CARACTERÍSTICAS DE LOS PROPTOONCOGENES

1. 1
UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTIN
FACULTAD DE CIENCIAS BIOLOGICAS
BIOLOGIA MOLECULAR
TEMA:
PROTOONCOGENES
AREQUIPA - 2015

2. 2
1. INTRODUCCIÓN
Los protooncogenes son genes normales que codifican proteínas, participan en la
regulación del crecimiento, diferenciación y muerte celular. Determinados cambios
estructurales y/o funcionales contribuyen en su malignización convirtiéndolos en
oncogenes.
Los oncogenes son genes con capacidad tumoral, originan proteínas con expresión
y función alterada que favorecen a la proliferación celular incontrolada, es decir que
favorecen al crecimiento y/o propagación tumoral.
Los genes supresores son reguladores negativos de crecimiento y cuando no están
presentes en la célula o se encuentran inactivos a causa de mutaciones, la células
dejan de crecer normalmente y adquieren propiedades proliferativas anormales.
2. PROTOONCOGENES
Son genes incluidos en el genoma humano codificantes de proteínas que influye en
el ciclo celular, favoreciendo su progresión a procesos proliferativos o bien
inhibiendo los procesos normales de senescencia y apoptosis. Sus proteínas se
expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su
regulación.
Pueden estar activos o reprimidos, de acuerdo a la etapa de desarrollo del
organismo, la expresión génica esta regulada en algún nivel y puede ser modificada
en determinados momentos de la vida de la célula. Se conocen algunos casos de
protooncogenes cuya expresión en el organismo adulto esta reprimida
permanentemente.
Mientras esta aislado generalmente no lleva a la perdida del control del crecimiento,
lo cual recién se produce cuando en la misma célula se acumulan mutaciones y
defectos de la regulación. Si el sistema inmunológico no logra eliminarlo al cabo de
meses o años puede crecer hasta formar un tumor microscópicamente visible.
Determinados cambios en los protooncogenes estructurales y/o funcionales causan
malignización en su estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes.
Existen dos procesos de activación de un protooncogén, por la acción de virus
oncogénicos (oncogenes virales) o en tumores no inducidos por virus (oncogenes
celulares). [9] [7] [Baker y Díaz León, 2013 (11)] [12] [15]
2.1. Descubrimiento:
“Mediante el análisis genético del RSV se determinó que el primer oncogén
vírico (src) era un gen responsable de la transformación celular pero que no se
requería para la replicación del virus. A partir de que los retrovirus altamente
oncogénicos se originaran a partir de los tumores de animales hizo que se
propusiera la hipótesis de que los oncogenes retrovíricos procedían de genes
similares que se encontraban en las células hospedadoras.

3. 3
Mediante la técnica de hibridación de ácidos nucleicos, se encontraran
secuencias de ADN similares a las de los retrovirus en células normales
No estaba claro si estas secuencias eran similares a los oncogenes retrovíricos
o a los genes necesarios para la replicación.
Harold Varmus y J. Michael Bishop y col. aprovecharon la caracterización
genética del oncogén src. Stehelin y cols. Prepararon una secuencia de ADNc
para secuencias específicas del src, esta sonda en experimentación de ácidos
nucleicos les permitió demostrar definitivamente que las células normales
contienen secuencias de ADN similares al src.
El artículo publicado en 1976 finaliza proponiendo la posibilidad de que las
secuencias celulares de src intervengan en la regulación del desarrollo y del
crecimiento y del crecimiento en células normales, o en la transformación del
comportamiento celular debida a agentes físicos, químicos o virales. El
descubrimiento del protooncogen src sugería, que los tumores no inducidos por
virus se podían generar debido a mutación de genes celulares similares, lo que
conduje directamente al descubrimiento de los oncogenes en los tumores
humanos.”(Cooper, 2011)
2.2. Métodos de Estudio:
A. Reacción en cadena polimerasa-PCR
La reacción en cadena de la polimerasa se usa para amplificar por síntesis
un segmento limitado de DNA del cual se conoce la secuencia en los
extremos.
Reacción en cadena de la polimerasa. Una molécula de dos bandas
(Flechas largas y delgadas) se desnaturaliza por calor y los primeros (cajas
Figura 1: Hibridación del ADNc
específico de src con el ADN de
pollo, codorniz y pato normales.
(Cooper, 2011)

