Neurobioquimica básica psiquiatrica

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NAYARIT
UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA
PSIQUIATRÍA 4°B
DR. EDUARDO CORONA TABARES

BERNAL RIVERA KARLA IVETTE
ENRÍQUEZ LÓPEZ KRISTA
GARCÍA IBARRA DANIELA
HERNÁNDEZ BARRAGAN ELIZABETH
GONZÁLEZ ROMERO LUCERO OBDULIA
JIMÉNEZ FONSECA SANDRA JOSEFINA

Salín-Pascual Rafael J. 2008
NEUROBIOLOGÍA BÁSICA

Elementos de Morfología y
Fisiología del SNC


Características Fisiológicas Particulares

Excitabilidad

Conductibilidad

Neurosecreción


Conformación macroscópica del SNC

Elementos Neurales y
gliales derivan del
ectodermo.

Médula espinal, deriva
del tubo neural.


Información
propioceptiva, de
estructuras motoras y
telencefálicas.

Coordinación motora fina
Marcha
Equilibrio
Sentido espacial


*Tálamo. A él llegan todas
las vías sensoriales
excepto la olfatoria.
*Hipotálamo. Complejo de
núcleos, van de la región
óptica a los cuerpos
mamilares.
*Epitálamo. Funciones
endócrinas.
*Subtálamo. Funciones
motoras, conectado con el
sistema extrapiramidal.


Hipotálamo: Núcleo supraquiasmático
= ritmo circadiano (fasciculo
retinohipotalámico).
Hambre
Saciedad
Vigilia/sueño
Regulación hidroelectrolítica
Temperatura
IRA

Epitálamo


Superficie anfractuosa:
Eminencias
Hendiduras

Regiones receptoras
Regiones de asociación e
integración
Regiones efectoras


Cisura rolándica:
*Giro precentral. Motor
*Giro postcentral. Sensorial
Cisura calcarina.
*Giros calcarinos. Regiones receptoras de la vía visual.
Giro temporal transverso. Área receptora de la vía
auditiva.
La sustancia gris envuelve los hemisferios cerebrales y estos
constituyen la corteza cerebral.

NUCLEOS BASALES:

Núcleo caudado.
Núcleo lenticular.
-Putamen
-Globo pálido
Claustro
Amígdala

*Cuerpo estriado:
-Núcleo caudado
-Putamen
*Estriado:
-Núcleo caudado


Neurofisiología Neuronal


NEUROGLIA. Más abundantes en relación 9/1
Neuroglia/Neuronas

Forman parte de las
Fibrosos: Sustancia gris
vainas de mielina y
Protoplasmáticos: Función fagocítica.
ayudan a su
Sustancia blanca
producción

Se localizan en los canales
ependimarios. Forman una capa
de revestimiento de las cavidades
ventriculares y los conductos
cerebrales y ependimarios.


Potencial de membrana en reposo y potencial
de acción

Diferencia de cargas
determinada por:
•Mayor selectividad de la
membrana por ciertos iones (K
≥ movilidad que Na).
•Mecanismos de transporte
activo ATPasa Na/K.
•Proteínas en el interior de la
célula que funcionan como
aniones.

Potencial de acción de membrana
en reposo -70mV


POTENCIAL DE ACCIÓN: Cambio
rápido del potencial de membrana,
que se origina por una variación en
la permeabilidad a los diferentes
iones.

4. Salida de iones K

Inicia segunda parte del
potencial de acción
1. Estímulo umbral “Repolarización”

2. Periodo de latencia

3. Despolarización Correspondencia ionica:
Entrada masiva de sodio
a la neurona.

K. Mantiene el potencial de membrana
en reposo.
Na. Desencadena el potencial de acción.

RA. No se produce un nuevo potencial de acción a pesar de que se aplique un estímulo
umbral o supraumbral.
RR. Si se administra un estímulo supraumbral en la fase de repolarización se obtiene
una nueva respuesta.


La velocidad de
conducción depende
del grosor y
características de
mielinización de la
fibra nerviosa.

Axones amielínicos:
25m/s
Mielínicos :50m/s

La repolarización depende directamente de
la salida de K. Salín-Pascual Rafael J. 2008

Canales iónicos

Poros o conductos que comunican los ambientes a ambos lados de la membrana.
Tres propiedades fundamenteles:
1. Conducir iones
2. Reconocer y seleccionar iones específicos
3. Abrir o cerrar en función de señales específicas (eléctricas, mecánicas y químicas)

Funciones de los canales iónicos.
1. Establecer y mantener el potencial de membrana en reposo
2. Dar forma a las señales eléctricas
3. Iniciar el flujo de calcio como mensajero
4. Controlar el volumen celular
5. Ejecutar el potencial de acción


• Canales iónicos con • Canales iónicos sin
compuerta. compuerta.
Producen diferentes señales Mantienen el potencial en
neuronales.
reposo.

Pueden abrirse por medio de:
a) Voltaje
b) Unión ligando
(neurotransmisores)
c) Estiramiento de membranas
(cambios mecánicos)

Potencial de
acción

Unión del
ligando

• Características de los canales iónicos.

1. El flujo ionico es pasivo.
2. Los ionóforos seleccionan de forma más o
menos específica el tipo de ion al que
permite el paso.
3. Al abrirse o cerrarse todos los canales con
compuertas presentan cambios
conformacionales, es decir; modificaciones
alostéricas.


