1) La deficiencia leve de folato afecta el fenotipo de las células de próstata, induciendo daño en el ADN y cambios epigenéticos. Se observó un aumento en la formación de colonias, síntesis de poliaminas y niveles de dUTP en tres líneas celulares de próstata con deficiencia de folato. 2) La deficiencia leve de folato también indujo aberraciones cromosómicas e incorporación errónea de uracilo en el ADN de las células de próstata.

1. Integrantes:
Vanessa Arredondo Montoya
Dayana Coral Hernández
Diana Patricia Londoño Giraldo
Wang Nataly Montoya Arbeláez
Julián Rincón Tabares
Mónica Viviana Tobón
Asesor:
Beatriz Parra
Escuela de Nutrición y Dietética
Bioquímica Nutricional 2
Abril-2015

3. En Colombia 1 de cada 3 hombres mayores de 50 años padece cáncer de
próstata. Se diagnostican más de 6.500 nuevos casos y mueren 2.400
hombres anualmente

4. Objetivo
• Evaluar el efecto de una deficiencia leve
de folato en la inestabilidad genética,
epigenètica y cambios fenotípicos en tres
líneas celulares singénicas del adenoma
transgénico de la próstata de ratón
(TRAMP).

5. Dieta
Folato
THF
dTTP
Síntesis
Timidilato
sintasa
Homocisteina
AdoHcy
Metionina
dcAdoMet dcAdoMet
Espermina PutrescinaEspermidina
MTA MTA
Salvamento
Metionina
PROSTATA
Metabolismo
de un carbono
Donación de un
carbono de (Ser o Gly)
Procesos
de
metilación
Ciclo de la
metionina

6. Dieta
Folato
THF
Folato
Salvamento
Síntesis
Timidilato
sintasa
Homocisteina
AdoHcy
Metil-cpgMetionina
dcAdoMet dcAdoMet
Espermina PutrescinaEspermidina
MTA MTA
Salvamento
Metionina
Crecimiento
celular
Cáncer
fenotipo 1
PROSTATA
Antifolato
daño
Epigenetico
Genético
2
3

7. Aplicación a la nutrición
• El cáncer de próstata esta estrechamente relacionado con la
alimentación, algunos resultados de la investigación son de
gran importancia para la nutrición, ya que de los conocimiento
del profesional en esta área depende en gran medida la salud
del paciente sano y el sostenimiento del paciente con esta
patología. La manipulación dietética de folato ha sido referida
como una "espada de doble filo", porque el agotamiento
farmacológico de folato por los fármacos antifolato previene la
proliferación de células de cáncer, pero puede inducir daño
genético y epigenético y la consiguiente transformación de las
células no cancerosas. Por el contrario, la administración de
suplementos de ácido fólico podría prevenir la transformación,
pero mantener las altas tasas de proliferación características
del tejido canceroso

8. Conclusión
• Este estudio demuestra que las células de la próstata son
altamente susceptibles a cambios genéticos y epigenéticos
consiguientes al agotamiento de folato leve en comparación
con células desarrolladas con cantidades suprafisiológicas de
ácido fólico (2 uM) utilizado de forma rutinaria en cultivo de
tejidos. Además, elucidamos por primera vez la contribución
de estos aspectos a los cambios consiguientes en el fenotipo
en células epiteliales. Estos resultados proporcionan una sólida
justificación para el estudio de los efectos de la manipulación
de ácido fólico en la próstata in vivo, donde las células pueden
ser más sensibles a los cambios en el estado de folato que
resultan de la administración de suplementos de ácido fólico o
enfoques terapéuticos antifolato.

9. RESULT 1 “CHRONIC MILD FOLATE DEPLETION AFFECTS PROSTATE
CELLS’ PHENOTYPE”
Método:
Anclaje celular en agar blando
Objetivo:
Determinar la capacidad de formar
colonias en las tres líneas celulares a
bajas concentraciones de folato.

10. Conclusión
Se evidencio un crecimiento
en las tres líneas celulares
independientes del estadio,
lo que indica que en una
restricción leve de folato
aumentó el numero de
colonias .