4. 4
obscuras que aunque se representan como si fuesen iguales son de
diferente secuencia) reaccionan con secuencias específicas a lado y lado
del segmento que se va a amplificar. Los primeros son extendidos por
síntesis de DNA (Flechas discontinuas) con una DNA polimerasa. Estas tres
reacciones representan un ciclo y este ciclo puede repetirse hasta 40 veces.
En cada ciclo el número de fragmentos largos aumenta aritméticamente y
el número de productos cortos (el fragmento que se desea amplificar)
aumenta geométricamente. Con eficiencia perfecta en 20 ciclos el
fragmento que se va amplificar ha sido amplificado (y purificado) 1000000
de veces.
Como se ilustra en la figura 2, para la amplificación por PCR de secuencias
de DNA, se utilizan dos oligonucleótidos como cebadores (Primers) para
dirigir una reacción en serie catalizada por una enzima DNA polimerasa.
Estos oligonucleótidos tienen secuencias diferentes entre sí que son
complementarias a los extremos de cada una de las cadenas de DNA que
se van a amplificar. En el proceso el DNA que se va a amplificar es primero
desnaturalizado por alta temperatura (90 a 100ºC) en presencia de
concentraciones en exceso, tanto de los dos oligonucleótidos cebadores
como de los cuatro dNTPs. La mezcla de estos componentes se enfría para
permitir que los oligonucleótidos cebadores se pareen por
complementariedad con las respectivas secuencias blanco y por último se
ejecuta la síntesis y extensión por efecto de la DNA polimerasa.
Cada ciclo de desnaturalización y apareamiento complementario de los
oligonucleótidos cebadores y síntesis de DNA se repite muchas veces; y
como los productos de un ciclo de amplificación sirven como moldes para
los ciclos sucesivos, entonces en cada vuelta de amplificación se duplica la
cantidad de DNA. (Roberto Pava Díaz, 2015)
B. Método Southern:
Esta técnica se utiliza para caracterizar la organización del ADN.
Se extrae el ADN de células o de tejidos con los procedimientos de
extracción del ADN. El ADN extraído se fracciona mediante el empleo de
enzimas de restricción (endonucleasas que rompen el ADN de doble hélice
en lugares concretos de una secuencia específica).
La digestión del ADN con una enzima de restricción produce fragmentos de
diversos tamaños en función del número de veces que la enzima ha hallado
su secuencia específica.
Los fragmentos se separan mediante electroforesis en agarosa y se
transfieren a membrana de nitrocelulosa o nailon. Una vez transferidos se
fijan con calor o con radiaciones ultravioletas.
Para la transferencia de los fragmentos de ADN a la membrana se siguen
unos pasos: primeramente se desnaturalizan en solución alcalina,
separándose las dos cadenas de ADN y la formación de secuencias

5. 5
monocatenarias. En un segundo paso el ADN desnaturalizado se transfiere
al filtro de nitrocelulosa o nailon.
A continuación el filtro lo colocamos en una bolsa con una solución que
contiene un fragmento de ADN monocatenario (sonda) cuya secuencia de
bases es complementaria al ADN a analizar. Las secuencias
complementarias se hibridan. Tras la hibridación el filtro se lava con
tampones para eliminar la sonda que no haya hibridado. El grado de
hibridación y la concentración de formamida. Después de los lavados el
fragmento de restricción que contiene secuencias complementarias a la
sonda se detecta por autorradiografia (si la sonda esta marcada con
sustancias radiactivas).
La técnica de Southern permite emplear sondas de ácidos nucleicos para el
diagnostico de muchas enfermedades genéticas. (García Bermejo y Silva
García, 2006)
C. Método Northern
Esta técnica se utiliza para detectar moléculas de ARN mensajero y su
tamaño
El sistema es similar al Southern blot pero utilizando ARN que no necesita
ser tratado con enzimas de restricción.
Los distintos ARN se separan por electrolisis en agarosa. Antes de la
electrolisis se desnaturaliza por el calor o añadiendo algún desnaturalizante
al gel para evitar que no formen estructura secundaria, que dificultaría su
correcta separación por tamaños. Se transfieren a una membrana de
nitrocelulosa o de nailon y se hibrida con un ADN o ARN marcado radiactiva
o enzimáticamente.
D. Método de Westhern
Esta técnica permite detectar proteínas y consiste en correr mediante
electroforesis desnaturalizantes en SDS-poliacrimalamida de antígenos
que se desean analizar y que luego son transferidos a membranas de
nitrocelulosa, donde los antígenos se renaturalizan. De este modo tenemos
antígenos separados por pesos moleculares.
2.3. Tipos de Protooncogenes y Función Biológica:
Protooncogén Función Biológica

6. 6
Abl
Tirosin quinasa de control de la dinámica del
citoesqueleto.
Bcl2 Senescencia y muerte celular.
C-erbb2
Receptores de membrana para Factor de
Crecimiento Epidermico (EGF).
C-myc (c, l y n), c-
myb, c-fos, c-jun.
Factores de transcripción (proteínas nucleares).
Sos y grb. Moléculas adaptadoras (cascada de señal).
Raf.
Serin – Treoninquinasa (cascada de señal
mitogénica).
Ras (h y K). GTP-asas (cascada de señal mitogénica).
Rar.
Receptor nuclear para el acido retinoico.
Src.
Tirosinquinasa de moléculas transductoras de
señal.
Trk. Tirosinquinasa de receptores de membrana.
Sis. Receptor de PDGF.
Tabla 1: Esta tabla muestra el protooncogen y su función biológica respectivamente.
(Dr. Brandan y otros, 2002)
Figura: Papel
Biológico de los
Protooncogenes.
(Koolman, 2012)