Elementos
bioquímicos de la
sinapsis


Consideraciones
morfológicas de las sinapsis
Sinapsis:
• Axo- dentríticas
• Dentro-
dentríticas
• Axo-somáticas
• Axo-axónicas


Concepto de
neurotransmisor
Criterios: Debe encontrarse dentro del SNC

La administración de la sustancia debe producir la misma
respuesta que el estímulo de las terminaciones nerviosas, de
donde se supone se libera dicha sustancia.

El neurotransmisor en estudio debe tener una vía de síntesis
bien definida.

La administración del antagonista al supuesto neurotransmisor
debe bloquear el efecto que se observa cuando se estimula la
terminación nerviosa que libera el dicho neurotransmisor.


Criterios: Debe presentar un mecanismo de almacenamiento en la
membrana presináptica.

Debe tener sitios específicos de reconocimiento, sea en la
membrana presináptica o posináptica

Debe contar con mecanismos catabólicos


Acontecimientos Bioquímicos
Sinápticos


Acontecimientos
reguladores de la sinapsis
Disponibilidad
de precursores

• Acetilcolina
• Noradrenalina
• Dopamina

Enzima
Autorreceptor
limitante


Efectos postsinápticos de
los neurotransmisores

Modificaciones del Movimiento de iones
potencial de membrana (diferencia de
gradientes)

+ permeabilidad= Adrenalina y glutamato regulan receptores que abren
GABA y glicina aumentan conductancia al cloro,
- resistencia canales paraque la membrana seal interior de la
de manera el flujo de cationes hiperpolariza.
célula lo cual produce una despolarización.

Concepto de segundo
mensajero
Criterios: La existencia de enzimas específicas que catalicen la
reacción para la síntesis de AMPc y GMPc

La existencia de una enzima fosfodiesterasa de
nucleótido.

Las sustancias análogas a los nucleótidos cíclicos,
pero resistentes a la hidrólisis, deben semejar el efecto
de neurotransmisores y hormonas.

El contenido celular e nucleótidos cíclicos se modifica
por la interacción entre los receptores y los
neurotransmisores u hormonas.

Criterios: La inhibición de las enzimas catabólicas
correspondientes (fosfodiesterasa).

La principal acción de los nucleótidos cíclicos
se da a través de la activación de cinasas de
proteínas dependientes de los mismos
nucleótidos cíclicos.


ATP

AMPc
Se regulan
por hormonas
Fosfodiesterasas de
Catabolismo y
nucleótido cíclico
neurotransmi
sores

Inhiben la adenilciclasa del SNC:
Noradrenalidna, histamina,
serotonina, acetilcolina, GABA y
péptidos opioides.

Activan: adrenalina,
histamina, serotonina,
dopamina.

Los receptores pueden
estar activados (Ra) o
1. Glucoproteína de los
inhibidos (Ri) cuando
receptores
interactúan con sus
ligandos.

La interacción con los
diferentes tipos de
nuclleótidos cíclicos varía
según el receptor Ra o Ri.

Regulación de la enzima 2. Unión del nucleótido de
adenilciclasa guanina a proteínas En relación con los
diferentes tipos de
receptores y su enlace con
adenilciclasa hay 2 tipos
de proteína G, una
estimuladora Gs y una
inhibidora o Gi.

Glucoproteína
transmembranal y hay 2
3. Componente catalítico tipos: Cerebro que se
de esta enzima activa por Ca++
calmodulina y tejido
cardíaco.

• El sistema de la enzima adenilciclasa trabaja con
tres tipos de moléculas bien definidas:
• Ra (receptor)
• Gs (proteína G)
• Proteína C o unidad catalítica

El proceso de activación se divide en:
A) activación dependiente del receptor de la proteína Gs
B) Activación de adenilciclasa por proteína G estimuladora


• La enzima guanilciclasa se regula por el GMPc y se
activa por oxidación.

• Los niveles intracelulares del GMP en los tejidos
neuronales se regulan por los mismos
neurotransmisores que aumentan el calcio.


Neurobioquímica
de la acetilcolina


Precursores:
• Colina
• Aceticoenzima A
(Ac-Co-A)

Por la actividad de la ATC
(acetiltransferasa de colina)

Concentración de colina:
10 µm

Cerca de la mitad de
colina se origina de la
recaptura de colina al
reciclarse después de la
hidrólisis de Ach en la
hendidura sináptica.


La purificación de ATC de colina ha
permitido el desarrollo de anticuerpos
específicos y hacer un mapa de regiones
colinérgicas.

Tinción positiva a ATC: colinérgica

Positiva a Esterasa de colina (Each),
enzima hidrolítica, se puede establecer
que la neurona es colinoceptiva.

La ATC se encuentra en el SNC en
sitios específicos donde se sintetiza
Ach, existen grandes concentraciones
en el núcleo caudado.


• Después de la síntesis la
Ach se localiza en las
vesículas sinápticas.

Liberación de Ach:

• 1. Liberación lenta en las
neuronas en reposo.
Potenciales miniatura.
• 2. Potencial de acción
llega a la terminal
sináptica.

La liberación de Ach requiere
la presencia de calcio
extracelular, el cual entra a
las neuronas cuando estas se
encuentran despolarizadas.


