RECEPTOR
HER2
• 25 % DE LOS CÁNCERES DE MAMA, Y TAMBIÉN EN ADENOCARCINOMAS
DE OVARIO, ESTÓMAGO Y PULMÓN

19. PROTEÍNAS TRANSDUCTORAS DE
SEÑALES

21. RAS ONCOPROTEÍNAMEJORESTUDIADA
• PARTE CITOPLASMÁTICA DE LA MEMBRANA CELULAR
• TRANSMITEN AL NÚCLEO LAS SEÑALES RECIBIDAS DEL
EXTERIOR DE LA CÉLULA
• 10-20% DE LOS TUMORES TIENEN VERSIONES MUTADAS DEL
RAS
• ES LA NOMALÍA MÁS FRECUENTE DE LOS ONCOGENES
DOMINANTES
• DESEMPEÑA UN PAPEL MUY IMPORTANTE EN LA MITOGÉNESIS
• HRAS KRAS NRAS

22. RASOSCILAENTREFORMAACTIV
AEINACTIV
A
INACTIV
ACAPTAGDP(GUANOSINADIFOSFATO),ACTIV
ACAPTAGTP
FORMAACTIV
ADARECLUTARAF-1
RAFACTIV
AMAP(REGULADORESDELAPROLIFERACIÓN)LACUALTRANSMITESEÑALESPROMOTORAS
DECRECIMIENTOALNÚCLEO
PROTEINA
MITÓGENA
ACTIVADA
REGULADORES
DE LA
PROLIFERACIÓN
C-JUN Y C- FOS
GTPasa

23. • PRESENTAN MUTACIONES DEL RAS
• 90 % DE ADENOCARCINOMAS DE PÁNCREAS Y
COLANGIOCARCINOMAS
• 50 % DE LOS CANCERES DE COLON, ENDOMETRIO Y TIROIDES
• 30 % DE LOS ADENOCARCINOMAS DE PULMÓN Y LEUCEMIAS
MIELOIDES
• COLON Y PÁNCREAS: KRAS
• VEJIGA: HRAS
• LEUCEMIAS: NRAS

24. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

26. • LAS VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES UNA VEZ LLEGADAS
AL NÚCLEO ACTIVAN GENES QUE ORQUESTAN ELAVANCE
ORDENADO DE LA CÉLULAA TRAVÉS DEL CICLO MITÓTICO
• ESTOS GENES SON: MYC MYB JUN FOS REL
• SUS PRODUCTOS SON FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN QUE
REGULAN LA EXPRESIÓN DE GENES PROMOTORES DEL
CRECIMIENTO UNIENDOSE ALADN

27. • LAS MUTACIONES DEL GEN MYC SON LAS QUE
CON MAYOR FRECUENCIA SE ENCUENTRAN EN
LOS TUMORES HUMANOS
• LOS GENES L- MYC Y N-MYC ESTÁN
AMPLIFICADOS EN LOS CARCINOMAS A
CÉLULAS PEQUEÑAS DE PULMÓN Y
NEUROBLASTOMAS
• TRANSLOCACIÓN EN C-MYC EN EL LINFOMA DE
BURKITT

28. REGULADORES DE CICLO CELULAR
CICLINAS Y
CINASAS
DEPENDIENTES
DE CICLINAS

29. SOBREXPRESIÓN Y
AMPLIFICACIÓN DE LOS GENES
QUE REGULAN LA CICLINA D Y
LA CDK4: CINASAS
DEPENDIENTES DE CICLINAS
SON FENÓMENOS FRECUENTES
EN LA TRANSFORMACIÓN
NEOPLÁSICA

30. • SOBREEXPRESIÓN DE
GENES DE CICLINA D
• CANCERES DE MAMA,
ESÓFAGO, HÍGADO
• AMPLIFICACIÓN DE CDK4
• MELANOMA
• SARCOMAS
• GLIOBLASTOMAS

31. • LOS INHIBIDORES DE LAS CDK ESTÁN MUTADOS
FRECUENTEMENTE EN MUCHOS TUMORES MALIGNOS
• P16
• 75 % DE LOS TUMORES PANCREÁTICOS
• 40-70 % DE LOS GLIOBLASTOMAS
• 50 % DE LOS CANCERES DE ESÓFAGO

