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Base molecular del cáncer
- 1. Patología general Dr. CarlosRubén Presuel Bertruy Tercer semestre Juan Marcos del Ángel Ortiz Base molecular del cáncer: importancia de las alteraciones genéticas y epigenéticas Universidad Autónoma del Carmen DES Ciencias de la salud Licenciatura en medicina
- 2. El daño genéticono letal es un elemento esencial de la carciogénia Carciogénia Daño o mutación inicial Ambiental Hereditario Espontánea
- 3. El tumor seforma por la expansión clonal de una sola célula precursora que ha sufrido daño genético Alteraciones ADN Células hijas Conjunto de estas células comparten misma mutación en la transformación Secuenciación de ADN Análisis cromosómicas (translocaciones cromosómicas y cambios en el número de copias)
- 4. Objetivos principales delas mutaciones causantes de cáncer Objetivos principales de las mutaciones Protooncogénes Genes Supresores Tumorales Genes reguladores de apoptosis Genes que reparar el ADN
- 5. La carciogénia sedebe a la acumulación de mutaciones complementarios escalonado con el tiempo Las neoplasias malignas muestran atributos fenotípicos Alteraciones genómicas Mutaciones complementarias o conductoras Crecimiento excesivo Capacidad de invasión local Capacidad de metástasis
- 6. La carciogénia sedebe a la acumulación de mutaciones complementarios escalonado con el tiempo Las mutaciones con pérdida de la función de genes que mantienen la integridad genómica Vía hacia la malignidad Las mutaciones de inestabilidad genómica + Probabilidad + mutaciones conductoras +Mutaciones de relevancia fenotípica
- 7. genéticamente durante suexpansión y progresión estará dado por la supervivencia del más apto Tumor Parte de células mueren Son muchas células Atención clínica: 1g (+30 replicaciones) Competencia Obtención de nutrientes y nichos Sub clones Vs. New Clones Dominan masa tumoral Progresión tumoral ¿No eran genéticame nte idénticas? Células del tumor son idénticas genéticamen te
- 8. genéticamente durante suexpansión y progresión estará dado por la supervivencia del más apto Dos tipos de mutaciones Mutaciones presentes en todos los focos tumorales <Probabilidad de haber estado presente en la transformación Mutaciones singulares de un subconjunto de focos tumorales Adquiridas probable en transformación durante proliferación y propagación del tumor “Árboles familiares”
- 9. La selección delas células más dotadas explica no solo la evolución del cáncer, sino también los cambios de conducta tumoral tras el tratamiento Células dañadas Quimioterapia Radioterapia Células supervivientes más fuertes
- 10. epigenéticas contribuyen tambiéna las propiedades malignas de las células cancerosas Aberraciones epigenéticas Metilación del ADN Modificación de histonas
- 11. Rasgos celulares ymoleculares característicos del cáncer
- 12. Todo cáncer despliega8 características (Cambios fundamentales en la fisiología): Autosuficiencia de las señales de crecimiento Inhibición de las señales de crecimiento Alteración del metabolismo celular Evasión de la apoptosis Potencial ilimitado de replicación (inmortabilidad) Angiogenia sostenida Capacidad para invadir y metastatizar Capacidad para evadir respuesta inmunitaria
- 13. 1.- Autosuficiencia deseñales de crecimiento: Protooncogénes y oncogénes Protooncogénes: Regular crecimiento celular no mutado Oncogénes Crecimiento celular autónomo canceroso Protooncogen Mutación Codificación de proteínas (oncoproteínas) Crecimiento anormal celular
- 14. Unión de Fca receptores específicos Activación pasajera y limitada de receptor que activa proteínas citoplasmáticas para traducir señal Señal viaja al núcleo por proteínas citoplasmática o segundos mensajeros a cascadas moléculas traductoras Inducción y activación factores reguladores nucleares que inician transcripción de ADN Expresión de factores fomentan entrada en la progresión de la célula dentro del ciclo Paralelamente, cambios en expresión de otros genes que respaldan supervivencia celular y modificaciones metabólicas óptimas
- 15. Protooncogénes, oncogénes y oncoproteínasProtooncogénes Genesque participan en vías de señalización para proliferación celular Oncogénes Protooncogénes mutados Oncoproteínas Proteínas liberadas por los oncogénes. Autosuficientes.¿Para qué funcionan las oncoproteína s? ¿Cómo se vuelve un Protooncoge n enemigo del cuerpo?
- 16. Utilizaremos como ejemplola vía de la tirosina cinasa de los receptores y los componentes de señalización Señalización de la tirosina cinasa de los receptores Puntos fundamentales de ramificación Nudos de señalización La selección darwiniana escoge factores con mayor impacto sobre fenotipo maligno
- 18. Factor de crecimiento.- Célulanormal F c Crecimiento Sintetizados por una sola célula Comunicación parácrina Glioblastomas Expresará Factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) Receptor específico de PDGF Sarcomas Factor de Crecimiento Transformante α (TGF-α) Receptor de Factor de Crecimiento epidérmico (EGFR)
- 19. Receptores de Factoresde Crecimiento.
