1. Expertos invitados
ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 16(8):835-838, julio 2009 Revisiones
Bases neurobiológicas de la depresión
Neurobiology of depression
Luis F. Callado, Columnista Experto de SIIC Jorge E. Ortega, Doctor en Farmacia, Departamento de Farmacología,
Doctor en Medicina, Departamento de Farmacología, Facultad Facultad de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco, Leioa, España
de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco/Euskal Igor Horrillo, Licenciado en Farmacia, Departamento de Farmacología,
Herriko Unibertsitatea, Leioa, España Facultad de Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco, Leioa, España
Resumen
Abstract La depresión es uno de los trastornos mentales de ma-
Major depressive disorders are among the most prevalent yor prevalencia, afecta aproximadamente a un 16% de
forms of mental illness, affecting up to approximately la población general. Actualmente, la mayoría de los es-
16% of the general population. Currently, most studies tudios coinciden en que esta patología se produce por
agree that depression is mainly produced by an interaction una interacción entre algún tipo de factor predisponente
between genetic and environmental factors. In this genético y diversos factores ambientales. Es por ello que
context, this study of the interaction is key in a better la investigación del mecanismo o mecanismos que me-
understanding of the pathophysiology of depression. dian dicha interacción cobra vital importancia para con-
These advances will improve the treatment and seguir avanzar en la comprensión de los mecanismos
prevention of mood disorders. In recent years, the etiopatogénicos que originan el trastorno depresivo, y
scientific efforts to try to understand the neurobiology por ende para lograr herramientas más eficaces para su
of depression have mainly focused on two main theories: tratamiento y prevención. Durante las últimas décadas
the monoamine hypothesis and the neurotrophic gran parte de los estudios sobre las bases neurobiológicas
hypothesis. The aim of the present article is to review the de la depresión se han llevado a cabo a partir de dos
scientific findings that support both theories. grandes hipótesis, la teoría monoaminérgica y la teoría
Key words: depression, monoamines, receptors, neural plasticity,
neurotrófica. El objetivo del presente artículo es hacer
neurotrophic factors una revisión de los hallazgos científicos que avalan am-
bas teorías.
Especialidades médicas relacionadas, producción bibliográfica y Palabras clave: depresión, monoaminas, receptores, plasticidad neuronal,
referencias profesionales del autor. factores neurotróficos
Teoría monoaminérgica de la depresión depresión endógena estaría relacionada con una reduc-
La historia moderna de la terapia antidepresiva comen- ción de la actividad monoaminérgica (noradrenérgica,
zó a mediados del siglo XX con la observación empírica serotoninérgica o de ambos tipos) en el sistema nervioso
de que la reserpina, un fármaco antihipertensivo, produ- central (SNC). A partir de ahí se postuló que la acción
cía estados depresivos asociados a la depleción de las ve- antidepresiva de diversos fármacos se podría deber a una
sículas que contienen catecolaminas en los terminales ner- potenciación de la neurotransmisión como consecuencia
viosos. Por otro lado, la iproniazida, un fármaco con es- del incremento de la concentración de monoaminas a
tructura tricíclica inicialmente desarrollado para el trata- nivel del espacio sináptico.
miento de la tuberculosis, mejoraba el estado de ánimo Los fármacos antidepresivos utilizados hoy en día se
de pacientes tratados con este fármaco y que también basan en ese mismo mecanismo. Por un lado, los
sufrían depresión.1 Poco más tarde se descubrió que este inhibidores de la MAO (IMAO) aumentan la disponibili-
efecto era debido a la inhibición de la enzima mo- dad de monoaminas dispuestas a ser liberadas al espacio
noaminooxidasa (MAO), encargada de la degradación de sináptico, y por otro, los inhibidores de la recaptación
las monoaminas. Años después, la búsqueda, mediante actúan a través del transportador inhibiendo la recaptación
analogía estructural, de nuevos medicamentos antip- de las monoaminas. Entre los antidepresivos tricíclicos
sicóticos similares a la clorpromazina dio lugar al descu- (ATC), algunos de ellos como la imipramina o la ami-
brimiento de un fármaco –la imipramina– que mostró triptilina bloquean la recaptación tanto de noradrenalina
eficacia como antidepresivo y cuyo mecanismo de acción como de serotonina. Otros, sin embargo, son más efica-
consistía en su capacidad para inhibir la recaptación de ces bloqueando la recaptación, bien de serotonina
monoaminas. (clomipramina) o de noradrenalina (desipramina). La ma-
De estas observaciones surgió la teoría monoaminérgica yor parte de los ATC provocan diversos efectos adversos
de la depresión,2,3 que plantea que la etiopatogenia de la que en ocasiones pueden llegar a ser graves debido a su
acción sobre receptores alfa1, H1, y receptores musca-
rínicos. Este fue el motivo que llevó a desarrollar nuevos
antidepresivos que presentan, en general, similar eficacia
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Recepción: 31/3/2008 - Aprobación: 30/9/2008 clínica pero mejor perfil de efectos adversos. Dentro de
Primera edición, www.siicsalud.com: 24/10/2008 este grupo se encuentran los inhibidores selectivos de la
Patrocinio: Durante la realización de este trabajo, los autores han sido financiados, en
parte, por la Bizkaiko Foru Aldundia, el Gobierno Vasco (Programas ETORTEK y SAIOTEK), recaptación de serotonina (ISRS) o de noradrenalina (ISRN).
y el Ministerio de Sanidad y Consumo (Proyectos PI030498, PND2006/45 y CIBER de Con el objeto de mejorar la eficacia antidepresiva, en los
Salud Mental).
Enviar correspondencia a: Luis F. Callado. Departamento de Farmacología, Facultad de últimos años se han desarrollado fármacos antidepresivos
Medicina y Odontología, Universidad del País Vasco. Barrio Sarriena s/n, Leioa-48940, denominados mixtos, que inhiben tanto la recaptación
España
lf.callado@ehu.es de noradrenalina como la de serotonina (venlafaxina,
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2. ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 16(8):835-838, julio 2009 Expertos invitados Revisiones
duloxetina) pero sin mostrar los efectos adversos que pre- procesos de síntesis, regulación o desaparición de proteí-
sentan los ATC. Sin embargo, no se ha demostrado cla- nas deben estar involucrados en la actividad antidepresiva.
ramente que posean mayor eficacia que los ISRS o ISRN En concreto, los receptores para esos neurotransmisores,
por sí solos.4 los transportadores hacia el interior de los terminales y
Por otra parte, se han realizado numerosos estudios los enzimas de síntesis y degradación, son las estructuras
con el objeto de aclarar el papel de la serotonina y de las proteicas más estudiadas tanto desde el punto de vista
diversas catecolaminas en el estado de ánimo del indivi- neuroquímico como genético.17,18
duo. Con el fin de originar una disminución generalizada
de los niveles de serotonina en el cerebro se puede elimi- Hipótesis neurotrófica de la depresión
nar de la dieta el aminoácido esencial precursor de la Numerosas pruebas tanto directas como indirectas pa-
serotonina, el triptófano, con lo que su síntesis se ve dis- recen apuntar hacia una posible implicación de alteracio-
minuida.5 Por otro lado, la alfa-metil-p-tirosina origina nes de la plasticidad neuronal en el origen de la depre-
una inhibición de la síntesis de catecolaminas por inhibi- sión. En este sentido, es de especial interés el hecho de
ción del enzima tirosina hidroxilasa.5 Bajo estas premisas que diferentes agentes estresantes parecen capaces tam-
se ha tratado de estudiar el papel de estos neu- bién de inducir alteraciones en la plasticidad neuronal que
rotransmisores en la etiopatogenia de la depresión. darían como resultado cambios en la morfología celular.
