1. Elirlich a postular que debían existir en las células característi-
cas químicas distintivas que hacían posible su tinción de. forma
selectiva por diferentes colorantes. Trabajos posteriores con
toxinas bacterianas y antitoxinas (anticuerpos) orientaban en
esta misma línea y condujeron ai concepto de cadena lateral,
que la célula utilizaría para fijar ciertas toxinas y que fue susti-
tuido hacia 1900 por el término receptor. La existencia de qui-
miorreceptores, postulada sobre la base de experimentos de tin-
ción de tripanosomas. condujo a uno de los primeros éxitos de la
quimioterapia medíante la utilización de arsenieaies para el tra-
tamiento de la sífilis.
La teoría dé ios receptores, surgida a partir de dos discipli-
nas en principio no relacionadas, tardó en ser aceptada por con-
siderarse excesivamente basada en conjeturas. Sin embargo,
encontró su apoyo definitivo en la década de 1830, cuando el
farmacólogo británico Alfred J. Clark comeraó a sentar las ba-
ses para una aproximación cuantitativa al estudio de la acción
de los fármacos sobre las células, movido por la necesidad de
descubrir las leyes de la química física que gobernaban las com-
binaciones formadas entre ambos. A partir de cálculos de
tamaño molecular y de área de la superficie celular, este investi-
gador advirtió que, a las bajas concentraciones necesarias para
ejercer sus efectos biológicos, sustancias endógenas como l a
adrenalina y la acetilcolina debían de unirse a unos receptores
que representaban sólo una porción insignificante de la superfi-
cie total de las células. Su aproximación matemática también
reconoció que, en general la tasa de fijación (adsorción) de los
fármacos a las células estaba determinada por la ley de acción
de masas y que la relación entre la concentración de fármaco y
sus efectos biológicos obedecía a una simple función hiperbó-
lica. Por similitud con otros procesos, como, por ejemplo, la
adsorción de un gas a una superficie metálica, Clark concluyó
que estas curvas hiperbólicas para la acción de los fármacos
expresaban el equilibrio entre un fármaco presente en exceso
que reacciona con un número finito de receptores celulares
para formar un complejo fácilmente disociable. Más aún, la
acción farmacológica producida debía ser directamente propor-
cional al número de receptores ocupados. Esta teoría de ocupa-
ción de receptores, modificada adecuadamente para tener en
cuenta los receptores de reserva y la. capacidad del fármaco
para producir un efecto tras la. unión, constituye actualmente la
base del análisis farmacodinámieo.
En los últimos 20 años, la biología molecular ha proporcio-
nado la base genética para el concepto de los receptores y ha
apoyado y aclarado la evidencia farmacológica acumulada du-
rante muchos años sobre su enorme diversidad. La clasificación
de los receptores de acetilcottaa en nicotínieos y muscarínicos
por sir Hemy Dale en 1914 o la famosa distinción establecida
por Raymond P. Ahlquist en 1948 entre receptores adrenérgicos
a y ¡5 no hicieron sino marcar el comienzo de una serie de sub-
divisiones y esquemas de subelasificación de. familias de recep-
tores, a las que hoy es posible incorporar uifomfación proce-
dente de los ambiciosos proyectos genómicos. De hecho, en
muchos laboratorios de investigación se trabaja en la actualidad
de forma sistemática con receptores que incorporan mutacio-
nes puntuales en alguno de los aminoácidos de la cadena poli-
peptídica y también con receptores quiméricos.
Por otro lado, la elucidación con detalle atómico de las
estructuras de muchas macromolécnlas de relevancia farmaco-
lógica, principalmente mediante técnicas de ciiomicroscopia
electrónica, difracción de rayos X y espectroscopia de resonan-
cia magnética, permite hoy en día visualizar representaciones
muy detalladas de algunos de estos receptores, sus ensambla-
dos con otras proteínas interactuantes y sus complejos con
pequeñas moléculas. Una vez que se dispone de la estructura de
la macromoiéeula diana, una plétora de métodos, tanto experi-
mentales como computacionales, permite desarrollar aproxi-
maciones racionales ai diseño de nuevas moléculas bioactivas.
En farmacología generalmente se denomina re-
ceptores a las macromoléculas celulares encargadas
directa y específicamente do la señalización química
entre células y dentro de las células. Cuando una hor-
mona, m i neuretransmisor, un mensajero intracelular
o un fármaco se combina con uno de estos receptores,
haciendo uso de un sitio de reconocimiento, se inicia
un cambio en la función, celular. Por extrapolación, se
utiliza a veces el término receptor en un sentido más
general, pero menos preciso, para referirse a dianas
macromoleculares capaces de unir fármacos, aunque
aquéllas no desempeñen un papel en la transducciot
de señales mediada por moléculas mensajeras. Es -
caso, entre otros, de numerosas enzimas (es decir, pro-
teínas que catalizan una determinada reacción química
y cuya función puede verse inhibida por ciertos fárma-
cos), proteínas involucradas en el transporte activo y
almacenamiento de neurotransmisores en vesículas,
proteínas que forman parte de cascadas de señan2:
ción en el interior de la célula mediante interacciones
proteína-proteína (tabla 3-1).
En este contexto, se entiende por transducción ios
pasos que permiten vincular la unión de un agonista /
receptor con la transmisión de una señal a la célula er
la que éste se encuentra o entre compartimientos de
una misma célula. Los receptores farmacológicos pue-
den encontrarse en:
1. La membrana plasmática: receptores para iv
retransmisores, factores de crecimiento, trotinas y
morfógenos, citocinas, hormonas circulantes y estí-
mulos sensoriales (olor, sabor, colores).
2. Membranas de organelas: receptores i m p l r
dos en la liberación de iones calcio de depósitos
almacenamiento intracelular, por ejemplo.
3. E l citosol: algunos receptores pueden mig:
(traslocarse) tras la unión del ligando al núcleo ceta-
lar, donde regulan la transcripción de genes, cor.': - -
el caso de los receptores de hormonas esferoides.
Lo más corriente es nombrar y clasificar estos re-
ceptores atendiendo a los mediadores frente a los : : -
les responden, lo que equivale a referirse a su f-sis
cidad química. En muchos casos, el primero c-~: •
cido fue el propio mediador natural, y así se habla r ;•:
ejemplo, de receptores adrenérgicos (adrenahris
colinérgicos (acetilcolina), estrogénieos (ostrad .
de insulina. Otras veces, como en el caso de los :
lores opioides, la denominación del recepto; >
basado en la respuesta a sustancias exóget i¡>
natural y su caracterización ha precedido a la identiS-
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