Receptores colinérgicos

Hay 2 subtipos mayores o familias…

Nicotínicos Muscarínicos


Características de los receptores
colinérgicos

NICOTINICOS MUSCARINICOS
Agonista típico: nicotina Agonista típico: muscarina
Antagonista típico: curare Antagonista típico: atropina
Subtipos: N1, N2 Subtipos: M1, M2, M3, M4,
Acoplados a canal iónico M5
Localización: SNP( Acoplados a Proteina G
ganglios, unión Respuesta bioquímica
neuromuscular) mediada por uno de los
Alta velocidad de respuesta mecanismos siguientes:
(Na) Inhibición de adenilciclasa
Estimulación de fosfolipasa
C
Activación de canales de
potasio

Algunas funciones relacionadas
con el sistema colinérgico
1)Conducta motora 11)Aversión a los olores
2)Agudeza visual 12)Respuesta a lo
3)Autoestimulación novedoso
4)Nocicepción 13)Bostezo
5)Ingesta de agua 14)Depresión mayor
6)Regulación térmica 15)Delirio
7)Aseo 16)Respuesta al estrés
8)Agresión 17)Despertar
9)Conducta social 18)SMOR y ensoñaciones
10)Exploración 19)Memoria
20)Lordosis


Características de los subtipos de
receptores muscarínicos
MUSCARÍNICOS TIPO M1
Distribución: corteza cerebral, cuerpo estriado,
hipocampo, ganglios basales
Agonistas: McN-A-343
Antagonistas: pirancepina y biperidén
Sistema efector: recambio de fosfatidilinositol

MUSCARINICOS TIPO M2
Distribución: bulbo raquídeo, protuberancia, cerebelo,
corazón, musculo liso, íleon, páncreas
Agonistas: cisdioxolano, oxotremorina
Antagonistas: AF-DX-116
Sistema efector: adenilciclasa


 La esterasa de acetilcolina (EAch) tiene distribución en tejido
neuronal y no neuronal. La podemos dividir en:
 a) Esterasa de acetilcolina verdadersa (Each): divide Ach en
colina+ acido acetico+ agua
 b) Esterasa de butirilcolina (esterasa de seudoacetilcolina):
función desconocida
 INHIBIDORES de la Each: neostigmina y fisostigmina
(aumentan vida media de Ach) “Alteraciones afectivas”

Distribución anatómica de las
neuronas colinérgicas en el SNC

Cuerpo
estriado
Corteza
cerebral
Habénula
Hipotálamo
Diencéfalo
Porción
pontina


Manipulación farmacológica de la
transmisión colinérgica
1) Manipulación de precursores
2) Aumento de colina
3) Falsos precursores: N-áminodeanol.
Acetilmonoetilcolina, acetildietilcolina,
acetiletilcolina.
Inhibe síntesis de Ach: hemicolinio-3
Salín-Pascual Rafael J. 2008
Bloqueo del almacenamiento: vesamicol

Neurobioquimica
de las
catecolaminas
Síntesis y receptores


Formadas por un grupo SNC
catecol y otro amino

Dopamina Noradrenalina Adrenalina
SINTESIS (DA) (NA) (ADR)

Enfermedades
FUNCIONES
psiquiátricas
Conducta motora
Depresión mayor
Regulación del ciclo
Esquizofrenia
sueño-vigilia
Trastornos por ansiedad
Regulación
Enfermedad de Parkinson
neuroendocrina
Hipercinesia


Síntesis y
estructura de
las
catecolaminas


Sucesos
bioquímicos
de la sinapsis
dopaminérgic
a


Sucesos
bioquímicos
de la
sinapsis
noradrenérgi
ca


catecolaminas
Noradrenalina Dopamina

R α β D1 D2
E
C Capas superficiales Telencéfal Cerebelo
E de la neocorteza, o
P núcleo acumbens, Inhibición
T tuberculos olfatorios, Activación de la
O sustancia negra y de la síntesis de
R núcleos adenilcicla segundos
E interpedunculares sa mensajeros
S
α1 α2 β1 β2 Interacción
potente con
L Postsinapsis: Presinapsis: Neuronas Glia o los
O hidrólisis de los autorreceptores vasos neuroleptic
C fosfoinositidos y la que controlan la sanguíne os: clásicos
A síntesis de liberación de NA os (haloperidol
L segundos Postinapsis )
I mensajeros
Z (diacilglicerol,
A trifosfatos de
C inositol)
I
Ó Salín-Pascual Rafael J. 2008
N

Fármacos que modifican la
transmisión dopaminérgica


Fármacos que modifican la
transmisión noradrenérgica


• Término de la actividad de las catecolaminas:
recaptura neuronal sodio y consume energía

• Puede inhibirse por incubación a bajas
temperaturas.
• Una vez que este sustrato entra en la neurona
se conserva en las vesículas sinápticas.


• Enzimas que inactivan y catabolizanhomovanílico. En el
Dopamina: ácido
catecolaminas: interior de la sinapsis la MAO transforma
las monoaminooxidasas y la catecol-
a la dopamina en ácido
o-metiltransferasa
dihidroxifenilacético (DOPAC) y la DA
• Cuantificación los catabolitos en los extracelular se convierte en ácido
líquidos corporales (plasma, orina, homovainilico.
líquido cefalorraquídeo, etc.) MAO

• Idea de los mecanismos de liberación y
COMT
recambio de las catecolaminas.
• Indicadores de actividad. Noradrenalina: ácido vainililmandélico
(VMA) y el 3-metoxi-4-
hidroxifeniletilenglicol (MHPG). El 20-
50% del MHPG es de origen central.