7. 7
2.4. Clasificación Según su Función:
A. FACTORES DE CRECIMIENTO:
Son polipeptidos, la unión a sus receptores de membrana en las células
blanco, activa señales de amplificación dependientes de quinasas que
conducen a la activación del ciclo celular y la proliferación. Dentro de sus
funciones pueden ser estimuladores en algunas células e inhibidores en
otras. Los factores de crecimiento pueden actuar en forma autocrina (activan
sobre la célula que los fabrico estimulando su duplicación), paracrina (sobre
células vecinas) o endocrina (sobre células de diferentes tejidos). [9] [7]
B. RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO:
Son proteínas de la membrana citoplasmática que presentan tres áreas o
dominios que son: El dominio extracelular, el dominio transmembrana y el
dominio intracelular o zona tirosin kinasa.
Transmiten información unidireccional desde la superficie de la célula,
mediante la unión de un factor de crecimiento específico, originando un
mecanismo de transducción de señales o segundo mensajero. Las
alteraciones en estos receptores inducen a un crecimiento anormal. [7] [5]
 Familias de receptores de factores de crecimiento: [10]
a. Familia del Factor de Crecimiento Epidérmico.
b. Familia del Factor de Crecimiento de Fibroblastos.
c. Familia del Factor de Crecimiento de Hepatocitos.
d. Familia del Factor de Crecimiento Similar a la Insulina.
e. Neurotrofinas.
f. Familia del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas.
g. Factores de Crecimiento para Células Hemapoyéticas.
C. RECEPTORES HORMONALES:
Son proteínas que actúan como receptores uniéndose en forma específica
con hormonas. Se han evidenciado receptores para hormonas tiroideas,
esteroideas y estrógenos. [7]
D. FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN:

8. 8
Son también conocidos como protooncogenes nucleares reguladoras de la
síntesis y replicación del ADN. Se caracterizan por codificar proteínas que
se unen al ADN activando la transcripción de otros genes, que estimularan
la replicación del ADN de forma directa o indirecta. Sin esta acción los genes
permanecerían inactivos. Los genes de transcripción más conocidos son:
myc, fos, jun.” [9] [7].
E. TRANSDUCTORES DE SEÑAL:
Comprende la familia de proteínas RAS que poseen actividad de GTPasas
(c-raf, c-rac, c-ras) Está unida a la membrana celular es un componente
clave en la unión de los factores de crecimiento.
Las proteínas Ras normales existen en dos modalidades: [9]
 Activa: Tienen GTP unido, transmiten la señal y la amplifican activando
a una quinasa-c.
 Inactivas (quiescentes): Ligan GDP y son incapaces de generar señal.
F. REGULADORES DE LA APOPTOSIS:
Su actividad biológica es la regulación de los procesos normales de
senescencia (envejecimiento) y muerte celular. [9]
2.5. Mecanismos de Activación de un Protooncogén:
A. TRANSLOCACIÓN:
Es cuando una parte de un cromosoma se liga a otro, su resultado es un
hibrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una
Figura: Factor de
transcripción AP-1. Fos y
Jun se dimerizan para
constituir AP-1 que activa la
transcripción de ciclina DI y
diversos genes inducibles
por factores de crecimiento.
(Cooper, 2011)

9. 9
alteración en la transcripción del ADN. Implica rupturas cromosómicas y su
posterior unión en cromosomas distintos. Produce proteínas quiméricas que
pueden activar la síntesis de productos anormales. [5][11][12]
Cromosonas Normales Cromosomas Reordenados
B. MUTACIONES PUNTUALES:
El tipo de mutación más frecuente. Es la sustitución de un par de bases por
otro par en una secuencia de ADN, es decir, el cambio de una base
nitrogenada por otra, o bien la inserción o la delección de una base
nitrogenada. Pueden ser: [5] [11][12]
 Transiciones: Cuando hay un cambio de una base nitrogenada por otra
púrica, o pirimidínica por otra pirimidínica.
 Transversiones: Cuando hay cambio de una base púrica por una
pirimidínica o viceversa.
Normal
Oncogén
Figura: Mutaciones puntuales en los oncogenes ras. Un único cambio de nucleótidos,
que hace que el codón 12 cambie de GGC (Gly) a GTC (Val), es la causa de la actividad
Figura: Translocación de
c-myc. En el linfoma de
Burkitt, el protooncogén c-
myc se transloca desde el
cromosoma 8 al locus de la
cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IgH) en el
cromosoma 14; esto origina
una expresión anormal de c-
myc. (Cooper, 2011)

10. 10
transformante del oncogén rasH detectado en el ADN del carcinoma de vejiga. (Cooper,
2011)
C. AMPLIFICACIÓN:
Es el incremento del producto de un oncogén en un genoma. La
amplificación conduce a un incremente de la proliferación celular, es decir,
cuando una de las copias del genoma diploide de las células eucariotas se
multiplica miles de veces aumentando así su tasa de expresión. Es uno de
los mecanismos mas habitualmente implicados en la carcinogénesis. [5] [11]
[12]
D. MUTAGÉNESIS POR INSERCIÓN:
Es producida por la inserción de ADN del virus en el genoma del huésped.
Dependiendo de esto se puede presentar en dos casos: [5] [9] [12]
 Inserción Promotora: Cuando la inserción de ADN viral se produce
cercana a la región del promotor o corriente arriba del sitio de inicio de
transcripción de un protooncogén de modo que este se activa y el
oncogén celular comienza a transcribirse en forma descontrolada.
 Inserción Facilitadora: Cuando el ADN del virus se inserta corriente
debajo del sitio de inicio de iniciación del protooncogén y actúa como un
enhancer corriente abajo.
E. INSERCIONES (FRAMESHIFT) O DELECCIONES:
Es la inclusión o la pérdida de una base, con la consecuencia de pérdida de
lectura del código genético. [11]
F. SOBREEXPRESIÓN:
Es el aumento de la transcripción de un gen y de un producto de proteínas.
[12]
3. MUTACIONES DE PROTOONCOGENES: ONCOGENES