11. RESULT 1 “CHRONIC MILD FOLATE DEPLETION AFFECTS
PROSTATE CELLS’PHENOTYPE”
Métodos:
Anclaje celular en agar blando
Objetivo:
Observar las tasas de crecimiento
dependientes de folato a diferentes
concentraciones

12. Conclusiones
Las tres líneas celulares bajas en folato demostraron
crecimiento casi al 100% a 100nM FA, mientras que Dctrl,
Gctrl y Hctrl crecen a 80, 19 y 60% respectivamente.
Se demostró que a 100nM hay cambios fenotípicos.

13. RESULT 1 “CHRONIC MILD FOLATE DEPLETION AFFECTS
PROSTATE CELLS’PHENOTYPE
Métodos:
HPLC: cromatografía liquida de alta
presión.
Objetivo:
Observar el efecto de una depleción
leve de folato en los pools de
poliaminas.

14. Conclusión
Se observo un incremento en el pools de poliaminas,
lo que indica que la síntesis de poliaminas podría ser
una prioridad en las células de la próstata.

15. RESULT 2 “CHRONIC MILD FOLATE DEPLETION INDUCES DNA
DAMAGE IN PROSTATE CELLS IN VITRO”
Métodos:
HPLC. Cromatografía liquida de
alta presión.
Objetivo:
Analizar los pools de
nucleótidos y niveles
intracelulares de dUTP y dTTP
en células con agotamiento de
folato.

16. Se identifico un aumento en los tres niveles
celulares de dUTP y se mantuvo los niveles de
dTTP a pesar de la deficiencia de folato.
Conclusión

17. RESULT 2 “CHRONIC MILD FOLATE DEPLETION INDUCES DNADAMAGE
IN PROSTATE CELLS IN VITRO”
Método: ROPS
Análisis aleatorio de
oligonucleotidos
cebado
Objetivo:
Estimar la relación de
dUTP y dTTP en la
incorporación en el
ADN.

18. Conclusión
Se incorporo de manera errónea uracilo en las tres
líneas celulares y se encontró mayor cantidad de
rupturas en la cadena de ADN en H100.

19. RESULT 2 “CHRONIC MILD FOLATE DEPLETION INDUCES DNADAMAGE IN
PROSTATE CELLS IN VITRO”
Método:
SKY análisis espectral por
cariotipo
Objetivos:
Investigar si el aumento de la
incorporación errónea de
uracilo y rupturas de ADN
esta asociado con la
acumulación de
reordenamiento cromosómico

20. Conclusión
Este análisis revelo que el agotamiento leve de
folato induce aberraciones cromosómicas en
G100

21. Método:
HPLC. Cromatografía liquida
de alta presión
OBJETIVO:
Medir los niveles de AdoMet y
AdoHcy en las tres líneas
células con y sin deficiencia
leve de folato.
.
“RESULT 3 “MILD FOLATE DEPLETION INDUCES EPIGENETIC
DAMAGE IN PROSTATE CELLS.”

22. Conclusión
En las tres líneas celulares aumento la síntesis de AdoHcy
como consecuencia de la depleción de folato y los niveles
generales de AdoMet se conservaron en todas las líneas
celulares.

23. RESULT 3 “RESULT 3 “MILD FOLATE DEPLETION INDUCES
EPIGENETIC DAMAGE IN PROSTATE CELLS.”
Método:
LC_MS cromatografía de
líquidos con espectrómetro
de masas
Objetivo:
Realizar la cuantificación de
5-MetilCitosina para
determinar si la agotamiento
leve de folato induce
cambios en la metilación de
la isla CpG.

24. Conclusión
No se encontraron diferencias significativas en
las tres líneas celulares, lo que indica que las
tres presentan hipermetilación.

25. Método:
RLGS Escaneo de la
restricción genómica
Landmark
Objetivo:
Extraer ADN genómico de las
células para identificar puntos
que representan el numero de
CpG distribuidos en todo el
genoma.
RESULT 3 “RESULT 3 “MILD FOLATE DEPLETION INDUCES
EPIGENETIC DAMAGE IN PROSTATE CELLS

26. RESULT3 “RESULT3 “MILD FOLATE DEPLETION INDUCESEPIGENETIC DAMAGE
IN PROSTATE CELLS.”

27. Conclusión
La disminución en la intensidad del punto
marcado en la gráfica, indica un aumento en la
metilación en las islas CpG

28. RESULT 3“RESULT 3 “MILDFOLATE DEPLETION INDUCES EPIGENETIC DAMAGE IN
PROSTATE CELLS
Método:
MAQMA. Análisis
cuantitativo de la masa
de metilación
Objetivo:
Detectar y analizar la
metilación del ADN

29. Conclusión
El análisis cuantitativo confirmó la metilación de
CpG, demostrado por medio de la
hipermetilación de 4D20 en D100, G100 y H100.