• Hay dos mecanismos:
Mecanismo prolongado (latencia
cambios covalentes a través de 12 a 48 horas) que aumenta la
de la fosforilación síntesis de la proteína
constituyente de la hidroxilasa de
tirosina.

• Aumentan la actividad de esta enzima: estrés (frío,
inmovilización, hipoglucemia), el empleo de
hipotensores y el tratamiento electroconvulsivo.


Cuerpos celulares con noradrenalina: están Neuronas dopaminérgicas: hay tres sitios el
en estructuras de la formación reticular. nigroestriatal, mesocortical y
Núcleo denso, locus coeruleus, médula tuberoinfundibular, retina y bulbo olfatorio.
espinal, cerebelo, corteza cerebral e La dopamina es vital para la regulación de la
hipocampo, y protuberancia anular. prolactina.


• La 5-HT es un neurotransmisor del SNC y del plexo
mientérico del tubo digestivo, además de ser una
neurohormona local. Sueño, conductas de la
alimentación, agresión,
sexual

Regulación
neuroendocrina:
precursora de la
hormona melatonina en
la glándula pineal

• Se vincula con la esquizofrenia, depresión y
ansiedad.


• El precursor de la serotonina:
aminoácido esencial el triptófano(cruza
la barrera hematoencefálica)
• El triptófano se une a la albúmina
plasmática y a sustancias como los
ácidos grasos, la competencia por los
sitios de unión a la albúmina puede
elevar los niveles de triptófano libre y,
en consecuencia, los niveles de 5-HT en
el cerebro.
• La hidroxilación del triptófano es el paso
limitante en la síntesis de serotonina.
• El inhibidor más conocido de la
hidroxilasa de triptófano es la p-
clorofenilalanina (PCPA) que se une
irreversiblemente.


• La síntesis de 5HT puede aumentar por cargas de
precursor
• Bloqueadores de la enzima hidroxilasa: PCPA, 6-
fluorotriptófano, propildopacetamida, etc.
• Se libera por un mecanismo de exocitosis
dependientes de calcio, el proceso se regula por
autorrepectores.
• Terminada la actividad se recaptura en las
terminales presinápticas. Depende del sodio y la
temperatura y es saturable.
• Catabolitos: 5-hidroxiacetaldehído, cuyo producto
final es el ácido 5-hidroxiindolacético.
• Cuerpos celulares que contienen serotonina: se
localizan en los núcleos del rafe de donde envían
proyecciones a casi todos los niveles del SNC.


• Modula la temperatura corporal,
el sueño, la presión arterial,
algunas secreciones endocrinas,
el apetito, la conducta sexual,
aspectos motores, la emesis y el
dolor (inhibe la algesia y facilita
la actividad motora).
• Un descenso en la transmisión
serotoninérgica: desinhibición o
facilitación de algunas
actividades (impulsividad o
agresión)


Antidepresivos
tricíclicos:
amitriptilina,
nortriptilina, Afectan síntesis Modifican el almacenamiento

imipraqmina, (antidepresivos) (antidepresivos) Reserpina y
desimipramina, tetrabricina
clorimipramina

ISRS:
fluoxetina,
paroxetina, setrelina
Modifican la liberación.
Inactivan el proceso de (anorexígenos)
recaptura de serotonina. Fenfluramina: si se
(antidepresivos)
suspende de forma
abrupta causa
depresión o
alteraciones del
estado de ánimo.


• Aminoácidos neurotransmisores
funciones inhibidoras: el ácido
gammaaminobutírico (GABA) y la
Excitadoras: ácidos
glicina glutámico y aspártico

• Son ionotrópicos: abren un solo canal para
desempeñar sus funciones.


• Tiene localización casi exclusiva del SNC,
mientras que la glicina se encuentra en la
médula espinal y en la periferia.


• Síntesis: primer paso es la
transaminación del
alfacetoglutarato que lo convierte
en ácido L-glutámico. Otro precursor
es la glutamina.

• El precursor del GABA es la glucosa,
aunque in vivo el piruvato y otros
aminoácidos también sirven como
precursores, ya que todos ellos
intervienen en el ciclo de Krebs.


• Una vez que el GABA se libera, la neuroglia lo captura
y allí se lleva a cabo una transaminación.
• La enzima limitante de la síntesis del GABA es la
descarboxilasa glutámica. Este enzima se localiza en
el citosol de las terminales nerviosas.

Liberación del GABA: hiperpolarización de las células
postsinápticas; aumenta la conductancia del cloro en la
membrana postsináptica. La estimulación de las células de
Purkinje produce liberación del GABA.


• Aminoácidos neurotransmisores
funciones inhibidoras: el ácido
gammaaminobutírico (GABA) y la
Excitadoras: ácidos
glicina glutámico y aspártico

• Son ionotrópicos: abren un solo canal para
desempeñar sus funciones.

• Tiene localización casi exclusiva del SNC,
mientras que la glicina se encuentra en la
médula espinal y en la periferia.