11. 11
Figura: Cambios genéticos que convierten a los protooncogenes en oncogenes. (Cambpell y
Reece, 2007)
3.1. Oncogenes:
Son genes celulares que pueden causar proliferación descontrolada si es
alterada su secuencia o si su expresión no es regulada correctamente. Se
descubrieron como oncogenes virales en los retrovirus productos de tumores,
los cuales algunas veces incorporan genes a la célula huésped en su propio
genoma. Si durante una infección posterior estos genes vuelven a ser
integrados al ADN del huésped, en casos raros se pueden producir tumores.
Los oncogenes originaran proteínas con expresión/función alterada que
favorecerán el crecimiento y/o propagación tumoral. Pueden ser activados por
alteraciones estructurales que resultan de mutaciones, expresión de un gen de
fusión, yuxtaposición de elementos potenciadores, o por amplificación génica,
como se explicara posteriormente.
Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como sucesos iniciadores o
durante la progresión del tumor, mientras que la amplificación se produce
normalmente durante la progresión. Pueden expresarse tanto en la línea
germinal como en la somática. Cuando lo hacen son de carácter
dominantes. [9] [15]
3.2. Oncogenes Retrovíricos:
Se han aislado más de 40 retrovirus diferentes altamente oncogénicos, a partir
de varios animales, incluyendo pollos, pavos, ratones, ratas, gatos y monos.
Todos estos virus, al igual que el RSV, contienen al menos un oncogén (en
algunos casos dos) que no es necesario para la replicación del virus pero que
es el responsable de la transformación celular. En algunos casos, virus
diferentes contienen los mismos oncogenes, pero se han identificado más de
dos docenas de oncogenes distintos en estos virus. Al igual que src, muchos
de estos genes (como por ejemplo ras y raf) codificar, proteínas que ahora se
sabe que son componentes de las vías de señalización que activan la
proliferación celular. (Cooper, 2011)

12. 12
Oncogén Virus Especie
abl Leucemia de Abelson Ratón
akt Virus AKT8 Ratón
cbl Cas NS-1 Ratón
crk Sarcoma CT10 Pollo
erbA Eritroblastosis aviar ES4 Pollo
erbB Eritroblastosis aviar ES4 Pollo
ets Eritroblastosis aviar E26 Pollo
fes Sarcoma felino de
Gardner-Arnstein
Gato
fgr Sarcoma felino de
Gardner-Rasheed
Gato
fms Sarcoma felino de
McDonough
Gato
fos
Sarcoma
osteogénicomurino FBJ
Ratón
fps Sarcoma de Fujinami Pollo
jun Sarcoma aviar 17 Pollo
kit Sarcoma felino de
Hardy-Zuckerman
Gato
maf Sarcoma aviar AS42 Pollo
mos Sarcoma de Moloney Ratón
mpl Leucemia
mieloproliferativa
Ratón
myb Mieloblastosis aviar Pollo
myc Mielocitomatosis aviar Pollo
p3k Sarcoma aviar 16 Pollo
qin Sarcoma aviar 31 Pollo
raf Sarcoma murino 3611 Ratón
rasH Sarcoma de Harvey Rata
rasK Sarcoma de Kirsten Rata
rel Reticuloendoteliosis Pavo
ros Sarcoma UR2 Pollo

13. 13
sea Eritroblastosis aviar S13 Pollo
sis Sarcoma de simio Mono
ski SK aviar Pollo
src Sarcoma de Rous Pollo
yes Sarcoma Y73 Pollo
Tabla 2: Oncogenes Retrovíricos (Cooper, 2011)
3.4. Clasificación de los Oncogenes
La función de las proteínas oncogénicas en la regulación de la proliferación
celular esta ilustrada por sus actividades en las vías de transducción de la señal
estimulada por factores de crecimiento, incluyen factores de crecimiento
polipeptidos, receptores de factores de crecimiento, proteínas de señalización
intracelular, factores de transcripción y el regular del ciclo celular ciclina D1.
Todos los oncogenes codifican proteínas que participan en procesos de
transducción de señales que inhiben el ciclo celular y estimulan la apoptosis.
Según su función se pueden clasificar en: [15] [1]
Figura: Productos de los Oncogenes: Funciones Químicas. (Koolman, 2012)