30. RESULT 3 “RESULT 3 “MILD FOLATE DEPLETION INDUCES
EPIGENETIC DAMAGE IN PROSTATE CELLS
Método:
Western Blot - electrotransferencia
Objetivo:
Determinar si la depleción de folato
induce algún cambio en el perfil de
metilación de las histonas en las
células de la próstata.

31. Conclusión
El agotamiento leve de folato induce
una hipermetilación histonal global.

32. Bibliografía artículo
• Casero RA Jr, Marton LJ: Targeting polyamine metabolism and function in cancer and other
hyperproliferative diseases.
• Nat Rev Drug Discov 2007, 6:373-390. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Kim YI: Nutritional epigenetics: impact of folate deficiency on DNA methylation and colon cancer
susceptibility.
• J Nutr 2005, 135:2703-2709. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Kim YI: Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention?
• Gut 2006, 55:1387-1389. PubMed Abstract | Publisher Full Text | PubMed Central Full Text
• Pogribny IP, James SJ, Jernigan S, Pogribna M: Genomic hypomethylation is specific for preneoplastic
liver in folate/methyl deficient rats and does not occur in non-target tissues.
• Mutat Res 2004, 548:53-59. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Stempak JM, Sohn KJ, Chiang EP, Shane B, Kim YI: Cell and stage of transformation-specific effects of
folate deficiency on methionine cycle intermediates and DNA methylation in an in vitro model.
• Carcinogenesis 2005, 26:981-990. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Pogribny IP, James SJ: De novo methylation of the p16INK4A gene in early preneoplastic liver and
tumors induced by folate/methyl deficiency in rats.
• Cancer Lett 2002, 187:69-75. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Knock E, Deng L, Wu Q, Leclerc D, Wang XL, Rozen R: Low dietary folate initiates intestinal tumors in
mice, with altered expression of G2-M checkpoint regulators polo-like kinase 1 and cell division cycle
25c.
• Cancer Res 2006, 66:10349-10356. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• James SJ, Pogribny IP, Pogribna M, Miller BJ, Jernigan S, Melnyk S: Mechanisms of DNA damage, DNA
hypomethylation, and tumor progression in the folate/methyl-deficient rat model of
hepatocarcinogenesis.
• J Nutr 2003, 133:3740S-3747S. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Kim YI: Folate and carcinogenesis: evidence, mechanisms, and implications.
• J Nutr Biochem 1999, 10:66-88. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Pogribny IP, Miller BJ, James SJ: Alterations in hepatic p53 gene methylation patterns during tumor
progression with folate/methyl deficiency in the rat.
• Cancer Lett 1997, 115:31-38. PubMed Abstract | Publisher Full Text