• El precursor del GABA es la
glucosa, aunque in vivo el
piruvato y otros aminoácidos
también sirven como
precursores, ya que todos ellos
intervienen en el ciclo de Krebs.

• Síntesis: primer paso es la
transaminación del
alfacetoglutarato que lo
convierte en ácido L-glutámico.
Otro precursor es la glutamina.

• Una vez que el GABA se libera, la neuroglia lo captura
y allí se lleva a cabo una transaminación.
• La enzima limitante de la síntesis del GABA es la
descarboxilasa glutámica. Este enzima se localiza en
el citosol de las terminales nerviosas.

Liberación del GABA: hiperpolarización de las células
postsinápticas; aumenta la conductancia del cloro en la
membrana postsináptica. La estimulación de las células de
Purkinje ( neurona GABAérgica localizada en la corteza
cerebelosa.)produce liberación del GABA.

Bicoculina, muscimol
o GABA-A -Sináptico Baclofeno
-Extrasinápticos
-Núcleo interpeduncular
--Efecto inhibidor postsináptico
Cerebelo (células granulares)
clásico

o GABA-B -Activación y potenciación de AMPc por NT como
DA y NA.
-Encargado de modular la salida de NT como DA, NA
5HT, glutamato.
-↓Entrada de Ca+

Baclofeno
GABA-B Bicoculina, muscimol
-Núcleo interpeduncuular
Cerebelo (capa molecular)

Regulación de NT
GABA-A

Complejo receptor GABA-A/ benzodiacepinas:
ansiedad (patológica y normal)

Dos tipos de receptores benzodiacepinicos
en SNC:
-Tipo I: independiente de GABA asiolítico
-Tipo II: dependiente de GABA
anticonvulsivo e hipnótico

Tras la sinapsis sufre recaptura similar a otros
NT, por medio de GABA T - Ciclo de Krebs


DISTRIBUCIÓN ANATÓMICA
1. Neocorteza (neuronas locales)
2. Hipocampos: ↑capas piramidal y granular
3. Ganglios basales: ↑globo pálido y en la sustancia
negra; ↓ En el núcleo caudado y putamen
4. Hipotálamo: preóptica y anterior
5. Amígdala
6. Cerebelo
7. Rafe del bulbo raquídeo
8. Médula espinal: capas I y III de Rexed


Psicofarmacología

• øFosfato de piridoxal =
Metionida sulfoxamida=
↓Síntesis de GABA
ø SG (tóxina tetánica)
• Atrapadores de carboxilos RECAPTURA
(isoniacida, semicarbazida y -Alanina beta y prolina=
tiosemicarbacida) ø glia
• Ácido 3-meraptopropiónico = -Ac. Cis3-carbonil-
øDG aminociclohexano= ø neuronal
Picrotoxina= ø ionoforo
cloro
Bicoculina= ØGABA-A

□ Inhibidores de GABA-T: algunos tóxicos vs bagaculina, sulfato de
etanolamina
 GABA –A: Valproato de magnesio
□ GABA-B= Baclofeno

□ Mayor susceptibilidad de bloqueo en algunas regiones

□ ↑GABA-érgica, Interferencia de GABA-A y GABA-B ø Convulsiva


• Inhibidor de médula espinal
• Efectos inhibidores en nervios motores similares a los que se
observan con el estímulo de ciertas neuronas inhibitorias.
• Síntesis a partir de glucosa (vía serina) (HTMS)
• √ Ac. Tetrahidroxifólico, fosfato de piridoxal, Mg
• øAc. Aminooxiacético
• Recaptura dependiente de sodio y alta afinidad
• Fracciones sinaptosómicas en ME y tallo encefálico
• Hiperpolariza membrana, ↑permeabilidad a Cl
Neuronas aferentes a la ME, núcleos del rafe,
formación reticular, corticoespinotalámicas,
sustancia negra, células cerebelosas de Golgi,
øBrucina, tebaína, 4-fenil-4- núcleo del n. glosofaríngeo, células amacrinas
formil-N-metilpiperidina, de retina, núcleos cocleares.
N,N.dimetilmiscinol

• 1 glutamato
• 1- aspartato
– Concentraciones elevadas en SNC
– Dependientes de Ca+/estímulo eléctrico
– No cruzan BHE
– Síntesis a partir de glucosa,
alfacetoflutarato, ornitina
– Síntesis a partir de oxalacetato,
glutamato, glutamina y aspargina


• N- metil-d-aspartato (NMDA)
• Kainato (KA)
• Quiuscualato (QA)
– 1-aminofosfonobutírico (1-AP4)


• Receptor NMDA: • Receptor QA: • Receptor KA:
– Bloq depende de voltaje – Afinidad por AMPA – Efecto excitotóxico
por concentración Mg – Ác. quiscuálico
– Acción en – Neocorteza, frontal,
– Cerebelo
despolarización por Na+ temporal, insular, cíngulo
– Ingreso de Na+, Ca++ anterior, ganglios basales
sistema calmodulina
– Hipocampo: memoria a
corto plazo, epilepsia.
– Telencefalo: corteza
frontal, anterior del
cíngulo y piriforme


• Sitios de interacción:
– Glutamato (+) antiepilépticos
– Glicina (+/-) -D-Serina
X(+)HA-996
– Fenilciclidina (“polvo de ángel” , PCP)
– Magnesio dependiente de voltaje
– øZinc

-Ácido quinoleico: antagonista específico
-No funcionan con aspartato
-Glutamato funciona como ligando
endógeno
-Glicina aumenta frecuencia de apertura
de canal


• Corteza (frontal, cíngulo), ganglios basales e hipocampo, septum,
sistema vestibular, coclear y vía visual.