14. 14
 Ligandos de Receptores:
Factores de crecimiento y citocinas que activan la proliferación celular
incontrolada.
 Factores de Crecimiento:
El resultado de su expresión anormal es la estimulación autocrina de la
célula productora del factor de crecimiento, lo que causa la proliferación
anormal de la célula y contribuye al desarrollo de una gran variedad de
tumores humanos.
 Receptores de Membrana:
Del tipo de 1 hélice con actividad tirosinquinasa, une factores de
crecimiento y hormonas. Suelen convertirse en proteínas oncogénicas
al sufrir alteraciones en sus dominios amino terminales, pueden ser
activados por amplificación genética o por medio de mutaciones
puntuales que resultan en una actividad quinasa desreguladora.
 Proteínas de Unión a GTP y Proteínas Adaptadoras:
A este grupo pertenecen las proteínas G y las proteínas emparentadas
como Ras, el producto del oncogén c-ras. Las mutaciones que
conviertes a los protooncogenes ras en oncogenes provocan una
activación continua del Ras, lo que conlleva a la activación de la vía
ERK.
 Los Receptores de Hormonas Lipofílicas:
Media los efectos de las hormonas esteroideas y de sustancias de señal
emparentadas. Regulan la transcripción de determinados genes.
Productos de varios oncogenes pertenecen a esta familia.
 Los supresores de Tumores Nucleares:
Inhiben el regreso al ciclo de división celular en células ya diferenciadas.
Los genes que codifican estas proteínas se les denominan
antioncogenes.
 Proteínas de Unión al ADN:
Hay una serie de oncogenes que codifican factores de transcripción.
Para el control de proliferación celular son particularmente importantes
myc, jun y fos. Los productos proteicos de estos dos últimos genes
forman un heterodímero que constituye el factor de transcripción AP-1,

15. 15
que activa la transcripciones de varios genes diana, incluyendo la ciclina
D1, en las células estimuladas por factores de crecimiento. Su actividad
constitutiva es suficiente para producir la proliferación celular anormal
que dará lugar a la transformación celular. De manera parecida, la
expresión anormal de la proteína myc contribuye a la formación de
varios tumores humanos.
 Las Proteíncinasas:
Participan en la transmisión de señal intracelular. Por medio de la
fosforilación de proteínas producen un cambio en su actividad biológica
que solo puede ser revertido por la actividad de proteínfosfatasas, esto
cumple una función en la regulación del ciclo celular y otros procesos
importantes. La proteíncinasa Raf, participa también en la transducción
de señal de la insulina. Los miembros de la familia de raf pueden adquirir
capacidad oncogénica a través de mutaciones que desregulan la
actividad de Raf quinasa, lo que da lugar a la activación constitutiva de
ERK.
Figura: Oncogenes y
transducción de señales.
Las proteínas oncogénicas
actúan como factores de
crecimiento, como receptores
de los factores de crecimiento,
y como moléculas
señalizadoras intracelulares
(Ras y Raf). Ras y Raf activan
la vía de la quinasa MAPERK,
lo que supone la inducción de
otros genes que codifican
proteínas reguladoras de la
transcripción potencialmente
oncogénica. Las proteínas de
las que seconoce supotencial
oncogénico se resaltan en
amarillo. (Cooper, 2011)

16. 16
PROPIEDADES DE LA PROTEÍNA
Oncogén Localización Función
Factores de Transcripción
Nucleares:
jun Núcleo
Factores de
Transcripción.
fos Núcleo
Factores de
Transcripción.
erbA Núcleo
Miembro de la
Familia de
Receptores de
Hormonas
Esteroideas.
Transductores de Señales
Intracelulares:
abl Citoplasma
Quinasa de
Tirosinas.
raf Citoplasma Quinasa de Serinas.
gsp Citoplasma
Subunidad α de una
Proteína G.
ras Citoplasma
Proteína de Unión a
GDP/GTP.
Mitógeno:
sis Extracelular
Factor de
Crecimiento
Secretado.
Receptores de Mitógenos:
arbB Transmembrana
Receptor con
Actividad de
Residuos de
Tirosina.
fms Transmembrana
Receptor con
Actividad de
Residuos de
Tirosina.
Inhibidor de Apoptosis
bcl2 Citoplasma
Inhibidor de la
Cascada de
Caspasas.

17. 17
Tabla 3: Algunos oncogenes bien caracterizados y las proteínas que determinan.
(Anthony J. F. Griffiths y otros, 2000)
3.5. TIPOS DE CANCERES ASOCIADOS A UN ONCOGEN
Mediante ensayos de transferencia génica y mediante otras técnicas
experimentales alternativas, se han detectado oncogenes celulares activos en
diferentes tipos de tumores humanos. Algunos de los oncogenes que se han
identificado en tumores humano; son homólogos celulares de los oncogenes
que previamente se caracterizaron en retrovirus, mientras que otros son
oncogenes nuevos que se han descubierto por primera vez en los cánceres
humanos. (Cooper, 2011)
Oncogén Tipo de Cáncer
Mecanismo de
Activación
abl
Leucemia mieloide crónica,
leucemia linfoblástica
aguda.
Translocación.
akt
Carcinomas de mama,
ovario y páncreas.
Amplificación.