32. 2. FALTA DE SENSIBILIDAD A LAS SEÑALES DE
INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO
GENES DE SUPRESIÓN
TUMORAL

33. • EL FRACASO EN LA
INHIBICIÓN DEL
CRECIMIENTO ES UNA DE
LAS ALTERACIONES
FUNDAMENTALES EN EL
PROCESO DE LA
CARCINOGENIA
• LOS PRODUCTOS DE LOS
GENES SUPRESORES
TUMORALES TIENEN
DIVERSAS LOCALIZACIONES
SUBCELULARES Y PUEDEN
ESTAR IMPLICADOS EN
• CONTROL DEL CICLO
CELULAR
• REGULACIÓN DE APOPTOSIS

34. • LOS GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL PUEDEN
ACTUAR COMO
• FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
• INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR
• MOLÉCULAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
• RECEPTORES DE LA SUPERFICIE CELULAR
• REGULADORES DE LAS RESPUESTAS CELULARES AL
DAÑO DEL DNA

35. GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL QUE
REGULAN LA TRANSCRIPCIÓN NUCLEAR
Y EL CICLO CELULAR
ALGUNOS EJEMPLOS

36. GEN P53: GUARDIÁNDELGENOMA
• DIANA MÁS FRECUENTE DE ALTERACIONES GENÉTICAS EN
LOS TUMORES HUMANOS (MÁS DEL 50 % DE LOS TUMORES)
• IMPIDE LA PROPAGACIÓN DE CÉLULAS GENÉTICAMENTE
DAÑADAS
• SE CREE QUE LA MAYORÍA DE LOS EFECTOS OBEDECEN A LA
CAPACIDAD DEL P53 DE ACTUAR COMO FACTOR DE
TRANSCRIPCIÓN
• AYUDA EN LA REPARACIÓN DEL DNA INDUCIENDO A LOS
GENES DE REPARACIÓN CELULAR
• SI NO SE PRODUCE REPARACIÓN EFECTIVA INDUCE LA
APOPTOSIS
• FRUSTRA LA TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA
• DETENCIÓN DEL CICLO CELULAR (QUIESCENCIA)
• INDUCCIÓN DE DETENCIÓN PERMANENTE DEL CICLO CELULAR
(SENESCENCIA)
• DESENCADENAMIENTO DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA

37. TRANSCRIPCIÓN
DE LOS GENES mir
34 DE LA FAMILIA
ARN mi

38. • ES INTERESANTE RECORDAR
• LA CAPACIDAD DEL P53 DE CONTROLAR LA APOPTOSIS EN
RESPUESTA AL DAÑO DEL DNA TIENE IMPLICACIONES
TERAPÉUTICAS IMPORTANTES
• LA IRRADIACIÓN Y LA QUIMIOTERAPIA MEDIAN SUS EFECTOS
INDUCIENDO DAÑO DEL DNA Y POSTERIOR APOPTOSIS
• LOS TUMORES QUE TIENEN P53 NORMAL TIENEN MÁS
POSIBILIDADES DE RESPONDER A ESTOS TRATAMIENTOS
• TERATOCARCINOMAS TESTICULARES
• LEUCEMIAS LINFOBLÁSTICAS AGUDAS DE LA INFANCIA
• LOS TUMORES CON MUTACIONES DEL P53 SON RELATIVAMENTE
RESISTENTES A ESTOS TRATAMIENTOS
• CARCINOMAS DE PULMÓN
• ADENOCARCINOMAS COLORECTALES
• EL P53 TIENE COLABORADORES
• P63 Y P73
• TUMORES CON PERTURBACIÓN SIMULTÁNEA DE LA RED P 53-63-73
TIENEN PEOR PRONÓSTICO Y SON QUIMIORESISTENTES

39. GEN RB
• PAPEL CLAVE EN LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR A
TRAVES DE SU PRODUCTO, UNA FOSFOPROTEÍNA NUCLEAR
• ES UN REGULADOR NEGATIVO ESENCIAL EN LA TRANSICIÓN
G1-S DEL CICLO CELULAR
• CUANDO PRESENTA MUTACIONES SE ALTERA LA CAPACIDAD
DE REGULAR LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN E2F
DESAPARECIENDO DEL FRENO DEL CICLO CELULAR PASANDO
LA CÉLULA A LA FASE S