• Acoplado a segundos mensajeros: AMPc, Fi

• Aumentan respuesta sináptica ↑Calcio entrante

• Favorecedores de neurotoxicidad y muerte:↑glutamato

• Respuesta a glutamato/aspartato: destruccción neuronal a dosis bajas.

• Exceso en Corea de Huntington, Enf de Alzheimer


NEUROBIOQUÍMICA DE
NEUROPÉPTIDOS


• Son NT o candidatos a serlos
• Función de neurotransmisor
• Sistema nervioso periférico
• Síntesis en neuronas, hipotálamo
• 1936, Von Euler


• Como NT locales en neuronas adyacentes a
estructuras neuroefectoras
• En sistemas portales locales
• Como hormonas propiamente dichas que se
liberan en la circulación para que actúen en
los tejidos blanco


• Neuropéptidos del aparato digestivo y SNC
• Neuropéptidos del hipotálamo que controlan
la liberación de hormonas adenohipofisiarias
• Neuropéptidos de la adenohipófisis
• Neuropéptidos de la hipófisis posterior


PÉPTIDOS OPIOIDES DEL SNC
Encefalinas con leucina y metionina
Endorfinas beta
Dinorfina

PÉPTIDOS DEL SISTEMA DIGESTIVO Y EL SNC
Colecistocinina
Péptido intestival vasoactivo
Sustancia P
Neurotensina
Bombesina
Gastrina
Secretina
Neuropéptido Y
Neurocinina A y B
Angiotensina

PEPTIDOS HIPOTALÁMICOS
Somatostatina
Factor liberador de gonadotropina
Factor liberador de tirotropina
Bradicinina
Factor liberador de hormoans de crecimiento
Factor liberador de corticotropian

PÉPTIDOS HIPOFISARIOS
Hipófisis anterior
Corticotropina
Hormona del crecimiennto
Lipotropina Beta
Hormona estimulante de melanocitos
Hormona estimulantes de toriodes
Hipófisis posterior
Oxitocina
Vsopresina Salín-Pascual Rafael J. 2008

• Sintetizados en cuerpos neuronales
• Almacenado como propétido y liberados por
Ca+
• Inactivación y terminación dependiente de
peptidasas
• Receptores sobrepuestos en misma neurona
• Cotransmisión


PÉPTIDOS OPIOIDES


• Hughes y Kosterlitz en 1975
• Actividad morfinérgica

– Propiomelanocortina (POMC) t-POMC, ACTH, B-LPH

– Proencefalina Metencefalina, luencefalina

– Prodinorfina Dinorfina, neoendorfinas-B, Metencefalina,
luencefalina


Receptores opioides
•mu:
-Afinidad por Endorfina Beta, morfina, metencefalina, luencefalina.

-Hiperpolarización por canales de K+ y cierre de Ca+ o inhibición presináptica

-øAdenilciclasa= ↓ AMPc
-Hipocampo: excitatorio/ mediación de inhibición GABA-érgico

-Sensibles al bloqueo de nalaxona

Abstinencia: Bradicardia, disminución de
peristalsis, miosis, depresión, etc  misma
sustancia o agonistas opionides

•delta: •kappa:
- Afinidad por leuencefalina, -Agonistas: dinorfinas y neodinorfina.
metencefalina endorfina beta y Pentazocina, etilcetociclozacina,
morfina bromazocina y butorfanol
- Distribución en SNC y SNP y -Alucinaciones y sedación
lugares de encefalinas - No provoca Sx de supresión
-Estímulo provoca -No deprime SNC
hiperpolarización -Excitatorio: ME, hipocampo y
-Inhiben la liberación de NA en complejo nuclear putamen-caudado
membrana nictitante Inhibidor: Tallo encefálico


• Astas dorsales de la médula espinal
• Sustancia gris periacueductal Analgesia
• Parte media del tálamo inespecífica

• Amígdala
• Corteza frontal Sistema
• Porción tuberal del hipotálamo límbico/Emociones
• Ganglios basales

• Tallo encefálico Efecto antitusígeno,
• Núcleo del vago en postrema náusea y vómito


Vías del dolor

El dolor puede extenderse como un
estímulo molesto y dañino que anuncia
un daño hístico real o potencial.

Fibras Nociceptivas Tipo Velocidad Diámetro
Fibras A-δ (I,V) Mielínicas 4-30 m./sg 1-5 mm
Fibras C Amielínicas (I,II) 0,4-2 m/sg 0,3-1,5 mm

Neurona de Segundo Orden; Las neuronas nociceptivas secundarias
se encuentran distribuidas en la sustancia gris espinal.
Dolor Rápido se localizan en el núcleo marginal (lamina I) algunas se
encuentran localizadas profundamente el núcleo sensorial propio
(laminas IV y V).
Dolor Lento se localiza en la lamina V. Pero la mayor de la neuronas
nociceptivas llegan a las laminas VII y VIII.