18. 18
bcl-2
Linfoma folicular de células
B.
Translocación.
CCND1
Adenoma paratifoideo,
linfoma de células B.
Translocación.
CCND1
Carcinomas de células
escamosas, vejiga, mama,
esofágico, hepático y
pulmonar.
Amplificación.
cdk4 Melanomas. Mutación puntual.
CTNNB1 Carcinoma de colon. Mutación puntual.
erbB
Gliomas, muchos
carcinomas.
Amplificación.
erbB Carcinomas de pulmón. Mutación puntual.
erbB-2
Carcinomas de mama y de
ovario.
Amplificación.
gli Glioblastoma. Amplificación.
kit
Tumores estromales
gastrointestinales.
Mutación puntual.
c-myc Linfoma de Burkitt. Translocación.
c-myc Carcinomas de mama y
pulmón.
Amplificación.
L-myc Carcinoma pulmonar. Amplificación.
N-myc
Neuroblastoma, carcinoma
pulmonar.
Amplificación.
PDGFR
Leucemia mielomonocítica
crónica.
Translocación.
PDGFR
Tumores estromales
gastrointestinales.
Mutación puntual.
PI3K
Carcinoma de mama. Mutación puntual.
Ovario, gástrico y pulmonar. Amplificación.
PML/RARα
Leucemia promielocítica
aguda.
Translocación.
B-raf
Melanoma, carcinoma de
colon.
Mutación puntual.
rasH Carcinoma tiroideo. Mutación puntual.
rasK
Carcinomas de colon,
pulmón, pancreático y
tiroideo.
Mutación puntual.
rasN
Leucemias mieloide aguda y
linfocítica, carcinoma
tiroideo.
Mutación puntual.
ret
Neoplasia endocrina
múltiple tipos 2A y 2B.
Mutación puntual.
ret Carcinoma tiroideo.
Reorganización del
ADN.
SMO
Carcinoma de células
básales.
Mutación puntual.

19. 19
Tabla 4: Oncogenes Representativos de Tumores Humanos. (Cooper, 2011)
4. GENES SUPRESORES DE TUMORES:
También denominados genes oncosupresores o antioncogenes.Son genes
recesivos que sirven para la regulación de ADN, que controlan el ciclo celular
evitando el crecimiento excesivo, inhiben el crecimiento celular en condiciones
normales, los productos proteicos de estos genes tienes varias funciones, algunas
reparan normalmente el ADN dañado, función que impide que la célula acumule
mutaciones causantes de cáncer. Otras proteínas supresoras de tumores controlan
la adhesión de las células entre sí o con la matriz extracelular y finalmente, hay
proteínas que son componentes de las vías de señalización que inhiben el ciclo
celular. Si alguna de estas proteínas queda inactiva o adquiere función oncogénica,
la célula prolifera incontroladamente ante mutaciones, los mecanismos por los
cuales se altera su expresión son similares a los de los oncogenes.
Para que adquieran función oncogénica necesitan sufrir mutaciones
independientes en ambos alelos del genoma diploide, perdiendo así
completamente su capacidad funcional, por lo cual el crecimiento celular queda sin
regulación, produciendo la proliferación incontrolada, esto favorece a la aparición
del proceso de carcinogénesis.
Los genes supresores mas conocidos son el p53, el retinoblastoma (RB), DCC,
MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1. (Maldonado, Santos y Cura, 2006)(11, 2013-2014)
(Genética del cáncer, 2004)(Campbell y Reece, 2007)
4.1. ALGUNOS GENES SUPRESORES Y SU ASOCIACIÓN CON LOS
DIFERENTES TUMORES
A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de
los oncogenes, donde una mutación que active un simple alelo es dominante
sobre su variante sana y la tumorigénesis resulta de la ganancia de una
función, existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como
la pérdida de ambos alelos en un locus (lo cual tiene acción tumorigénica). La
propensión para formar tales tumores puede ser heredado a través de la línea
germinal y esto también puede ocurrir como resultado de cambios somáticos
en el individuo. Tales casos identifican genes supresores de tumores:
secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento
normal de la célula y cuya pérdida de función causa tumores.
En el conocimiento de los genes supresores se han dado algunos pasos
importantes. Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de
17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer
humano. Ellos codifican para una serie de proteínas localizadas en distintas
regiones dentro de la célula, tanto en el citoplasma como en el núcleo. Los 2

20. 20
genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las proteínas p53 y
RB.11 (María de los A. Ríos Hernández, 2001)
GENES SUPRESORES DE TUMORES
Localización de sus
Productos
GST Implicancia Biológica
Genes para Proteínas
en Citoplasma.
APC Involucrado en cáncer de colon y estómago.
DPC4
Codifica para una molécula en una ruta de
señalización que inhibe la división celular.
Involucrado en cáncer pancreático.
NF-1
Codifica para una proteína que inhibe una
proteína (Ras) estimulatoria. Involucrado en
neurofibroma y feocromocitoma (canceres del
sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide.
NF-2
Involucrado en meningioma y ependimoma
(cánceres de cerebro) y schwannoma (afecta la
vaina que envuelve los nervios periféricos).
Genes para Proteínas
en el Núcleo.
MTS1
Codifica para la proteína p16, un componente del
reloj del ciclo celular. Involucrada en un amplio
rango de cánceres.
RB
Codifica para la proteína pRB, uno de
Los principales controles del ciclo celular.
Involucrado en el retinoblastoma y cánceres de
hueso, vejiga, células pequeñas de pulmón y
cáncer de mama.
P53
Codifica para la proteína p53, la cual puede
detener la división celular e inducir a las células
anormales a matarse ellas mismas. Involucrado
en una gran cantidad de cánceres.
WT1
Involucrado en el tumor de Wilm del riñón.
Genes para Proteínas
cuya Localización
celular no esta clara
aún.
BRCA
1
Involucrado en cánceres de mama y ovario.
BRCA
2
Involucrado en cáncer de mama.
VHL
Involucrado en cáncer de células renales.
Tabla 5: Resumen los diferentes Genes Supresores de Tumores y su implicancia
biológica. (Brandan, 2014)