Así, sujetos con depresión mayor sometidos a trata- En los últimos años ha cobrado gran importancia el estu-
miento con ISRS y con buena respuesta a estos medica- dio del efecto de los factores neurotróficos sobre el esta-
mentos, sufrieron recaídas cuando sus niveles de trip- do anímico, sobre todo el factor neurotrófico derivado
tófano fueron deplecionados en un porcentaje mayor que del cerebro o brain derived neurotrophic factor (BDNF) y
cuando fueron deplecionados los de catecolaminas.6-8 De la su receptor tirosina quinasa (TrkB).
misma manera, los sujetos con depresión mayor bajo tra- Estos estudios han dado lugar a la hipótesis neurotrófica
tamiento con ISRN y que habían respondido a esta medi- de la depresión, la cual postula que en la depresión se
cación sufrieron recaídas cuando sus niveles de dan alteraciones morfofuncionales en diferentes áreas ce-
catecolaminas fueron deplecionados en un mayor por- rebrales provocadas por una disminución de factores
centaje que los de triptófano.8,9 Estos resultados indican neurotróficos. Estos cambios a su vez podrían estar rela-
que el mecanismo de acción de los antidepresivos está cionados con alteraciones en la regulación del eje
relacionado preferentemente con los cambios en la con- hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) que podrían
centración de la monoamina que modifican en el SNC, ser revertidos tras la administración crónica de an-
pero no aclara si otros cambios adicionales son necesa- tidepresivos.
rios. Además, la imposibilidad de producir cambios de Este sistema funciona de una manera compleja. Ante
humor o en el estado de ánimo de individuos sanos con un estímulo estresante los órganos sensoriales transmi-
depleción de triptófano6,10-13 o de catecolaminas8 deja ten la información a las regiones del cerebro encargadas
entrever que los antidepresivos podrían inducir otros cam- de procesarlas y ponen en marcha la respuesta de lucha-
bios adaptativos en el cerebro de sujetos deprimidos más huída para la supervivencia del individuo. La respuesta al
allá del propio incremento del neurotransmisor a nivel estrés se da en dos fases para la puesta en marcha de los
sináptico. mecanismos fisiológicos y estrategias conductuales des-
Por tanto, estos datos apuntan más hacia la implica- tinadas a reestablecer la homeostasis. En primer lugar se
ción de estas monoaminas en el mecanismo de acción da la rápida activación del sistema nervioso simpático,
antidepresivo de este conjunto de fármacos que en el con la consecuente liberación de adrenalina por las
origen de la depresión. Además, los antecedentes fami- neuronas y las células cromafines de la médula supra-
liares parecen desempeñar un papel relevante. Así, se ha rrenal, provocando un estado de alerta. En segundo lu-
descrito que la depleción de triptófano puede dar lugar a gar se da la activación del eje HHS, lo que dará lugar a un
síntomas depresivos en sujetos sin historia psiquiátrica aumento de los niveles de cortisol en sangre, provocan-
de depresión pero con antecedentes familiares de esta do una redistribución energética sostenida.
patología, mientras que no ocurre lo mismo en sujetos La activación del eje HHS comienza con la síntesis del
sin historia psiquiátrica y que carecen de antecedentes factor liberador de corticotropina (CRF) por parte de las
familiares.14 Por lo tanto, parece claro que existe un com- neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del
ponente genético en la etiopatogenia de la depresión y hipotálamo en respuesta al estímulo estresante. Este nú-
que éste podría estar relacionado con el sistema cleo está controlado por aferencias límbicas pero tam-
monoaminérgico. bién por vías troncoencefálicas. El CRF es secretado junto
De cualquier modo, la hipótesis monoaminérgica no es con la vasopresina al sistema portal hipofisario, a través
capaz de explicar completamente la etiología de la de- del cual llegarán a la adenohipófisis. Aquí actuarán sobre
presión. Si esta hipótesis fuera cierta, las acciones sus respectivos receptores de membrana situados en las
farmacológicas de los fármacos antidepresivos deberían células corticotropas estimulando la síntesis y la secre-
acompañar temporalmente las acciones terapéuticas. Sin ción de la hormona corticotropina (ACTH). La vasopresina
embargo, existe una disociación de 2-4 semanas entre la actúa potenciando el efecto ejercido por el CRF sobre la
aparición de los efectos neuroquímicos de los antide- secreción de ACTH. Esta ACTH es liberada al torrente san-
presivos (incrementos de los niveles de neurotransmisor) guíneo a través del cual alcanza sus células diana situa-
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y la aparición de mejoría clínica. Por tanto, este incre- das en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. Es-
mento de neurotransmisores a nivel sináptico podría ser tas células liberan glucocorticoides (GC) en respuesta a la
sólo el primer paso de una compleja cascada de eventos estimulación por ACTH al torrente sanguíneo. Cuando se
que resulta en la actividad antidepresiva. Este retraso tem- alcanzan concentraciones determinadas en sangre, los GC
poral aún no ha sido explicado por completo, si bien exis- inhiben la liberación de ACTH y CRF por retroalimenta-
ten algunas teorías al respecto.15,16 La necesidad de un ción negativa; de forma directa, actuando sobre el
período de instauración de efectos representa desde el hipotálamo y la hipófisis, y de forma indirecta a través de
punto de vista biológico una indicación de que ciertos las vías noradrenérgicas, corteza prefrontal, amígdala e
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3. Callado LF y col. - Neurobiología de la depresión
hipocampo. Los glucocorticoides cruzan la membrana ce- con antidepresivos puede revertir este efecto.25 En ese
lular por difusión pasiva y se unen a sus receptores estudio se describe cómo el estrés provoca la metilación
citosólicos para ejercer su acción. Una vez unidos entran de la histona que rodea al promotor del gen de BDNF
al núcleo para inducir o suprimir la expresión génica unién- suprimiendo su transcripción. El tratamiento crónico con
dose a elementos de respuesta del ADN específicos o a el antidepresivo imipramina provocaría una acetilación
otros factores de transcripción. En el cerebro, los GC re- en la misma histona afectada por el estrés, contrarres-
gulan genes que afectan diferentes aspectos funcionales tando esta supresión. El tratamiento antidepresivo no sería
de las neuronas, tales como el metabolismo, conexiones capaz de afectar las histonas que no han sufrido me-
neuronales o la transmisión sináptica. tilación. Esta podría ser una respuesta a por qué el trata-
Existen dos tipos de receptores para glucocorticoides; miento antidepresivo no afecta al estado anímico de las
receptores tipo I o receptor para mineralocorticoides (MR) personas no deprimidas. El estudio de modelos animales
y tipo II o receptor para glucocorticoides (GR). Ambos de estrés crónico ha podido corroborar que las alteracio-
tipos están ampliamente distribuidos tanto en tejido pe- nes morfofuncionales halladas en cerebros de pacientes
riférico como en el SNC. Los MR están ocupados en si- deprimidos pueden ser debidas a una disminución en los
tuación basal y son los encargados del control del ciclo niveles de factores neurotróficos provocada por el au-
circadiano del HHS. Los GR tienen diez veces menos afi- mento sostenido de los niveles de glucocorticoides.26
nidad por los glucocorticoides que los MR y son activa- En el mismo sentido, se ha descrito mediante técnicas
dos cuando existen niveles elevados de GC. Su función de neuroimágenes que estos mecanismos pueden pro-
principal es la del control de la retroalimentación negati- vocar cambios morfológicos en el cerebro de pacientes
va del HHS a través del bloqueo de la expresión génica de que sufren depresión. Se ha observado que estos sujetos
CRF y vasopresina, pero también actúan a través de los presentan anomalías funcionales y estructurales en áreas
receptores situados en áreas límbicas. límbicas como la corteza prefrontal, el hipocampo y la
El glucocorticoide más importante en respuesta al estrés amígdala, que podrían ser la causa de las alteraciones
en el humano es el cortisol (corticosterona en roedores) y emocionales y cognitivas observadas en ellos.27-29 Median-
ejerce múltiples funciones en sus órganos diana; me- te técnicas morfométricas también se ha podido demos-
tabólicas, inmunológicas y sobre el SNC. En los últimos trar que existe una alteración celular en esas regiones
años el efecto inducido por los glucocorticoides sobre el con pérdida y atrofia de las células nerviosas tanto gliales
SNC ha sido el centro de muchos estudios, puesto que como neuronales.30 Estas tres áreas están implicadas en
existe creciente información clínica y experimental de que la regulación de la respuesta adaptativa al estrés a través
cambios en la expresión de factores neurotróficos como de un estrecho control sobre el hipotálamo.
respuesta al estrés podrían estar implicados en Más del 50% de las personas diagnosticadas con de-
etiopatogenia de la depresión. presión presentan alteraciones en el control del eje HHS.