I) Haz neoespinotálamico: dolor agudo, brillante bien localizado.
V) Haz espinorreticular y espinotectal: multirreceptores. Dolor sordo, mal
localizado, y lento

Formación Reticular del Bulbo Raquídeo (Sistema reticulotalàmico multisinàptico)
proyecta impulsos nociceptivos hasta el tálamo Núcleos Talàmicos Posteriores y
a los Núcleos Intralaminares y a estructuras asociadas al Sistema Lìmbico
responsable de las respuestas afectivas del dolor (angustia, depresión, etc..)

Componentes del dolor
discriminativo-sensorial Afectivo

complejo ventro-basal del tálamo y por núcleos talámicos mediales y zonas
la corteza somatosensorial de la corteza y prefrontales y
Supraorbital)
Neuronas multirreceptoras y
nociceptoras

núcleos del tálamo ventroposterior
lateral y ventroposterior inferior hasta
las áreas corticales S1 y S2, que a su
vez están interconectadas con áreas
visuales, auditivas, de aprendizaje y
memoria.

las principales áreas cerebrales típicamente
involucradas en el dolor son:

• Procesamiento somatosensorial: SI, SII, corteza insular posterior.
• Procesos motores: cerebelo, putamen, globo pálido, corteza motora
suplementaria, corteza premotora ventral y la corteza anterior del
cíngulo.
• Proceso de atención: corteza anterior del cíngulo, corteza
somatosensorial primaria, corteza premotora ventral.
• Funciones autonómicas: Corteza anterior del cíngulo y corteza
anterior de la ínsula.

CIRCUNVOLUCIÓN DEL CÍNGULO

Tiene que ver con la parte afectiva
del dolor.
Recibe estímulos de los núcleos
talàmicos que procesan información
dolorosa noniceptiva.
Se plantea la hipótesis de que la
corteza anterior de la circunvolución
del cíngulo en características del
dolor como:
a) La naturaleza emocional afectiva
de los impulsos nocivos
b) La respuesta motora a dichos
estímulos
c) El aprendizaje y evitación de
estímulos nocivos

Vías descendentes

Modulan la modulan señales
Contienen
transmisión aferentes de los
péptidos opioides
sináptica nociceptores

Modulación y Control de Dolor

Las interneuronas que
forman la sustancia
gelatinosa (lámina II) y
las láminas mas
ventrales (III, IV, V) del
asta dorsal. (GABA y la
Glicina) inhiben el
efecto excitador de la
fibras.

Control Endógeno

Con la estimulación
eléctrica o administración
pépticos opiodes
endógenos (POE)
Neuronas de la sustancia
gris periacueductal y
Sustancia gris producen
analgesia,
Núcleo Magno del Rafe
y otras neuronas de la
Formación Reticular.
Los axones descienden
hasta la sustancia
gelatinosa (inhiben)

• Los neurotransmisores de estas vías son
aminoácidos excitatorios (glutamato y aspartato) y
neuropéptidos como la sustancia P.

Propuestas : Posible participación:
Somatostatina GABA
Peptido intestinal Glicina
vasoactivo Serotonina
colecistocinina Neuropeptidos no opioides

Colecistocinina

• A este neuropéptido se le adjudican funciones de
neurotransmisión y neuromodulación.

CCK 33 y 39 = Octapéptido CCK-8

Gastrinas
Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2
CCK-8 sulfatada mayor presencia en la corteza cerebral

Gastrina: neuronas hipotalamo-neurohipofisiarias y
en el bulbo raquídeo
Gastrina 34 y 17
Distribución CCK en el SNC: corteza, hipocampo y
septum

• En la medula espinal existe
una subpoblación neuronal
con CCK en los ganglios de la
raíz dorsal y en algunas del
sistema intrínseco. Varías
vías sensoriales se relacionan
con este neuropéptido.

Sintesis:
a)Secuencia de DNA de 95 Liberación: Después de un estímulo
aminoácidos=> PRE-PRO CCK. despolarizante los péptidos CCK se
b)Sulfotransferasa de CCK liberan en preparaciones
c)Sulfatacion confiere la actividad sinaptosomales y en segmentos de
fisiológica de la enzima diferentes regiones cerebrales

• CCK-8 efectos excitatorios en • La administración de estos péptidos
las neuronas de la corteza, a nivel periférico o central inhibe la
hipocampo y astas dorsales de conducta de alimentación.
la medula espinal.
• Con el Glutamato aumenta la
excitabilidad y disminuye la
resistencia membranal de las
células piramidales en el
hipocampo

La CCK parece estar involucrada con la
regulación de emociones, liberación de
la hormona de crecimiento, la ACTH y
prolactina, inhibe liberación de LH;
interacciona con el sistema
dopaminergico y opiode; es 700 – 800
veces más potente que la morfina.

• Es un péptido de 14 aminoácidos, tiene secuencias
similares a lo colecistocinina y a la sustancia p.
• Se localiza en el estomago y en el sistema nervioso.
• En la medula espinal se conocen tres variedades
neuromedina B con dos variaciones B-30 y B32y
neuromedina C.

• En el SNC los niveles
más altos se encuentran
en la sustancia
gelatinosa y en el núcleo
del haz solitario así
como en los núcleos
interpedunculares y
arqueados. La
neuromedina C se
encuentra en la
hipófisis, bulbo
olfatorio, cuerpo
estriado, corteza e
hipotálamo.