21. 21
4.2. IMPORTANCIA DE LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES EN EL
DIAGNÓSTICO Y EN LA TERAPIA
Uno de los factores limitantes en los tratamientos utilizados para la cura del
cáncer es la toxicidad o daño que se le hace a los tejidos normales. Las altas
dosis de radiaciones y agentes quimioterapéuticos necesarias para matar
células tumorales resistentes podría conducir a la muerte del paciente como
resultado de la toxicidad sobre los tejidos normales.
El éxito consiste en encontrar la forma de matar selectivamente las células
tumorales sin afectar al tejido normal. Para esto es muy importante conocer las
diferencias moleculares y celulares entre células normales y células tumorales
con vista a definir blancos específicos dentro de estas últimas. La terapia
génica abre las puertas a una nueva era, aunque los estudios en humanos
apenas comienzan, realizándose la mayoría de dichos experimentos en
animales, donde se han obtenido resultados alentadores. Uno de los
principales objetivos de la transferencia de genes terapéuticos contra el cáncer
es normalizar el ciclo celular inhibiendo oncogenes o restaurando la actividad
de los genes supresores de tumores.
En personas que hayan perdido ambos alelos del gen que codifica para la
proteína p53 o para RB, la administración de las versiones sanas puede
restablecer el funcionamiento normal de la célula, la cual contaría otra vez con
su sistema de vigilancia de los eventos genéticos que tienen lugar durante la
proliferación celular. Por esta razón los estudiosos del tema se enfrascan en la
difícil tarea de determinar y caracterizar todas las variantes genéticas
implicadas en la aparición y desarrollo del cáncer. (María de los A. Ríos
Hernández, 2001)
5. GENÉTICA DEL CÁNCER:
5.1. Los oncogenes y genes supresores en el desarrollo del tumor
Una misma vía de señalización puede verse afectada por distintas mutaciones
en tipos tumorales diferentes, de modo que las mutaciones en distintos
oncogenes y genes supresores de tumores pueden ejercer unos efectos
semejantes en el desarrollo tumoral. Por consiguiente, la acumulación de un
gran número de mutaciones distintas en los tumores puede incidir en un nuero
más reducido de vías complementarias de señalización encargadas de regular
la proliferación y la supervivencia de la célula. Los daños acumulados en varios
oncogenes y genes supresores de tumores en estas vías reguladoras distintas
podrían provocar la desaparición progresiva del control de la proliferación que
hace posible el desarrollo de tumores. (Cooper, 2011)
Oncogenes Genes Supresores de Tumores

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Figura: Tanto los oncogenes como los genes supresores de tumores contribuyen al cáncer,
pero difieren en sus modos de acción y dominancia. (Pierce, 2006)
5.2. Agentes Carcinogénicos (P. Blanco Silva Diciembre de 2006)
A. Carcinogénico para los seres humanos. (Se dispone de elementos
su cliente para establecer la existencia de una relación
causa/efecto entre la exposición del hombre a tales sustancias y la
aparición del cáncer).
 Asbestos
 Gas de mostaza
 Tabaco (Fumadores pasivos y activos)
 Radiación Gamma
B. Probablemente carcinogénico para los seres humanos (dispone de
su cliente elementos para suponer que la exposición del hombre a
tales sustancias puede producir cáncer. Dicha presunción se
fundamenta generalmente en estudios apropiados a largo plazo en
animales y/o en otro tipo de información pertinente).
 Lámparas de sol
 Radiación UV
 Formaldehido
C. Sustancias cuyos posibles efectos carcinogénicos en el hombre
son preocupantes, pero de las que no se dispone de información
su cliente para realizar una evaluación satisfactoria. Hay algunas

23. 23
pruebas procedentes de análisis con animales, pero que resultan
insuficientes para incluirlas en la segunda categoría.
 Estireno.
 Escape de motores de gasolina.
 Humos de soldadura.
 Campos magnéticos ELF.
5.3. Carcinogénesis
A. El Cáncer
El cáncer se caracteriza por una elevada proliferación celular, la invasión de
tejidos adyacentes y vasos sanguíneos, la capacidad para migrar a órganos
distantes (pérdida de adherencia) y crecer allí (proceso metastásico), la
apariencia atípica de las células y la alta frecuencia de mitosis. Estas
características vienen dadas por alteraciones permanentes en una gran
diversidad de genes que controlan la proliferación, la forma y la función de la
célula. La progresión del tumor hacia estadíos más malignos es un proceso de
selección, en el que las células compiten por la dominancia y, por tanto,
aquellas que presentan unas características más malignas son las que
acabarán por predominar. Ello hace que la mayoría de los cánceres sean
enfermedades irreversibles, solamente curables mediante la eliminación física
de las células transformadas. (Peinado, 2006)
Células Normales
Células Tumorales