Los factores neurotróficos son los principales regula- La mayor parte de los estudios señalan que existe un
dores de la formación y plasticidad de la red neuronal. El hipercortisolismo en estas personas, tal como ocurre en
BDNF es un factor trófico perteneciente a la clase de las situaciones de estrés crónico. Incluso se ha observado hi-
neurotrofinas, presente tanto en el SNC como en el siste- pertrofia de las glándulas suprarrenales.31 Como ocurre
ma nervioso periférico. Es sintetizado y liberado por en otras situaciones, también existen algunos estudios
neuronas y actúa sobre las diferentes líneas de células que defienden que la exposición prolongada a estímulos
nerviosas. Puede ser liberado tanto en las sinapsis como estresantes puede provocar hipocortisolismo,32 aunque
fuera de ellas, e interactúa con receptores de la familia no los relacionan directamente con enfermedades psi-
de las tirosina quinasas a nivel presináptico y postsináptico. quiátricas. También existen evidencias clínicas de un
Además de su papel en la neurogénesis y en la supervi- aumento del ARNm de CRF tanto en el hipotálamo, como
vencia celular, el BDNF es un importante mediador de en núcleos basales o en el hipocampo,33,34 lo que también
eficacia sináptica, conectividad neuronal y plasticidad demostraría la existencia de hiperactividad del sistema.
neuronal.19 Finalmente, se ha comprobado que en el cerebro de per-
El BDNF está implicado en la fisiopatología de trastor- sonas diagnosticadas con depresión existe una alteración
nos del estado de ánimo20 tales como la depresión mayor en la expresión de los receptores para GC en el hipocampo
o el trastorno bipolar. En este sentido se ha demostrado y en la corteza, por lo que presentan una disminución de
que el estrés crónico disminuye la expresión de diferen- ambas poblaciones de receptores. El tratamiento crónico
tes factores neurotróficos, lo que puede contribuir a la de ratas con GC provoca cambios similares a los observados
aparición de las alteraciones morfofuncionales halladas en cerebros de sujetos deprimidos. Al parecer, los cambios
post mortem en cerebros de sujetos diagnosticados pre- provocados por los GC están asociados a un mal balance
viamente de depresión. El tratamiento antidepresivo, por entre MR/GR.30,35 Esta disminución en la expresión de los
el contrario, aumenta los niveles de expresión de facto- receptores para GC llevaría a una alteración del control de
res neurotróficos y la neurogénesis en el hipocampo. En la retroalimentación negativa sobre el HHS por parte de las
este sentido se ha propuesto que éstos podrían bloquear áreas límbicas, lo que supondría un mantenimiento de los
o revertir la atrofia del hipocampo provocada por el estrés niveles altos tanto de CRF como de GC.
crónico.20 Numerosos estudios demuestran que existen Aunque la mayor parte de la comunidad científica está
niveles bajos de BDNF en personas diagnosticadas con de acuerdo en que existe una alteración del control del
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depresión,21,22 y que estos niveles se ven aumentados en HHS en los trastornos depresivos, todavía no está claro si
quienes han recibido tratamiento antidepresivo.23 Inclu- ésta es la causa o la consecuencia de las alteraciones ob-
so se ha propuesto que normalizar los niveles de BDNF servadas. Ni siquiera está claro si en este desajuste se da
en el cerebro podría ser una de las bases neuroquímicas primero un aumento de CRF o de cortisol.
de consecución del efecto antidepresivo.24 En conclusión, a pesar de que las investigaciones reali-
Un trabajo reciente ha intentado explicar mediante es- zadas en los últimos años han aportado gran cantidad de
tudios en roedores de qué manera el estrés puede afec- datos acerca de las alteraciones neurobiológicas que apa-
tar la expresión de BDNF y cómo el tratamiento crónico recen en la depresión, todavía son necesarios nuevos ha-
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4. ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 16(8):835-838, julio 2009 Expertos invitados Revisiones
llazgos que amplíen considerablemente nuestro conoci- medad y que permitan el diseño de tratamientos más es-
miento de los mecanismos etiopatogénicos de la enfer- pecíficos y eficaces.
Copyrigth © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2009
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Los autores manifiestan que no existen conflictos de inte-
reses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patroci-
nio alguno en relación con este trabajo que puedan motivar
parcialidad o conflicto de intereses.
Bibliografía possible cognitive and environmental influences on the depressed patients during 1 year of antidepressant
1. Crane GE. Iproniazid (marsilid) phosphate, a mood lowering effect of tryptophan depletion in nor- treatments. Journal of Affective Disorders (in press), 2007.
therapeutic agent for mental disorders and mal males. Psychopharmacology (Berl) 91:451-7, 1987. 24. Castren E, Voikar V, Rantamaki T. Role of
debilitating diseases. Psychiatr Res Rep Am Psychiatr 12. Smith KA, Fairburn CG, Cowen PJ. Relapse of neurotrophic factors in depression. Curr Opin
Assoc 135:142-52, 1957. depression after rapid depletion of tryptophan. Lancet Pharmacol 7:18-21, 2007.
2. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of 349:915-9, 1997. 25. Tsankova NM, Berton O, Renthal W, et al.
affective disorders: a review of supporting evidence. 13. Moreno FA, Gelenberg AJ, Heninger GR, et al. Sustained hippocampal chromatin regulation in a
Am J Psychiatry 122:509-22, 1965. Tryptophan depletion and depressive vulnerability. mouse model of depression and antidepressant
3. Praag HV. Depresion, suicide and serotonin Biol Psychiatry 46:498-505, 1999. action. Nat Neurosci 9:519-25, 2006.
metabolism in the brain. In: Post RM, Ballenger JC, 14. Benkelfat C, Ellenbogen MA, Dean P, et al. Mood- 26. Berton O, Nestler EJ. New approaches to
editors. Neurobiology of mood disorders. Baltimore: lowering effect of tryptophan depletion. Enhanced antidepressant drug discovery: beyond monoamines.
Williams and Wilkins pp. 601-618, 1984. susceptibility in young men at genetic risk for major Nat Rev Neurosci 7:137-51, 2006.
4. Ballesteros J, Callado LF, Gutiérrez M. An affective disorders. Arch Gen Psychiatry 51:687-97, 1994. 27. Sheline YI, Gado MH, Kraemer HC. Untreated
independent meta-analysis using summary data for 15. Blier P, De Montigny C. Current advances and depression and hippocampal volume loss. Am J
clinical response, remission, and discontinuation for trends in the treatment of depression. Trends Psychiatry 160:1516-8, 2003.
any reason from the 6 pivotal phase III randomized Pharmacol Sci 15:220-6, 1994. 28. Bremner JD, Vythilingam M, Vermetten E, et al.
clinical trials of duloxetine in major depressive 16. Artigas F, Romero L, De Montigny C, et al. Effects of glucocorticoids on declarative memory
disorder. J Clin Psychopharmacol 27:219-21, 2007. Acceleration of the effect of selected antidepressant function in major depression. Biol Psychiatry 55:811-
5. Heninger GR, Delgado PL, Charney DS. The revised drugs in major depression by 5-HT1A antagonists. 5, 2004.
monoamine theory of depression: a modulatory role Trends Neurosci 19:378-83, 1996. 29. Drevets WC. Neuroimaging abnormalities in the
for monoamines, based on new findings from 17. Mateo Y, Fernández-Pastor B, Meana JJ. Acute and amygdala in mood disorders. Ann NY Acad Sci
monoamine depletion experiments in humans. chronic effects of desipramine and clorgyline on 985:420-44, 2003.
Pharmacopsychiatry 29:2-11, 1996. alpha(2)-adrenoceptors regulating noradrenergic 30. Rajkowska G. Postmortem studies in mood
6. Delgado PL, Charney DS, Price LH, et al. Serotonin transmission in the rat brain: a dual-probe microdialysis disorders indicate altered numbers of neurons and
function and the mechanism of antidepressant action. study. Br J Pharmacol 133:1362-70, 2001. glial cells. Biol Psychiatry 48:766-77, 2000.
Reversal of antidepressant-induced remission by rapid 18. Brunello N, Mendlewicz J, Kasper S, et al. The 31. Rubin RT, Phillips JJ, Sadow TF, et al. Adrenal
depletion of plasma tryptophan. Arch Gen Psychiatry role of noradrenaline and selective noradrenaline gland volume in major depression. Increase during
47:411-8, 1990. reuptake inhibition in depression. Eur the depressive episode and decrease with successful
7. Delgado PL, Miller HL, Salomon RM, et al. Neuropsychopharmacol 12:461-75, 2002. treatment. Arch Gen Psychiatry 52:213-8, 1995.
Tryptophan-depletion challenge in depressed patients 19. Hashimoto K, Shimizu E, Iyo M. Critical role of 32. Fries E, Hesse J, Hellhammer J, et al. A new view
treated with desipramine or fluoxetine: implications brain-derived neurotrophic factor in mood disorders. on hypocortisolism. Psychoneuroendocrinology
for the role of serotonin in the mechanism of Brain Res Brain Res Rev 45:104-14, 2004. 30:1010-6, 2005.
antidepressant action. Biol Psychiatry 46:212-20, 1999. 20. Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model 33. Raadsheer FC, Hoogendijk WJ, Stam FC, et al.
8. Miller HL, Delgado PL, Salomon RM, et al. Clinical for stress-related mood disorders. Biological Psychiatry Increased numbers of corticotropin-releasing
and biochemical effects of catecholamine depletion 59:1116-1127, 2006. hormone expressing neurons in the hypothalamic
on antidepressant-induced remission of depression. 21. Chen B, Dowlatshahi D, MacQueen GM, et al. paraventricular nucleus of depressed patients.
Arch Gen Psychiatry 53:117-28, 1996. Increased hippocampal bdnf immunoreactivity in Neuroendocrinology 60:436-44, 1994.