33. • Bistulfi G, Diegelman P, Foster BA, Kramer DL, Porter CW, Smiraglia DJ: Polyamine biosynthesis impacts
cellular folate requirements necessary to maintain S-adenosylmethionine and nucleotide pools.
• Faseb J 2009, 23:2888-97. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS, McKeown-Eyssen G, Summers RW,
Rothstein RI, Burke CA, Snover DC, Church TR, Allen JI, Robertson DJ, Beck GJ, Bond JH, Byers T, Mandel
JS, Mott LA, Pearson LH, Barry EL, Rees JR, Marcon N, Saibil F, Ueland PM, Greenberg ER: Polyp
Prevention Study Group: Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical
trial.
• JAMA 2007, 297:2351-2359. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Figueiredo JC, Grau MV, Haile RW, Sandler RS, Summers RW, Bresalier RS, Burke CA, McKeown-Eyssen
GE, Baron JA: Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial.
• J Natl Cancer Inst 2009, 101:432-435. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Foster BA, Gingrich JR, Kwon ED, Madias C, Greenberg NM: Characterization of prostatic epithelial cell
lines derived from transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP) model.
• Cancer Res 1997, 57:3325-3330. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Schipper RG, Romijn JC, Cuijpers VM, Verhofstad AA: Polyamines and prostatic cancer.
• Biochem Soc Trans 2003, 31:375-380. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Basnakian AG, James SJ: Quantification of 3'OH DNA breaks by random oligonucleotide-primed
synthesis (ROPS) assay.
• DNA Cell Biol 1996, 15:255-262. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Pogribny IP, Muskhelishvili L, Miller BJ, James SJ: Presence and consequence of uracil in preneoplastic
DNA from folate/methyl-deficient rats.
• Carcinogenesis 1997, 18:2071-2076. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Ried T, Koehler M, Padilla-Nash H, Schroek E: Chromosome analysis by spectral karyotyping. In Cells: a
Laboratory Manual. Edited by Spector DL, Goldman RD, Leinwand LA. New York: CSHL Press; 1997.
• Song L, James SR, Kazim L, Karpf AR: Specific method for the determination of genomic DNA
methylation by liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry.
• Anal Chem 2005, 77:504-510. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Sohn KJ, Stempak JM, Reid S, Shirwadkar S, Mason JB, Kim YI: The effect of dietary folate on genomic
and p53-specific DNA methylation in rat colon.
• Carcinogenesis 2003, 24:81-90. PubMed Abstract | Publisher Full Text

34. • Costello JF, Frühwald MC, Smiraglia DJ, Rush LJ, Robertson GP, Gao X, Wright FA, Feramisco JD, Peltomäki
P, Lang JC, Schuller DE, Yu L, Bloomfield CD, Caligiuri MA, Yates A, Nishikawa R, Su Huang H, Petrelli NJ,
Zhang X, O'Dorisio MS, Held WA, Cavenee WK, Plass C: Aberrant CpG-island methylation has non-
random and tumour-type-specific patterns.
• Nat Genet 2000, 24:132-138. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Smiraglia DJ, Kazhiyur-Mannar R, Oakes CC, Wu YZ, Liang P, Ansari T, Su J, Rush LJ, Smith LT, Yu L, Liu C,
Dai Z, Chen SS, Wang SH, Costello J, Ioshikhes I, Dawson DW, Hong JS, Teitell MA, Szafranek A, Camoriano
M, Song F, Elliott R, Held W, Trasler JM, Plass C, Wenger R: Restriction landmark genomic scanning
(RLGS) spot identification by second generation virtual RLGS in multiple genomes with multiple
enzyme combinations.
• BMC Genomics 2007, 8:446. PubMed Abstract | BioMed Central Full Text |PubMed Central Full Text
• Smiraglia DJ, Szymanska J, Kraggerud SM, Lothe RA, Peltomaki P, Plass C: Distinct epigenetic phenotypes
in seminomatous and nonseminomatous testicular germ cell tumors.
• Oncogene 2002, 21:3909-3916. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Pogribny IP, Tryndyak VP, Muskhelishvili L, Rusyn I, Ross SA: Methyl deficiency, alterations in global
histone modifications, and carcinogenesis.
• J Nutr 2007, 137:216S-222S. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Gangjee A, Jain HD, Kurup S: Recent advances in classical and non-classical antifolates as antitumor
and antiopportunistic infection agents: part I.
• Anticancer Agents Med Chem 2007, 7:524-542. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Duthie SJ, Narayanan S, Blum S, Pirie L, Brand GM: Folate deficiency in vitro induces uracil
misincorporation and DNA hypomethylation and inhibits DNA excision repair in immortalized normal
human colon epithelial cells.
• Nutr Cancer 2000, 37:245-251. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Crott JW, Liu Z, Keyes MK, Choi SW, Jang H, Moyer MP, Mason JB: Moderate folate depletion modulates
the expression of selected genes involved in cell cycle, intracellular signaling and folate uptake in
human colonic epithelial cell lines.
• J Nutr Biochem 2008, 19:328-35. PubMed Abstract | Publisher Full Text |PubMed Central Full Text
• Palavan-Unsal N, Aloglu-Senturk SM, Arsan D: The function of poliamine metabolism in prostate cancer.
• Exp Oncol 2006, 28:178-186. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Sutherland GR: Heritable fragile sites on human chromosomes I. Factors affecting expression in
lymphocyte culture.
• Am J Hum Genet 1979, 31:125-135. PubMed Abstract | PubMed Central Full Text
• Lukusa T, Fryns JP: Human chromosome fragility.
• Biochim Biophys Acta 2008, 1779:3-16. PubMed Abstract | Publisher Full Text