40. INHIBICIÓN DEL
FACTOR DE
TRANSCRIPCIÓN E2F
RECLUTA FACTORES
REGULADORES DE
LA CROMATINA

41. • EN RESÚMEN
• LA PÉRDIDA DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
NORMAL ES CENTRAL PARA LA TRANSFORMACIÓN
NEOPLÁSICA Y QUE AL MENOS UNO DE LOS CUATRO
REGULADORES CLAVES DEL CICLO CELULAR:
P16INK4a, CICLINA D, CDK4 Y RB APARECEN
DESREGULADOS EN LA INMENSA MAYORÍA DE LOS
CANCERES HUMANOS
• EN LAS CÉLULAS QUE ALBERGAN MUTACIONES EN
P16INK4a, CICLINA D Y CDK4 SIN MUTACIONES DEL
RB, LA FUNCIÓN DE ESTE ÚLTIMO ESTÁ ALTERADA,
AUNQUE EL PROPIO RB NO ESTÉ ALTERADO

42. • DESAPARICIÓN O
MUTACIONES DEL GEN RB EN
LA LÍNEA GERMINAL
• RETINOBLASTOMAS
• OSTEOSARCOMAS
• MUTACIONES DEL GEN RB
ADQUIRIDAS
SOMÁTICAMENTE
• C. PULMONARES A CÉLULAS
PEQUEÑAS
• CANCER DE MAMA
• CARCINOMAS VESICALES
• GLIOBLASTOMAS
CARCINOMA VESICAL

43. 3. DEFECTOS EN LAREPARACIÓN DEL
DNA
GENES DE REPARACIÓN

45. •GENES BCRA-1 Y 2
• REPARACIÓN DEL DNA
• MUTACIONES
HEREDITARIAS QUE SE
ASOCIAN A CANCER DE
• MAMA
• OVARIO
• PÁNCREAS
• PRÓSTATA
• NO SE CONOCEN TUMORES
POR MUTACIONES SOMÁTICAS

46. 4. EVASIÓN DE LAAPOPTOSIS
GENES QUE REGULAN LAAPOPTOSIS

48. • INHIBICIÓN DE APOPTOSIS
• BCL-2
• BCL-xl
• FAVORECIMIENTO DE APOPTOSIS
• BAD
• BAX
• BCL-XS

49. •BCL2
• 85 % DE LOS LINFOMAS DE CÉLULAS B
FOLICULARES TIENEN
TRANSLOCACIÓN CROMOSÓMICA DEL
LOCUS Bcl2
• EXPRESIÓN EXCESIVA DE PROTEÍNA
Bcl 2 QUE PROTEGEN A LOS
LINFOCITOS DE LA APOPTOSIS
• LOS LINFOCITOS SOBREVIVEN POR
LARGOS PERÍODOS DE TIEMPO, SE
ACUMULAN Y PRODUCEN
ADENOPATÍAS E INFILTRACIÓN DE LA
MÉDULA ÓSEA

50. 5. POTENCIALREPLICATIVO ILIMITADO:
PROPIEDADES DE LAS CÉLULAS CANCEROSASAFINES
ALAS CÉLULAS MADRE

51. • TODOS LOS CANCERES TIENEN CÉLULAS INMORTALES
• EVASIÓN DE LA SENESCENCIA
• DESPUÉS DE 60-70 DIVISIONES LA CÉLULA ABANDONA PARA SIEMPRE EL
CICLO CELULAR
• EVASIÓN DE LA CRISIS MITÓTICA
• MANTENIMIENTO DE LOS TELÓMEROS
• AUTORENOVACIÓN
• CÉLULAS MADRE CON ENZIMA TELOMERASA

52. • EN LAS CÉLULAS GERMINALES LA ENZIMA TELOMERASA
EVITA ESTE ACORTAMIENTO >>>CAPACIDAD DE REPLICACIÓN
AMPLIA
• LAS CÉLULAS SOMÁTICAS CARECEN DE ESTA ENZIMA
• EN LA MAYORÍA DE LOS TUMORES HUMANOS SE HA
DETECTADO CONSERVACIÓN DEL TELÓMERO
• ESTO SE DEBE A UNA REGULACIÓN POSITIVA DE LA ENZIMA
TELOMERASA