9. Delgado PL, Miller HL, Salomon RM, et al. subjects treated with antidepressant medication. 34. Arborelius L, Owens MJ, Plotsky PM, et al. The
Monoamines and the mechanism of antidepressant Biological Psychiatry 50:260-265, 2001. role of corticotropin-releasing factor in depression
action: effects of catecholamine depletion on mood 22. Karege F, Vaudan G, Schwald M, et al. and anxiety disorders. J Endocrinol 160:1-12, 1999.
of patients treated with antidepressants. Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide 35. López JF, Chalmers DT, Little KY, et al. A.E.
Psychopharmacol Bull 29:389-96, 1993. victims and the effects of antemortem diagnosis and Bennett Research Award. Regulation of serotonin1A,
10. Young SN, Smith SE, Pihl RO, et al. Tryptophan psychotropic drugs. Brain Res Mol Brain Res 136:29- glucocorticoid, and mineralocorticoid receptor in rat
depletion causes a rapid lowering of mood in normal 37, 2005. and human hippocampus: implications for the
males. Psychopharmacology (Berl) 87:173-7, 1985. 23. Piccinni A, Marazziti D, Catena M, et al. Plasma neurobiology of depression. Biol Psychiatry 43:547-
11. Smith SE, Pihl RO, Young SN, et al. A test of and serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in 73, 1998.
http://www.siic.info
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5. Juri Clavería CA y col. - Diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson
Diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson
Early diagnosis in Parkinson’s disease
Carlos Andrés Juri Clavería, Columnista Experto de SIIC Reinaldo Uribe San Martín
Instructor Asociado, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile Alumno-Interno de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile,
Santiago, Chile
Abstract
Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder Resumen
clinically characterised by motor symptoms, and these La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la
manifestations arise after an extensive loss of dopa- presencia de síntomas motores que aparecen cuando ha
minergic neurons in the substantia nigra. In the last ocurrido una extensa pérdida de neuronas dopa-
decades evidence has emerged to show that the onset minérgicas a nivel de la sustancia nigra. En las últimas
of neurodegeneration in PD probably begins many years décadas diversos hallazgos mostraron que el inicio del
before the onset of motor symptoms. Additionally non- proceso degenerativo tiene lugar varios años antes de la
motor manifestations, such as olfactory dysfunction, REM aparición de los síntomas, involucrando numerosos sis-
behavioural disorder, depression and constipation, also temas de neurotransmisión. Diversas manifestaciones clí-
arise earlier than motor manifestations in the course of nicas como disfunción olfatoria, trastorno conductual del
the disease. Neuroimages are useful in identifying subjects sueño REM, depresión y constipación, entre otras, pre-
at risk of developing PD, as the result of early non-motor ceden a la aparición de los síntomas motores. Además,
manifestations, or carriers of genetic mutations associated las neuroimágenes han permitido reconocer algunos de
with familial PD. In this article we review the available los sujetos en riesgo de presentar EP a partir de síntomas
evidence in diagnosing PD in the early non-motor stage tempranos o en portadores de mutaciones genéticas aso-
and how this approach could help us to improve the ciadas con la EP. En este artículo revisamos la informa-
treatment of PD patients. ción disponible sobre el diagnóstico en la etapa tempra-
Key words: Parkinson's disease, early diagnosis, olfactory dysfunction, REM na de la EP, antes de los síntomas motores y cómo esta
behavioural disorder, functional neuroimagen estrategia puede ser de utilidad para un mejor tratamiento
de esta población de pacientes.
Bibliografía completa, especialidades médicas relacionadas, producción Palabras clave: enfermedad de Parkinson, diagnóstico precoz, disfunción
bibliográfica y referencias profesionales del autor. olfatoria, trastorno conductual del REM, neuroimágenes funcionales
Introducción cas, las alteraciones premotoras mejor caracterizadas y la
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno utilidad de las neuroimágenes en esta etapa de la enfer-
neurodegenerativo que se caracteriza esencialmente por medad.
la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas, princi-
palmente en la sustancia negra, pars compacta.1 Esta en- Clasificación anatomopatológica
fermedad está presente en cerca del 1% de la población En la primera descripción conocida sobre la EP, James
mayor de 60 años y se estima que alrededor de 30 millo- Parkinson señaló, en 1817, que la médula espinal podría
nes de personas en el mundo estarán afectados por ella ser el sitio donde radicara el daño en los sujetos portado-
en el año 2025.2 res.6 Fue Edouard Brissaud, en 1894, quien describiera el
Si bien característicamente la sintomatología motora compromiso de la sustancia negra (locus niger) en un su-
manifestada por rigidez, bradicinesia, temblor de reposo y jeto portador de parkinsonismo secundario a un tu-
presencia de inestabilidad postural han sido y continúan berculoma. En 1919, Constantin Tretiakoff describió la
siendo los pilares del diagnóstico, hemos asistido en los despigmentación de la sustancia negra en el cerebro de 9
últimos años a la aparición de numerosas herramientas de sujetos afectados por EP.7 En 1956, Carlsson describe que
diagnóstico que permitirían aproximarse más temprana- la dopamina y la norepinefrina están reducidas en un
mente a establecer la presencia de la EP y en algunos ca- modelo animal de parkinsonismo, y en 1960, Hornikyewicz
sos adelantarse en años a sus síntomas motores.3,4 Tam- y Birkmayer demostraron que los cerebros de portadores
bién en los últimos tiempos hemos presenciado una nueva de EP tenían una marcada reducción del contenido de
forma de clasificar esta enfermedad en virtud de las alte- dopamina en relación con sujetos normales.8,9 Desde en-
raciones anatomopatológicas existentes y que serviría de tonces quedó establecido que el defecto esencial en los
sustento a las estrategias de diagnóstico temprano.5 portadores de EP es la pérdida del neurotransmisor
El objetivo de este artículo es revisar los aspectos más dopamina, secundaria a la muerte de las neuronas que lo
relevantes sobre el diagnóstico precoz en la enfermedad producen, las que se localizan en la sustancia negra
de Parkinson, enfatizando en las bases anatomopatológi- mesencefálica.
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En 2003, Braak y col.5 publicaron un estudio basado en
el análisis post mortem de 13 cerebros, según los hallaz-
gos clasificaron a los sujetos con EP definitiva o EP en dife-
rentes estadios preclínicos. Esta clasificación se fundamenta
Recepción: 23/4/2008 - Aprobación: 14/12/2008
Primera edición, www.siicsalud.com: 17/12/2008 en la presencia de cuerpos de Lewy, depósitos intra-
Enviar correspondencia a: Carlos Andrés Juri Clavería, Pontificia Universidad Católica neuronales de acúmulos constituidos por proteínas, entre
de Chile, Santiago, Chile
cjuri@uc.cl ellas la sinucleína alfa.5 Por lo tanto, estos autores no in-
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6. ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 16(8):839-844, julio 2009 Expertos invitados Revisiones
corporan la muerte neuronal como criterio de clasifica- Es aún imposible determinar la velocidad de progresión
ción. En algunas regiones como la sustancia negra suele del daño o la duración estimada de cada etapa de la en-
existir superposición entre muerte neuronal y presencia fermedad y además existe un grado importante de varia-
de cuerpos de Lewy; sin embargo, en otras áreas como la bilidad entre los distintos afectados, no solo en las distin-
corteza cerebral y el bulbo olfatorio, la presencia de di- tas manifestaciones clínicas, sino también en la intensidad
chas inclusiones supera el grado de muerte neuronal, en de los síntomas y en su velocidad de progresión.12
la actualidad se desconoce cuál es el verdadero significa- A continuación describiremos las manifestaciones me-
do funcional de dichos depósitos.10,11 De este modo pro- jor caracterizadas de la etapa premotora de la EP y los
pusieron una clasificación de la EP en seis estadios ana- posibles marcadores biológicos de este estadio evolutivo y
tomopatológicos. Según ellos, el primer estadio involucra analizaremos el significado de ellos desde la perspectiva
sólo el compromiso de estructuras bajas del tronco encé- clínica y su aporte a la investigación en esta enfermedad.