35. • Helmrich A, Stout-Weider K, Hermann K, Schrock E, Heiden T: Common fragile sites are conserved
features of human and mouse chromosomes and relate to large active genes.
• Genome Res 2006, 16:1222-1230. PubMed Abstract | Publisher Full Text |PubMed Central Full Text
• Rozier L, El-Achkar E, Apiou F, Debatisse M: Characterization of a conserved aphidicolin-sensitive
common fragile site at human 4q22 and mouse 6C1: possible association with an inherited disease and
cancer.
• Oncogene 2004, 23:6872-6880. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Pegg AE, Williams-Ashman HG: Phosphate-stimulated breakdown of 5'-methylthioadenosine by rat
ventral prostate.
• Biochem J 1969, 115:241-247. PubMed Abstract | PubMed Central Full Text
• Avila MA, Garcia-Trevijano ER, Lu SC, Corrales FJ, Mato JM: Methylthioadenosine.
• Int J Biochem Cell Biol 2004, 36:2125-2130. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Pogribny IP, Ross SA, Wise C, Pogribna M, Jones EA, Tryndyak VP, James SJ, Dragan YP, Poirier
LA: Irreversible global DNA hypomethylation as a key step in hepatocarcinogenesis induced by dietary
methyl deficiency.
• Mutat Res 2006, 593:80-87. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ: Cancer statistics, 2008.
• CA Cancer J Clin 2008, 58:71-96. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Bistulfi G, Pozzi S, Ren M, Rossetti S, Sacchi N: A repressive epigenetic domino effect confers
susceptibility to breast epithelial cell transformation: implications for predicting breast cancer risk.
• Cancer Res 2006, 66:10308-10314. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Horne DW, Patterson D: Lactobacillus casei microbiological assay of folic acid derivatives in 96-well
microtiter plates.
• Clin Chem 1988, 34:2357-2359. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Cross DR, Miller BJ, James SJ: A simplified HPLC method for simultaneously quantifying
ribonucleotides and deoxyribonucleotides in cell extracts or frozen tissues.
• Cell Prolif 1993, 26:327-336. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Kramer D, Stanek J, Diegelman P, Regenass U, Schneider P, Porter CW: Use of 4-fluoro-L-ornithine to
monitor metabolic flux through the polyamine biosynthetic pathway.
• Biochem Pharmacol 1995, 50:1433-1443. PubMed Abstract | Publisher Full Text