53. 6. DESARROLLO DEANGIOGÉNESIS
MANTENIDA

54. • REQUERIMIENTO PARA EL CRECIMIENTO CONTINUADO
DEL TUMOR Y PARA LAS METÁSTASIS
• FACTORES ANGIOGÉNICOS SECRETADOS POR LAS
PROPIAS CÉLULAS TUMORALES, LAS CÉLULAS DE LA
ESTROMA TUMORAL Y LOS MACRÓFAGOS
• LA HIPOXIA ESTIMULA LA HIF1 UN FACTOR DE
TRANSCRIPCIÓN QUE ACTIVA LA TRANSCRIPCIÓN DE
CITOCINAS PROANGIOGÉNICAS COMO LA VEGF Y bFGF
>>> ESTÍMULO DE PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS
ENDOTELIALES
• ESTOS DOS FACTORES SE EXPRESAN EN UNA AMPLIA
VARIEDAD DE TUMORES Y PUEDEN DETECTARSE
CONCENTRACIONES ELEVADAS EN SUERO Y ORINA DE
MUCHOS PACIENTES CON CANCER

55. • A DIFERENCIA DE LOS VASOS NEOFORMADOS EN UN
TEJIDO NORMAL LOS RELACIONADOS CON TUMORES
MALIGNOS
• SON TORTUOSOS
• DE FORMA IRREGULAR
• PERMEABLES

56. 7. CAPACIDAD INVADIR Y METASTIZAR

57. • LA CASCADA METASTÁSICA PUEDE DIVIDIRSE EN 2
FASES:
• INVASIÓN DE LA MATRÍZ EXTRACELULAR
• DISEMINACIÓN VASCULAR Y ASENTAMIENTO DE LAS CÉLULAS
TUMORALES

58. • INVASIÓN DE LA MATRÍZ
• SEPARACIÓN DE LAS CÉLULAS
TUMORALES ENTRE SÍ POR
DIMINUCIÓN DE LA E-
CADHERINA
• RECEPTORES DE LAS CÉLULAS
TUMORALES SE FIJAN A LA
LAMININA Y FIBRONECTINA DE
LA M. BASAL
• LAS CÉLULAS TUMORALES
EXPRESAN MAYOR CANTIDAD DE
RECEPTORES
• SECRECIÓN DE COLAGENASA
POR LAS CÉLULAS
TUMORALES>>>DEGRADACIÓN
DEL COLÁGENO IV DE LA M.
BASAL EPITELIAL Y VASCULAR Y
DEL TEJIDO CONJUNTIVO

59. • LAS CÉLULAS TUMORALES
TAMBIÉN INDUCEN A
FIBROBLASTOS Y CÉLULAS
INFLAMATORIAS A SECRETAR
PROTEASAS QUE AYUDAN EN
DEGRADACIÓN ENZIMÁTICA DE
LOS COMPONENTES DE LA MEC
• MIGRACIÓN AMEBOIDE
• FIJACIÓN DE LAS CÉLULAS
TUMORALES A LAS PROTEÍNAS
DEL MEC
• LOCOMOCIÓN: FACTORES DE
MOVILIDAD AUTÓCRINOS

60. • DISEMINACIÓN Y ALOJAMIENTO DE
LAS CÉLULAS TUMORALES
• ADHESIONES HOMOTÍPICAS DE
CÉLULAS TUMORALES
• FORMACIÓN DE AGREGADOS CON
PLAQUETAS >>> AUMENTA
SUPERVIVENCIA Y CAPACIDAD DE
IMPLANTACIÓN
• ADHESIÓN AL ENDOTELIO:
MOLÉCULAS DE INTEGRINAS, CD44
• EGRESO A TRAVÉS DE LA
MEMBRANA BASAL: ENZIMAS
PROTEOLÍTICAS

61. • EL LUGAR DE LA
METÁSTASIS ESTÁ
DETERMINADO POR
• LOCALIZACIÓN ANATÓMICA
DEL TUMOR PRIMARIO
• RECEPTORES DE LAS CÉLULAS
TUMORALES CUYOS
LIGANDOS SE EXPRESAN EN
LAS CÉLULAS ENDOTELIALES
DE LOS ÓRGANOS DIANA

63. GRACIAS