falo y del bulbo olfatorio y clínicamente se manifestaría
sólo por hiposmia. En una siguiente etapa el compromiso Manifestaciones clínicas tempranas
se extendería a la protuberancia, condicionando manifes- Trastorno conductual del sueño REM
taciones como el trastorno conductual del sueño REM. El trastorno conductual del sueño REM (TCR) es una
Recién en la etapa III las manifestaciones anato- parasomnia caracterizada por la pérdida de la atonía fisio-
mopatológicas se extenderían hasta la sustancia negra, mar- lógica del sueño REM, que da como resultado la aparición
cando el inicio de los síntomas motores característicos de la de episodios de descontrol conductual, generalmente muy
EP. En la etapa IV el compromiso se extendería a regiones violentos, que corresponden al correlato motor de la acti-
límbicas con el resultados de manifestaciones neuropsiquiá- vidad onírica propia de esta etapa del sueño (“una actua-
tricas y en las etapas V y VI aparecerían alteraciones a nivel ción de los sueños”).13 Estos pacientes refieren habitual-
cortical cada vez más difuso, lo que determinaría la instaura- mente ensoñaciones muy vívidas y frecuentemente se
ción del deterioro cognitivo en esta población.5 autoagreden o agreden al compañero de cama. En la Ta-
Vista así la EP se constituye en una enfermedad que bla 1 se señalan los criterios diagnósticos para esta enfer-
compromete todo el encéfalo y el sistema autonómico medad, los cuales están basados en la historia clínica y en
periférico, en particular el sistema entérico, en sus dife- la aparición durante la fase REM de actividad electro-
rentes estadios evolutivos y en forma secuencial y poten- miográfica en la polisomnografía o en la visualización de
cialmente predecible.12 Más allá de las limitaciones de un movimientos en la videosomnografía. Es interesante des-
estudio de este tipo, pues es imposible asegurar que los tacar que el diagnóstico de TCR se podría realizar a expen-
sujetos evolucionarán hacia la EP sobre la base de la ana- sas de una evaluación clínica, basado principalmente en el
tomía patológica, el valor de esta aproximación es que da comportamiento durante el sueño observado por el com-
un sustento anatomopatológico a las manifestaciones pañero de cama. La sensibilidad con esta metodología al-
premotoras y a la progresión de esta condición en los su- canza un 100%, con una especificidad del 99%. Sin em-
jetos afectados. bargo, no es posible establecer el diagnóstico de esta
En virtud de esta línea de pensamiento se puede propo- manera en pacientes con EP, ya que la sensibilidad cae a
ner entonces que la EP es una condición neurodegenerativa sólo un 33%,14 por lo que en estos casos se hace necesa-
que tendría al menos cuatro estadios evolutivos desde el rio el uso de una polisomnografía. Además, los síntomas
punto de vista clínico y cada uno de ellos se asociaría con observados en el TCR pueden ser imitados por otros tras-
un correlato neuropatológico:3 tornos como el SAHOS.15
En la fisiopatología del TCR estarían involucrados los
Estadios evolutivos núcleos del troncoencéfalo. Los mecanismos supraespinales
Asintomático: En esta etapa la muerte neuronal esta-
ría predominantemente confinada a estructuras del tron- Tabla 1. Criterios diagnósticos para el trastorno conductual del sueño REM.
co encéfalo. Sin manifestaciones clínicas asociadas. (Adapaptado de: American Academy of Sleep Medicine (2001), International
Sintomático premotor: correspondería a las etapas I y classification of sleep disorders, revised: diagnostic and coding manual.
Rochester, Minnesota, EE.UU.).
II de Braak. En este período existe daño neuronal en es- Criterios diagnósticos para el trastorno conductual del REM
tructuras del bulbo olfatorio, bulbo raquídeo y protube- A. Relato de comportamiento violento durante el sueño
rancia. Aquí las manifestaciones son esencialmente no B. Actividad motora como correlato del contenido onírico
motoras, en particular corresponderían a disfunción C. Al menos una de las siguientes características está presente:
olfatoria, trastorno conductual del sueño REM, algunas 1. Conductas violentas o potencialmente peligrosas
manifestaciones autonómicas y posiblemente trastornos 2. Aparente «actuación de los sueños»
afectivos como depresión o cognitivos sutiles como disfun- 3. Interrupción del sueño secundaria a los eventos
ción ejecutiva de menor intensidad. D. La monitorización polisomnográfica muestra al menos una de las
Sintomático motor: Esta es la etapa comúnmente co- siguientes características electrofisiológicas durante el sueño REM:
1. Aumento de la actividad electromiográfica (EMG)
nocida como el inicio de la EP. Correspondería a las etapas
2. Contracciones EMG aumentadas del mentón o extremidades,
III y IV de Braak y se caracteriza por la presencia de las
independiente de la actividad EMG del mentón y una o más de las
manifestaciones motoras típicas de la EP en sus diversas
siguientes características clínicas durante el sueño REM
combinaciones. Es la etapa más frecuente de consulta y a. Frecuentes movimientos bruscos de extremidades o tronco
diagnóstico y de comienzo del tratamiento. b. Comportamientos complejos, vigorosos o violentos
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Sintomático posmotor o multisistémico: Esta etapa c. Ausencia de actividad epiléptica asociada
se corresponde con los estadios V y VI de Braak. En estos E. Los síntomas no se asocian a trastornos mentales pero pueden estar
pacientes se han instaurado hace varios años las manifes- asociados con enfermedades neurológicas
taciones motoras de la EP y aparecen progresivamente con F. Pueden estar presentes otros trastornos del sueño, por ejemplo, terrores
mayor intensidad las manifestaciones no motoras, en las nocturnos o sonambulismo, pero éstos no son la causa del compor-
que las afecciones cognitivas, psiquiátricas y autonómicas tamiento
comienzan a prevalecer por sobre los rasgos motores típicos. Nota: Los criterios mínimos son B + C.
840

7. Juri Clavería CA y col. - Diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson
responsables de la atonía del REM se originan en la protu- bajos y signos de parkinsonismo en 5 pacientes, estos úl-
berancia, en el núcleo alfa peri-locus coeruleus. Este cen- timos con una larga historia de TCR idiopático. De los 5
tro excita neuronas del núcleo reticularis magnocelularis pacientes con parkinsonismo, 4 cumplían con los criterios
bulbar, que a su vez genera impulsos inhibitorios que al- de EP. Además, mediante técnicas de SPECT se demostró
canzan las neuronas alfa espinales, produciendo una degeneración nigroestriatal subyacente, principalmente en
hiperpolarización y por ende atonía muscular, que resulta los pacientes con mayor duración del TCR. En estudios
entonces de una inhibición activa y no como simple resul- posteriores se observó que la disfunción olfatoria presen-
tado de un cese pasivo del tono muscular. El daño de es- te en el TCR estaría asociada a la presencia de narcolepsia
tas estructuras llevaría a la pérdida de este freno, al permi- y no al diagnóstico per se de TCR.21
tir actividad muscular durante el sueño REM y por lo tanto También otros estudios con neuroimágenes funciona-
el correlato conductual de las ensoñaciones.13 La actividad les22,23 demostraron la existencia de disfunción progresiva
motora observada durante el TCR no presenta signos de en la vía dopaminérgica nigroestriatal de los sujetos con
parkinsonismo. En el estudio de De Cock y col.16 se evaluó TCR subclínico y clínico, así como en la EP. Lo anterior
la presencia de bradicinesia, temblor e hipotonía durante contrasta con lo observado en aquellos trastornos neu-
el sueño REM mediante videopolisomnografías de 51 rodegenerativos caracterizados por el depósito anormal
pacientes con TCR y EP. Sorprendentemente, los movimien- de proteína Tau, como ocurre en la enfermedad de
tos observados son rápidos, coordinados y simétricos, sin Alzheimer, demencia frontotemporal, degeneración
signos obvios de parkinsonismo. Todos los pacientes tenían ganglionar corticobasal y parálisis supranuclear progresi-
parkinsonismo asimétrico al estar despiertos, coincidente va. En todas estas “taupatías”, la prevalencia observada
con el lado afectado durante el sueño REM. De esta mane- de TCR es menor del 3%, muy por debajo de lo informa-
ra existiría una recuperación motora durante el TCR, ya que do en EP y otras alfasinucleinopatías.24 Incluso en aquellas
los movimientos generados por la corteza motora seguirían condiciones con daño importante de la sustancia negra
la vía piramidal sin hacer relevo en los ganglios basales. pars compacta, la asociación con TCR sólo se observa en
Este trastorno puede ser idiopático (sin causa aparente) presencia de depósitos de alfasinucleína.25
o secundario, si se asocia a enfermedades degenerativas En la búsqueda de marcadores sutiles tempranos adi-
del sistema nervioso central, uso o privación de drogas, cionales de EP, Postuma y col.26 estudiaron 25 pacientes
etc.13,17 Sin embargo, cabe hacer notar que el TCR puede con TCR, documentado polisomnográficamente y sin ha-
anteceder en años el inicio de la enfermedad neuro- llazgos clínicos de EP. Encontraron en ellos alteraciones
degenerativa, muchos de los casos inicialmente rotulados en la discriminación de los colores y el olfato, así como
como idiopáticos llegarán a ser secundarios, como se se- anomalías sutiles de la marcha y la motricidad, presentes
ñalará más adelante. Las características clínicas de los pa- en casi la mitad de los pacientes. El compromiso tiende a
cientes con TCR son: predominio en hombres, adultos ser generalizado y abarca estas tres áreas, puesto que
mayores (edad promedio de inicio de los síntomas, 50-65 quienes tenían compromiso en una de estas funciones,
años), presencia de actividad motora variable durante el también tendían a presentarlo en otras. Además estos
sueño, desde vocalizaciones a comportamientos comple- pacientes tenían mayor grado de alteraciones autonómi-
jos como agresiones al compañero(a) de cama, conductas cas, tales como disfunción eréctil y de esfínteres, respecto
violentas durante el sueño, aparición en la segunda mitad de los controles.