36. • Smiraglia DJ, Frühwald MC, Costello JF, McCormick SP, Dai Z, Peltomäki P, MS OD, Cavenee WK, Plass C: A
new tool for the rapid cloning of amplified and hypermethylated human DNA sequences from
restriction landmark genome scanning gels.
• Genomics 1999, 58:254-262. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Smiraglia DJ, Rush LJ, Fruhwald MC, Dai Z, Held WA, Costello JF, Lang JC, Eng C, Li B, Wright FA, Caligiuri
MA, Plass C: Excessive CpG island hypermethylation in cancer cell lines versus primary human
malignancies.
• Hum Mol Genet 2001, 10:1413-1419. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Dai Z, Zhu WG, Morrison CD, Brena RM, Smiraglia DJ, Raval A, Wu YZ, Rush LJ, Ross P, Molina JR, Otterson
GA, Plass C: A comprehensive search for DNA amplification in lung cancer identifies inhibitors of
apoptosis cIAP1 and cIAP2 as candidate oncogenes.
• Hum Mol Genet 2003, 12:791-801. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Zardo G, Tiirikainen MI, Hong C, Misra A, Feuerstein BG, Volik S, Collins CC, Lamborn KR, Bollen A, Pinkel D,
Albertson DG, Costello JF: Integrated genomic and epigenomic analyses pinpoint biallelic gene
inactivation in tumors.
• Nat Genet 2002, 32:453-458. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Yu L, Liu C, Bennett K, Wu YZ, Dai Z, Vandeusen J, Opavsky R, Raval A, Trikha P, Rodriguez B, Becknell B,
Mao C, Lee S, Davuluri RV, Leone G, Veyver IB, Caligiuri MA, Plass C: A NotI-EcoRV promoter library for
studies of genetic and epigenetic alterations in mouse models of human malignancies.
• Genomics 2004, 84:647-660. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Costello JF, Smiraglia DJ, Plass C: Restriction landmark genome scanning.
• Methods 2002, 27:144-149. PubMed Abstract | Publisher Full Text
• Ehrich M, Nelson MR, Stanssens P, Zabeau M, Liloglou T, Xinarianos G, Cantor CR, Field JK, Boom
D: Quantitative high-throughput analysis of DNA methylation patterns by base-specific cleavage and
mass spectrometry.
• Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102:15785-
15790. PubMed Abstract | Publisher Full Text |PubMed Central Full Text
• Coolen MW, Statham AL, Gardiner-Garden M, Clark SJ: Genomic profiling of CpG methylation and allelic
specificity using quantitative high-throughput mass spectrometry: critical evaluation and
improvements.
• Nucleic Acids Res 2007, 35:e119. PubMed Abstract | Publisher Full Text |PubMed Central Full Text
•

37. Bibliografía
1. Pow-Sanga M, Destefanoa V, Astiguetab J, Castilloc O, Gaonad J, Santaellae F et SotelofR.Cáncer de
próstata en Latinoamérica. Actas Urol Esp. 2009;Vol33(10):1057-1061[internet].[ fecha de acceso: 15
de Marzo de 2015] URL Disponible en:http://scielo.isciii.es/pdf/aue/v33n10/revision1.pdf
2. Arap Marco Antoni. Biología molecular en el cáncer de próstat. Arch. Esp. Urol. v.63 n.1 Madrid ene.-
feb. 2010. Disponible en: http://dx.doi.org/10.4321/S0004-06142010000100001
3. Condado Arenas Bernardo. Interrelación entre vitamina B12 y ácido fólico. Avances. Vol. 8. N. 25.
Monterrey. 2006.Disponible en: http://132.248.9.34/hevila/Avances/2011/vol8/no25/2.pdf
4. Kathleen L, Escott S. Krause Dietoterapia.13° ed. Barcelona: ELSIEVER; 2013 p.959
5. Guyton C et Hall J. TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA. 10° ed.Barcelona: ELSIEVER; 2001 p.43
6. Gonzalo V, Castellví-Bel S, Balaguer F, Pellisé M, Ocaña T et Castells A. Epigenética del
cáncer.Gastroenterología y Hepatología. 2008; Vol 31(1): 37-45
7. Kaminker P. Epigenetics: the science of heritable biological adaptation.Arch. Argent. pediatr. 2007.
Vol 105(6) [internet].[ fecha de acceso: 15 de Marzo de 2015] URL Disponible en:
http://www.scielo.org.ar/pdf/aap/v105n6/v105n6a09.pdf
8. Lopez C,Recalde G, Messina D, Uvilla A, Pérez R, López J. El índice de masa corporal y la dieta
afectan el desarrollo del cáncer de próstata. Actas Urol Esp. 2009; Vol33 (7):741-746.
9. Waliszewski K, Blasco G. Propiedades nutracéuticas del licopeno. Salud pública Méx. 2010; vol 52(3).
10. J. Ferrís-i-Tortajadaa, O. Berbel-Tornerob, J. Garcia-i-Castellc, J.A. López-Andreud, E. Sobrino-Najule
y J.A. Ortega-Garcíaf. Factores de riesgo ambientales no dietéticos en el cáncer de próstata. Actas
Urol Esp. 2011;Vol 35 (5): 289-295.
11. Poveda J, Arenas N, Saenz M et Daza F. Evolución de la mortalidad por cáncer de próstata en
Colombia: estudio ecológico. RevUrolColomb. Col. 2014; Vol 23 (1): 3-10