- 20. Cáncer de mamaERBB2 HER2 Fármac os Bloqueo de HER2 •Sin crecimiento tumoral •Apoptosis •Regresión tumoral
- 21. 2.- Falta desensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores. Oncogénes Impulsan la proliferación celular. Los productos de los genes supresores de tumores aplican frenos a la proliferación celular RB p53
- 22. RB y p53 Redreguladora que reconoce estrés genotóxico y suprime proliferación Célula con presencia de un oncogén Detener permanente el ciclo celular •Factores de transcripción •Transducción de señal •Receptores de superficie celular •Reguladores de reparación del daño del ADN
- 23. Gen supresor tumoral. Retinoblastoma (RB) Hipótesisde la oncogénia en dos golpes Familiar Esporádico Es un gen que se asocia a la supresión de cualquiera de las diversas características del cáncer
- 24. RB: gobernadora dela proliferación. Controla la diferenciación celular RB Hipofosforilado Células quiescentes Hiperfosforilado Células en transición G1/S Mutaciones con perdida de función de los dos alelos Hipofosforilado Hiperfosforilado Regula CDK/ Ciclina D Mutación con pérdida de función para La perdida del control manual del ciclo celular resulta esencial para la y transformación maligna y que, como mínimo, uno de los 4 reguladores (p16/INK4; ciclina D; CDK4; RB) se encuentran desregulado en la inmensa mayoría de los cánceres humanos
- 25. TP53: guardián delgenoma TP53 Regula progresión ciclo celular Reparar ADN Senescencia celular Apoptosis
- 26. TP53 p53 Un ejede una red que detecta el estrés celular, daño en el ADN•Mutación en los dos alelos •No heredados MDM2 Degrad a P53 liberada Daño en el ADN e hipoxia Estrés oncóge no
- 27. Una vez activada,la p53 impide la transformación neplásica al inducir una parada transitoria del ciclo celular. La senescencia o apoptosis p53 Actúa como factor de transcripción Une al ADN Activar transcripción de genes diana con elementos de unión a la p53 •Detienen ciclo celular •Producen apoptosis •Potencializan metabolismo catabólico o inhiben metabolismo anabólico •Codificadores de ARN regulador
- 28. Parada pasajera en respuestaal daño ADN Ocurre al final de G1/S Transcripción del gen CKN1A Codifica el inhibidor de CDK/p21 Inhibir a CDK4/ciclina Mantiene RB en Hipofosforilado Bloquea la progresión del ciclo celular “Tiempo de respiro” Reparar daño en el ADN Reparado Cesan señales de p53 Disminuyen niveles de p53 Liberan bloque regresando al estado normal p53 GADD45 (detención del crecimiento y daño celular)
- 29. Senescencia inducida por p53 Paradapermanente del ciclo celular Cambios en la morfología y expresión génica Producto de cambios epigenéticos Fornación de heterocromatina de loci esenciales entre otros génes necesarios para progresión
- 30. Apoptosis inducida por p53 Mecanismoprotector definitivo contra transformación neoplásica Cambios en la morfología y expresión génica Producto de cambios epigenéticos Formación de heterocromatina de loci esenciales entre otros genes necesarios para progresión p53 BAX PUMA
- 31. 3.- Alteración metabólicopromotoras del crecimiento: efecto Warburg Incluso en presencia de oxígeno suficiente Elevada captación de glucosa Transformación de glucosa en lactosa(fermentación}9 por la vía glucolítica Efecto Warburg (Glucolisis aeróbica)
- 32. Avidez por la glucosa Tomografíapor Emisión de Positrones (PET) Inyectar F- fluorodesoxiglucosa Derivado de glucosa o metabolizable captado por células tumorales Mayoría de los tumores son PET positivo La glucolisis aeróbica proporciona a células tumorales, en división rápida, productos intermediarios del metabolismo necesarios para sintetizar los componentes celulares, mientras que no ocurre lo mismo con la fosforilación oxidativa mitocondrial
- 33. Célula en crecimiento Requiereuna biosintesis estricta Por que debe duplicar componentes celulares (ADN, ARN, proteínas, lípidos y orgánulos Antes de dividirse y dar dos células hijas
- 34. Glucolisis y fosforilación Células queno crecen en forma activa Necesitan intermediarios que obtienen fuera de F.O. Para sintetizar macromoléculas para sustento celular Células que crecen en forma activa Una porción de glucosa se aparta por F.O 1 molécula de glucosa 4 ATP en vez de 2 ATP por glucólisis
- 35. 4.- Evasión dela muerte celular programada. (Apoptosis).
- 36.
- 37. BCL2 y susobreexpresión. Linfoma folicular de linfocitos B Sobreexpresión BCL2 Protección Hiperplasia linfática y trastornos inmunitarios
- 38. 5.- Potencial ilimitadode replicación. Propiedades de células cancerosas afines delas células madre Evasión de la senescencia Evasión de la crisis mitótica Autorenovación
- 39. Evasión de lasenescencia Senescencia celular Aumento de supresores tumorales P53 INK4a/p16 RB hipofosforilado
- 40. Evasión de lacrisis mitótica
- 41. Autorenovación Autorenovación División simétrica Dos células madre División asimétrica Una célula madre Unacélula hija Transformac ión de células madre tisulares Células somáticas convenciona les células madre
- 42. 6.- Angiogenia sostenida Neovascularización Perfusión Danutrientes y oxigeno Células endoteliales Secretar Fc (IGF y PDGF) Neoangiogenia: Brotación de nuevos vasos a partir de capilares preexistentes Vasos son más permeables Se encuentran dilatados Tienen un patrón de crecimiento aleatorio
- 43. Balance neoangiogeno Falta de oxigeno secundariaa hipoxia Estabilizar H1F1a Transcripción de citocinas proangiogénicas VEGF y bFGF Estimula crecimiento de células endoteliales Mutación en p53 p53 moléculas antioangiogénicas (trombospondina 1) Mutación con ganancia de RAS y MYC Regula al alzaVEGF