de la noche (mayor cantidad de REM); frecuente en pa- Finalmente, una vez instaurados los síntomas propia-
cientes con enfermedades neurodegenerativas como EP, mente motores de la EP, el TCR está asociado a la apari-
atrofia multisistémica (AMS), demencia por cuerpos de ción de alteraciones principalmente cognitivas. Así, se ha
Lewy (DCL), parálisis supranuclear progresiva (PSP) y de- observado que la presencia de alucinaciones y TCR impli-
generación corticobasal (DCB), anticipándose incluso al ini- can un mayor riesgo de compromiso en la memoria a cor-
cio de la enfermedad neurodegenerativa en un significati- to y largo plazo, alteraciones en las habilidades de lógica y
vo porcentaje de los casos. funciones frontales de los pacientes con EP.16 Además, se
En 2006 Iranzo y col.18 publicaron un estudio retrospec- encontró mayor duración de la enfermedad y por esto se
tivo de 44 pacientes con TCR, y encontraron que el 45% trata de pacientes más añosos, con mayores complicacio-
de ellos presentó un trastorno neurológico (EP, DCL, AMS, nes motoras y que usan mayores dosis de levodopa.27,28
déficit cognitivo leve), en promedio 11.5 años después del
comienzo de los síntomas clínicos de TCR y 5.1 años luego Disfunción olfatoria
del diagnóstico polisomnográfico de TCR, catalogado ini- Numerosos estudios comunicaron disfunciones olfatorias
cialmente como idiopático. Los pacientes que evoluciona- en pacientes con EP. Estos déficit olfatorios involucran
ron a una enfermedad neurológica fueron aquellos que funciones como dificultad en la detección, identificación
presentaban el TCR con mayor tiempo de evolución. y discriminación de olores que son independientes de la
Si el TCR es una manifestación clínica temprana de las duración o gravedad de la EP.29-31 En estos pacientes se
enfermedades neurodegenerativas, principalmente de observan alteraciones estructurales en el tracto olfatorio
alfasinucleinopatías, sería eventualmente posible identifi- que pueden explicar estas disfunciones.32,33 Inesperada-
car otros marcadores coexistentes con este trastorno. En mente, análisis histológicos revelaron que el número total
este sentido se halló que estos pacientes presentan una de neuronas inmunorreactivas en el bulbo olfatorio es dos
disminución de la perfusión en tronco encéfalo, cuerpo veces más alta en los pacientes con EP, en comparación
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estriado y corteza, similar a lo observado durante la EP,19 con los controles. Los autores sugieren que debido a que
además muestran un marcado déficit olfatorio con res- la dopamina es un inhibidor de la transmisión olfativa, el
pecto a controles sanos, sin correlación con la duración de aumento de las neuronas dopaminérgicas sería responsa-
este trastorno o la aparición de signos de parkinsonismo.20 ble de la hiposmia en estos pacientes. y explicaría por qué
Sin embargo, Stiasny-Kolster y col.21 encontraron en 30 ésta no mejora con el tratamiento con levodopa.34
pacientes con TCR un umbral olfativo significativamente La aparición de hiposmia está relacionada selectivamente
mayor, con puntajes de discriminación e identificación más con el déficit de las vías dopaminérgicas nigroestriatales,35,36
841

8. ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 16(8):839-844, julio 2009 Expertos invitados Revisiones
encontrándose incluso en pacientes sin tratamiento y de un papel fundamental en el desarrollo de futuras estrate-
reciente diagnóstico de EP. En un estudio de casos y con- gias diagnósticas para las etapas premotoras de la EP.
troles se encontró que el 68% de los pacientes con EP
refirieron hiposmia al inicio de la aparición de los síntomas Depresión
motores, siendo aproximadamente un año después del La presencia de depresión en sujetos con EP es
diagnóstico de EP. Mientras que la pérdida del olfato fue significativamente mayor de la observada en la población
referida sólo en un 3% de los controles.29 general, con cifras variables que muestran prevalencia entre
La pérdida o reducción de la capacidad olfatoria tiene 40% y 60%.43 Una serie de trabajos, principalmente de
lugar incluso con años de anticipación a la aparición de los casos y controles y de cohorte, han demostrado que la
síntomas motores. Recientemente, un estudio que siguió presencia de depresión es un factor de riesgo de EP. Así,
durante 4 años a pacientes con hiposmia idiopática en- un metanálisis reciente muestra que la presencia de de-
contró que un 7% de estos individuos presentó manifes- presión confiere un mayor riesgo relativo de padecer EP:
taciones clínicas de EP y, en total, 13% manifestaban tras- entre 1.3 y 3.5, dependiendo del estudio analizado.44 Las
tornos del sistema motor.37 En el Honolulu Heart Program causas de esta observación no son claras, aunque proba-
se determinó el olfato en 2 263 ancianos, y se encontró blemente se relacionen con el compromiso de estructuras
una asociación entre el deterioro del olfato y la aparición de tronco encéfalo y la disminución de los niveles de
futura de EP. En esta población, 164 sujetos que fallecie- neurotransmisores que tiene lugar desde las etapas promo-
ron sin ser diagnosticados de EP durante el seguimiento; toras de la EP.
fortuitamente, en el examen post-mortem de 17 de ellos, Hallazgos similares aunque en un número escaso de es-
se hallaron cuerpos de Lewy en la sustancia negra y en el tudios se han comunicado para la presencia de ansiedad.
locus coeruleus, además tenían un puntaje de olfato
significativamente menor comparado con los sujetos sin Constipación
hallazgo de cuerpos de Lewy en la autopsia.38 La constipación es frecuente en portadores de EP, espe-
En otro estudio, se realizó DAT SPECT a 30 pacientes cialmente más prevalente en esta población es la existen-
con pérdida olfatoria idiopática para determinar la integri- cia de síntomas intensos como la necesidad de asistencia
dad nigroestriatal dopaminérgica y ecografía transcraneal. para la defecación.45 Varios estudios epidemiológicos de-
En 11 pacientes se observó un incremento en la ecoge- mostraron la presencia de constipación como síntoma pre-
nicidad de la sustancia negra (marcador de susceptibilidad cedente a la aparición de las manifestaciones motoras de
para la EP). En cinco de ellos, además, se encontró un DAT la EP. Uno de los trabajos con mayor número de sujetos y
SPECT alterado. Incluso, uno de los pacientes presentaba de mayor seguimiento ha sido el estudio de Abott y col.46
signos sutiles de parkinsonismo al momento del estudio.4 En él, 6 790 individuos sin EP fueron interrogados sobre
En parientes asintomáticos de personas con formas fa- sus hábitos evacuatorios y luego fueron reevaluados para
miliares o esporádicas de EP se han observado disfunciones analizar la evolución hacia EP; a lo largo de 24 años desde
olfatorias;39 esto indica que la disfunción olfatoria idiopática la observación inicial, se obtuvo que la incidencia de EP a
está asociada con un incremento en el riesgo de EP, como una media de 12 años disminuía significativamente desde
se observó en un estudio prospectivo de cohorte en el que 18.9 por 100 000 en aquellos con menos de un movi-
se analizó la sensibilidad olfatoria de 361 familiares miento intestinal por día, en comparación con 3.8 por
asintomáticos de primer grado de pacientes con EP, en el 100 000 en aquellos con más de 2 movimientos diarios.
que se encontraron 40 con hiposmia. Luego de 2 años de Otros estudios han obtenido resultados similares.47 No
seguimiento, el 10% de este subgrupo con hiposmia pre- existen aún estudios de neuroimágenes funcionales en su-
sentó EP y otro 12% tuvo anormalidades detectables en jetos con constipación sin EP.
las imágenes del DAT SPECT, comparados con aquellos
sin alteraciones olfatorias.40 Neuroimágenes en el estadio premotor
En otro estudio se examinó la función olfatoria en 250 Las neuroimágenes tradicionales centradas en la estructu-
familiares de pacientes con EP, se encontraron 25 con ra cerebral como TAC cerebral y resonancia magnética cere-
hiposmia, a los cuales se les realizaron imágenes con DAT bral habitualmente se emplean para establecer el diagnósti-
SPECT: 4 de los 25 presentaron reducción en la unión al co diferencial de los síndromes parkinsonianos, en particular
transportador de dopamina estriatal, 2 de estos últimos para descartar enfermedades estructurales como lesiones
subsecuentemente presentaron parkinsonismo clínico 6 a vasculares, tumores, hidrocéfalo normotensivo, entre otras.