A nivel periférico actúa como
estimulante de la contracción de
las fibras musculares del
sistema digestivo y útero, de la
liberación de gastrina,
colecistocinina, amilasa, y
tripsina en el páncreas y
hormona del crecimiento en la
hipófisis.
SNC: inhibición de la secreción
gástrica, aumento de la
actividad simpática, efectos
antinociceptivos, hiperglucemia
y una conducta de estiramiento
estereotipado.

• La sustancia P
• neurocininas A, B y K
• eledoisina, uporoleina,
casinina y fisalaemina.

Se sabe poco acerca de la sustancia P se propone que proviene de las
preprotaquicininas alfa y beta.

liberación es dependiente de calcio este proceso de las células en las
raíces dorsales de la medula espinal puede reducirse por la presencia de
morfina. Así como por algunas enzimas denominadas endopeptidasas.

La sustancia P se encuentra en las raíces dorsales, en el ganglio de la raíz
dorsal, y en la lámina I a IV del asta dorsal. Ha sido reconocido como el
neurotransmisor de las pequeñas fibras aferentes nociceptivas primarias.
El GABA y la somatostatina son transmisores inhibitorios encontrados en las
láminas I y II. Pueden ser los transmisores inhibitorios de las interneuronas.

• Se proponen dos tipos de
receptores
• receptor P y tiene como agonista
a la fisalaemina,
• receptor E su agonista principal
es la eledoisina.

• Estos receptores se encuentran en
ganglios basales, septum,
amígdala, hipocampo, bulbo
olfatorio, raquídeo, núcleo del haz
solitario, y en la medula espinal.

• Una de las principales funciones de la sustancia P es su relación con
los mecanismos sensoriales,-
• produce dolor si se administra en las terminaciones de las vías
sensoriales. Se supone que tal vez sea el agente algógeno del dolor
neurógeno,
• Así como el mediador de la respuesta dolorosa a las zonas inflamada.
• También se cree que pudiera ser la sustancia que produce la
vasodilatación de la triple respuesta de Lewis.

Es una molécula de 28 aminoácidos.

nervios del tubo digestivo (esófago -recto)
páncreas y la vesícula biliar
pared de los vasos sanguíneos y de los
bronquios.

Se encuentra en la corteza cerebral,
hipocampo, amígdala, cuerpo estriado,
hipotálamo, sustancia gris periductal y
algunas neuronas aferentes primarias.

• Relajación del musculo liso, vasodilatación
(hipotensión, broncodilatación y relajación de la
pared intestinal.
• Causa despolarización y excitación al ser
administrado.
• Estimula la liberación de prolactina, ACTH, hormona
luteinizante y hormona del crecimiento.

• Teorías lo relacionan con el mecanismo regulador
del sueño de movimientos oculares rapidos.

• Molécula de 13 aminoácidos identificado
como un potente vasodilatador.
• Se localiza en áreas del hipotálamo,
ganglios basales, estría terminal, sistema
límbico y la sustancia gelatinosa de la
medula espinal.
• Se implica en la modulación sensorial.

• Molécula de 14 aminoácidos
• Distribución amplia en el
hipotálamo, hipocampo,
corteza cerebral, y área
límbica.

inhibe la liberación
Funciones: papel de la sustancia P
Se ha demostrado ante estímulos
en la modulación
su liberación a nocivos.
sensorial, se
partir de
relaciona con las Se ha propuesto
preparaciones del
neuronas que participa en
hipotálamo,
sensoriales funciones como el
dependiente de
aferentes primarias estado de ánimo
calcio.
de la medula e (depresión- manía),
regulación motora.

• Preparación experimental que se
desarrolla en una especie con el propósito
de estudiar los fenómenos que ocurren en
otra especie distinta .
• En las enfermedades humanas se busca
desarrollar síndromes que simulen la
fisiología humana anormal

• 1.- Modelos animales que simulan
diferentes signos o síntomas de
enfermedades humanas.
Cataplexia

narcolepsia

• 2.- Modelos diseñados para evaluar
factores etiológicos específicos.

• 3.- Modelos animales diseñados para el
estudio de mecanismos subyacentes de
alguna enfermedad.
Factores neurobiológicos.

• 4.- Modelos animales para el estudio de
fármacos.

Alteraciones
afectivas

Teorías de la depresión
que incluyen aspectos
como estrés y
separación

Signos vegetativos que
pueden medirse y
reproducirse en
animales

• Se encuentra en condiciones estables cuando se
desarrolla en un sistema de lazos sociales
Ser humano • Algún disturbio en este sistema conduce a duelo y a
depresión clínica

• Separación materna, los primates muestran dos fases.
Modelo de • 1) Protesta: aumento en la vocalización, hiperactividad e
separación en intentos de volver con la madre.
• 2)Desesperanza: aislamiento social, hipoactivo,
primates inhibiciones, perdida de apetito, introversión.

• Cambios conductuales y neurobiologicos ( aumento de la
actividad hipotalamo- hipofisis- suprarrenales).
Observaciones • Fase de protesta tiene como mediadores a los peptidos
opioides.

BIBLIOGRAFÍA
• Neurobioquímica y Psicofarmacología de las
enfermedades psiquiátricas. Salín-Pascual Rafael
J. 2008. Edición kindle.


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