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Figura: Inhibición por contacto. Micrografías al microscopio óptico (izquierda) y
al microscopio electrónico de barrido (derecha), de fibroblastos normales y de
células tumorales. La migración de los fibroblastos normales se inhibe mediante el
contacto celular, por lo que se disponen ordenadamente, lado junto a lado, en la
superficie de la placa de cultivo. Sin embargo, las células tumorales no se inhiben
por contacto celular, por lo que migran unas sobre otras y se disponen de una
manera desordenada formando una estructura en varias capas. (Cortesía de Lan
Bo Chen, Dana-Farber Cáncer Institute.) (Cooper, 2011)
B. Progresión Tumoral
Origen clonal de los tumores y acumulación de alteraciones Diversos estudios
han podido demostrar el origen clona} de los tumores, es decir, que todas las
células que componen el tumor proceden de una única 152 Genética Molecular
Josefina Méndez célula madre en la que se produjo el cambio iniciador (teoría
clonal de Nowell). En principio, la progresión tumoral es solo posible mediante
la desregulación de múltiples genes, lo que requiere múltiples mutaciones. La
célula neoplasia, dada su inestabilidad genética intrínseca, permite el
desarrollo de subclones heterogéneos. Estos subclones se seleccionan a lo
largo de la progresión tumoral, en función de su capacidad proliferativa y/o su
mejor adaptación al microambiente en el que se hallan. Esta inestabilidad
genética se refleja en forma de múltiples cambios genéticos (contenido
anormal de ADN o aneuploidía, deleciones, translocaciones, amplificaciones y
mutaciones puntuales) de los cuales, en muchos casos, no conocemos su
origen ni sus interrelaciones, pero es un hecho que se van acumulando a lo
largo de la evolución del tumor. (Peinado, 2006)
C. Causas del Cáncer
Factores genéticos Se han descrito numerosos factores físicos, químicos y
biológicos (virus) que inducen cáncer en animales y humanos. Estos factores
pueden provocar cambios genéticos (mutaciones) que desencadenan los
mecanismos que permiten la iniciación y la progresión de los tumores, aunque
el conocimiento de estos fenómenos es todavía muy limitado. Las primeras
evidencias de la existencia de alteraciones genéticas en el cáncer vienen
dadas por los estudios de cariotipo, demostrándose que la mayoría de células
tumorales se caracterizan por poseer dotaciones cromosómicas anormales,

25. 25
tanto en lo que se refiere al número como a la disposicióndel material genético
en los mismos (translocaciones, deleciones, amplificaciones, etc.). La
predisposición hereditaria a padecer uno o varios tipos de cáncer es bien
conocida. El grado de predisposición puede variar desde familias que
presentan una incidencia de cáncer ligeramente mayor a la de la población en
general, hasta casos en los que la certeza de desarrollar un tipo específico de
tumor es casi absoluta. La predisposicióngeneralizada suele ser consecuencia
de enfermedades genéticas que incrementan la tasa de mutación en el
genoma y, consiguientemente, la frecuencia de mutaciones en genes
relevantes para el proceso tumoral. La predisposicióna ciertos tipos concretos
de cáncer se suele relacionar con la herencia de un gen mutado e implicado
en la proliferación celular. En este caso, se cree que se requiere la mutación
de la segunda copia del gen (alelo) para el desarrollo del cáncer. Las
alteraciones genéticas identificadas y claramente asociadas al proceso de
malignización conllevan la activación o la inactivación de la función de
determinados genes a los que se denomina globalmente oncogenes. En el
caso de los oncogenes clásicos se observa un aumento en la función de las
proteínas codificadas por estos, lo que resulta en un incremento del potencial
proliferativo de las células portadoras de esta alteración. Un segundo tipo de
oncogenes llamados comúnmente genes supresores de tumores se suelen
encontrar inactivados en las células cancerosas, produciéndose una pérdida
de regulación negativa de la proliferación, que es su función normal. Las
alteraciones pueden ser pequeños cambios que modifican la composición
peptídica y la función de la proteína codificada por el gen afectado (por
ejemplo: substitución, deleción o inserción de un sólo nucleótido), o
alteraciones mayores que afectan regiones más o menos extensas de un
cromosoma (inserción, deleción, translocación, amplificación) y que
condicionan la expresión y/o estructura de uno o varios genes. En algunos
casos, ciertos virus son portadores de genes que inducen neoplasia (a veces
han incorporado en su genoma un oncogén activado proveniente de una célula
transformada, mientras que en otras ocasiones el virus dispone de proteínas
propias capaces de inactivar uno o varios genes supresores de tumores), por
lo que una infección por los mismos puede producir efectos similares a la
alteración de genes celulares. (Peinado, 2006)
6. COMENTARIOS
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Oncogenes y Genes Supresores de Tumores. Universidad del Nordeste,
Facultad de Medicina, Cátedra de Bioquímica.

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Panamericana S.A. Madrid – España.
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15.Pierce B. 2006. Editorial Médica Panamericana S.A. Barcelona – España.