12 meses luego del estudio con DAT SPECT. Este evento Sin embargo, no permiten establecer el diagnóstico de for-
no ocurrió en los familiares sin alteración olfativa.41 ma positiva por cuanto no es posible encontrar alteraciones
Coincidentemente, en 62 gemelos discordantes para EP, la específicas y reproducibles a nivel de la sustancia negra, del
habilidad para identificar olores estaba reducida aquellos estriado o de otras estructuras en los portadores de EP.48 Una
con EP, mientras que en los gemelos no afectados por EP excepción a ello ha sido el reciente desarrollo de las técnicas
no fue posible detectar hiposmia. Luego de aproximada- segmented inversion recovery ratio imaging (SIRRIM), las que
mente 7.3 años de seguimiento, 2 gemelos inicialmente no han permitido mediante la segmentación de las imágenes
afectados por EP, presentaron la enfermedad con una gran obtener una idea aproximada de la pérdida neuronal en la
declinación en los puntajes de la prueba de olfato. Los au- sustancia negra en esta población.49
tores concluyen que la hiposmia no estaría presente más Resonancia magnética cerebral funcional: Esta téc-
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que 7 años antes de los síntomas motores de la EP.42 nica, basada en la capacidad de estimar el consumo de
La disfunción olfatoria también se ha observado en pa- oxígeno cerebral regional mediante la determinación de
cientes con alteraciones premotoras, principalmente con la oxihemoglobina, se ha empleado extensamente en el
alteraciones del sueño como el trastorno conductual del estudio de los portadores de EP.50 Diversos datos coinci-
REM, lo cual se comentará más adelante. Así, la prueba de den en mostrar alteraciones en la activación cerebral fren-
olfato es un examen fácil de realizar y que serviría para la te a tareas motoras, destacando un aumento de la activa-
detección precoz de pacientes con riesgo de EP y tendría ción de las áreas promotoras de la corteza frontal y dismi-
842

9. Juri Clavería CA y col. - Diagnóstico precoz de la enfermedad de Parkinson
nución de la activación a nivel de los ganglios de la base, DHTBZ y RAC en portadores asintomáticos de la mutación
lo que probablemente traduce un mecanismo de compen- dominante LRRK2 han mostrado un patrón de disminu-
sación sobre el control motor.50 Estas alteraciones tam- ción de la captación similar al observado en EP idiopática y
bién son evidentes en el estudio de actividades cognitivas además han sugerido cambios compensatorios por aumen-
frente a tareas específicas, en particular se demostró un to de la actividad de la dopa descarboxilasa y de la densi-
aumento de la activación también a nivel prefrontal ante dad de receptores dopaminérgicos postsinápticos.59 Otros
tareas de demanda cognitiva.51,52 Si bien se demostraron estudios en portadores de mutaciones recesivas (PARK,
alteraciones del flujo mediante esta técnica desde etapas PINK) mostraron también reducción de la captación
iniciales de la EP, no ha sido evaluada aún como un méto- dopaminérgica, aunque con un patrón de pérdida algo
do de diagnóstico precoz en este grupo de pacientes. distinto del observado en EP idiopática.60-62
Ecografía de sustancia negra: Esta técnica introduci- El uso de neuroimágenes para TCR y trastorno olfatorio
da por Berg hace cerca de una década se basa en el em- ya ha sido comentado y en ambos casos hemos visto que
pleo de técnicas de ultrasonido para visualizar estructuras las neuroimágenes demuestran mayor pérdida de capta-
del mesencéfalo.53 Así, en sujetos normales, es posible ob- ción en los afectados que la esperable en población nor-
servar la sustancia negra como hiperecogénica, con un mal de la misma edad.
área seccional estimada menor de 20 cm2 en la mayoría
de los estudios. Por otra parte, sujetos afectados por EP Utilidad del diagnóstico de la enfermedad de
presentan aumentos significativos del área hiperecogénica, Parkinson en estadio no motor
mientras que portadores de cuadros parkinsonianos El concepto de diagnóstico premotor de la enfermedad
atípicos no presentan este aumento en la hipereco- de Parkinson, asociado o no al concepto del complejo de
genicidad.54 Se desconoce el significado fisiopatológico de la enfermedad de Parkinson, aún no ha sido totalmente
este aumento de la ecogenicidad, que se ha atribuido a un esclarecido por la comunidad científica y debemos ante
aumento del depósito de hierro en estos individuos.55 todo actuar con cautela y, en particular, no intentar tras-
Se ha determinado que el tamaño del área hipere- pasar a la práctica clínica habitual aspectos que tienen hoy
cogénica no se correlaciona con el grado de avance de la lugar especialmente en el campo de la investigación.63 Solo
enfermedad ni con características clínicas peculiares.53 Se de este modo podemos avanzar uniendo posiciones a ve-
ha comunicado que la población susceptible de evolucio- ces antagónicas sin perjudicar lo más importante, que es
nar a EP presenta un aumento relativo de la región el bienestar actual y futuro de nuestros pacientes.12,63
hiperecogénica, lo que podría convertirse en un marcador De lo expuesto en el presente artículo resulta claro que
temprano para el diagnóstico incluso en etapas premotoras existe información que apoya la existencia de rasgos
de la EP.56 También se demostró que las áreas de hiper- anatomopatológicos y manifestaciones clínicas que son
ecogenicidad de mayor tamaño constituyen un factor de comunes a un grupo importante de portadores de EP y
riesgo presentar de cuadros parkisnonianos inducidos por que por lo tanto ameritan mayor estudio.26,40 Obviamen-
fármacos, en particular por neurolépticos, en la población te, el objetivo de lograr un diagnóstico precoz de la EP y
psiquiátrica.57 establecer tempranamente tratamientos destinados a ob-
En la actualidad no es posible establecer un diagnóstico tener neuroprotección es un anhelo de todos los relacio-
de certeza de la EP mediante ecografía de la sustancia ne- nados con las enfermedades neurodegenerativas. Sin em-
gra, y tampoco ha sido validada como marcador temprano bargo, en la actualidad no estamos en condiciones de
de EP en esta población. Debemos esperar estudios en ma- emprender con responsabilidad esa tarea sin invertir gran-
yor número de sujetos y con seguimiento prolongado para des esfuerzos económicos y de tiempo para lograr benefi-
determinar su utilidad en el diagnóstico precoz de la EP. cios inciertos. Si consideramos que 10% a 15% de la po-
PET/SPECT: Estas técnicas de estudio por medio de blación presenta cuerpos de Lewy incidentales en estu-
radioligandos han sido ampliamente utilizadas en el diag- dios anatomopatológicos y que el uso de la prueba del
nóstico diferencial y en el seguimiento de pacientes porta- olfato, la presencia de TCR o de constipación por sí solos
dores de EP. Se basan en el uso de moléculas biológi- no tienen sensibilidad alta en el diagnóstico, es necesario
camente activas que están marcadas radiactivamente y que que nos aboquemos a la tarea de generar estrategias com-
son susceptibles de ser captadas por receptores pre- binadas en las cuales el uso de características clínicas se
sinápticos o postsinápticos y marcan poblaciones neuro- asocie con el empleo de imágenes en los sujetos en ries-
nales de modo selectivo. Así es posible marcar neuronas go. Probablemente ésta sea la estrategia más accesible
dopaminérgicas o poblaciones serotoninérgicas, cate- para emprender estudios que permitan esclarecer la utili-
colaminérgicas, entre otras. Otra forma de empleo de es- dad clínica de las manifestaciones premotoras y podamos
tas técnicas es mediante el uso de marcadores no selecti- obtener de ahí resultados para mejorar el diagnóstico, ade-
vos como glucosa u oxígeno, que están dirigidos a evaluar lantarlo y adentrarnos en los mecanismos fisiopatológicos
el metabolismo o el flujo sanguíneo cerebral, respectiva- subyacentes.
mente.58 La técnica de PET es la de mejor resolución, cerca Uno de los principales objetivos del diagnóstico en esta-
de 10 veces mejor que la SPECT; sin embargo, requiere dios premotores de la EP es instaurar medidas neuropro-
radioligandos de mayor costo y usualmente de menor du- tectoras tempranas en los sujetos afectados. Todos los
ración, lo que hace de la PET una técnica más costosa y ensayos clínicos llevados a cabo con el fin de retrasar el
por ende menos disponible que la SPECT. avance de la EP han resultado ineficaces. Si las estrategias
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Ambas técnicas fueron evaluadas en el diagnóstico de diagnóstico precoz nos permiten adelantar el diagnós-
premotor de la EP. Las estrategias para detectar sujetos en tico a etapas en las que exista menos muerte neuronal es
estadios preclínicos han sido dos, ya sea mediante el estu- probable que los resultados obtenidos sean mejores.
dio de portadores asintomáticos de mutaciones genéticas
asociadas con EP familiar o mediante el estudio de pacien- Conclusiones
tes afectados por TCR, disfunción olfatoria o una combi- En las últimas décadas se ha ampliado el conocimiento
nación de ambas. Los estudios genéticos con FDOPA PET, respecto del inicio de la EP, lo que ha despertado el interés
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10. ISSN 1667-8982 - Salud(i)Ciencia 16(8):839-844, julio 2009 Expertos invitados Revisiones
por encontrar herramientas clínicas que permitan aproxi- Los estudios en curso con sujetos en riesgo de EP nos ayu-
marse precozmente al diagnóstico y desarrollar estrate- darán a comprender mejor los períodos iniciales de la EP y
gias neuroprotectoras más eficaces para esta enfermedad. a encontrar estrategias terapéuticas dirigidas a ellos.
Copyrigth © Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2009
www.siicsalud.com
Los autores manifiestan que no existen conflictos de inte-
reses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patroci-
nio alguno en relación con este trabajo que puedan moti-
var parcialidad o conflicto de intereses.
Bibliografía narcolepsy with and without REM sleep behaviour 22(6):839-842, 2007.
1. Tolosa E, Wenning G, Poewe W. The diagnosis of disorder. Brain 130(Pt 2):442-449, 2007. 38. Ross GW, Abbott RD, Petrovitch H, Tanner CM,
Parkinson’s disease. Lancet Neurol 5(1):75-86, 2006. 22. Eisensehr I, Linke R, Noachtar S, Schwarz J, Davis DG, Nelson J, et al. Association of olfactory
2. World Health Organization. Neurological disorders: Gildehaus FJ, Tatsch K. Reduced striatal dopamine dysfunction with incidental Lewy bodies. Mov Disord
public health challenges. Geneva: World Health transporters in idiopathic rapid eye movement sleep 21(12):2062-2067, 2006.
Organization; 2006. behaviour disorder. Comparison with Parkinson’s 39. Markopoulou K, Larsen KW, Wszolek EK, Denson
3. Wolters EC, Braak H. Parkinson’s disease: premotor disease and controls. Brain 123(Pt 6):1155-1160, MA, Lang AE, Pfeiffer RF, et al. Olfactory dysfunction
clinico-pathological correlations. J Neural Transm 2000. in familial parkinsonism. Neurology 49(5):1262-1267,
Suppl 70(70):309-319, 2006. 23. Eisensehr I, Linke R, Tatsch K, Kharraz B, 1997.
4. Sommer U, Hummel T, Cormann K, Mueller A, Gildehaus JF, Wetter CT, et al. Increased muscle 40. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, Van Eck-Smit
Frasnelli J, Kropp J, et al. Detection of presymptomatic activity during rapid eye movement sleep correlates BL, Wolters EC, Berendse HW. Idiopathic hyposmia
Parkinson’s disease: combining smell tests, with decrease of striatal presynaptic dopamine as a preclinical sign of Parkinson’s disease. Ann Neurol
transcranial sonography, and SPECT. Mov Disord transporters. IPT and IBZM SPECT imaging in 56(2):173-181, 2004.
19(10):1196-1202, 2004. subclinical and clinically manifest idiopathic REM sleep 41. Berendse HW, Booij J, Francot CM, Bergmans
5. Braak H, Del Tredici K, Rub U, De Vos RA, Jansen behavior disorder, Parkinson’s disease, and controls. PL, Hijman R, Stoof JC, et al. Subclinical dopaminergic
Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related Sleep 26(5):507-512, 2003. dysfunction in asymptomatic Parkinson’s disease
to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 24. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, Lucas JA, Parisi patients’ relatives with a decreased sense of smell.
24(2):197-211, 2003. JE. Association of REM sleep behavior disorder and Ann Neurol 50(1):34-41, 2001.
6. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. 1817. neurodegenerative disease may reflect an underlying 42. Marras C, Goldman S, Smith A, Barney P, Aston
J Neuropsychiatry Clin Neurosci 14(2):223-36; synucleinopathy. Mov Disord 16(4):622-630, 2001. D, Comyns K, et al. Smell identification ability in twin
discussion 222, 2002. 25. Boeve BF, Lin SC, Strongosky A, Dickson DW, pairs discordant for Parkinson’s disease. Mov Disord
7. Louis ED. The shaking palsy, the first forty-five Wszolek ZK. Absence of rapid eye movement sleep 20(6):687-693, 2005.
years: a journey through the British literature. Mov behavior disorder in 11 members of the 43. Montgomery EB,Jr, Lyons K, Koller WC. Early
Disord 12(6):1068-1072, 1997. pallidopontonigral degeneration kindred. Arch detection of probable idiopathic Parkinson’s disease:
8. Hornykiewicz O. The discovery of dopamine Neurol 63(2):268-272, 2006. II. A prospective application of a diagnostic test
deficiency in the parkinsonian brain. J Neural Transm 26. Postuma RB, Lang AE, Massicotte-Marquez J, battery. Mov Disord 15(3):474-478, 2000.
Suppl 70(70):9-15, 2006. Montplaisir J. Potential early markers of Parkinson 44. Ishihara L, Brayne C. A systematic review of
9. Juri CC, Chana CP. Levodopa for Parkinson’s disease in idiopathic REM sleep behavior disorder. depression and mental illness preceding Parkinson’s
disease: What have we learned? Rev Med Chil Neurology 66(6):845-851, 2006. disease. Acta Neurol Scand 113(4):211-220, 2006.
134(7):893-901, 2006. 27. Pacchetti C, Manni R, Zangaglia R, Mancini F, 45. Krogh K, Ostergaard K, Sabroe S, Laurberg S.
10. Shults CW. Lewy bodies. Proc Natl Acad Sci USA Marchioni E, Tassorelli C, et al. Relationship between Clinical aspects of bowel symptoms in Parkinson’s
103(6):1661-1668, 2006. hallucinations, delusions, and rapid eye movement disease. Acta Neurol Scand 117(1):60-64, 2008.
11. Ross CA, Poirier MA. Opinion: What is the role sleep behavior disorder in Parkinson’s disease. Mov 46. Abbott RD, Petrovitch H, White LR, Masaki KH,
of protein aggregation in neurodegeneration? Nat Disord 20(11):1439-1448, 2005. Tanner CM, Curb JD, et al. Frequency of bowel
Rev Mol Cell Biol 6(11):891-898, 2005. 28. Ozekmekci S, Apaydin H, Kilic E. Clinical features movements and the future risk of Parkinson’s disease.
12. Langston JW. The Parkinson’s complex: of 35 patients with Parkinson’s disease displaying Neurology 57(3):456-462, 2001.
parkinsonism is just the tip of the iceberg. Ann Neurol REM behavior disorder. Clin Neurol Neurosurg 47. Ueki A, Otsuka M. Life style risks of Parkinson’s
59(4):591-596, 2006. 107(4):306-309, 2005. disease: association between decreased water intake
13. Gagnon JF, Postuma RB, Mazza S, Doyon J, 29. Henderson JM, Lu Y, Wang S, Cartwright H, and constipation. J Neurol 251(Suppl.7):vII18-23,
Montplaisir J. Rapid-eye-movement sleep behaviour Halliday GM. Olfactory deficits and sleep disturbances 2004.
disorder and neurodegenerative diseases. Lancet in Parkinson’s disease: a case-control survey. J Neurol 48. Au WL, Adams JR, Troiano A, Stoessl AJ.
Neurol 5(5):424-432, 2006. Neurosurg Psychiatry 74(7):956-958, 2003. Neuroimaging in Parkinson’s disease. J Neural Transm
14. Eisensehr I, v Lindeiner H, Jager M, Noachtar S. 30. Quinn NP, Rossor MN, Marsden CD. Olfactory Suppl 70(70):241-248, 2006.
REM sleep behavior disorder in sleep-disordered threshold in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg 49. Raff U, Hutchinson M, Rojas GM, Huete I.
patients with versus without Parkinson’s disease: is Psychiatry 50(1):88-89, 1987. Inversion recovery MRI in idiopathic Parkinson disease
there a need for polysomnography? J Neurol Sci 31. Ward CD, Hess WA, Calne DB. Olfactory is a very sensitive tool to assess neurodegeneration
186(1-2):7-11, 2001. impairment in Parkinson’s disease. Neurology in the substantia nigra: preliminary investigation.
15. Iranzo A, Santamaria J. Severe obstructive sleep 33(7):943-946, 1983. Acad Radiol 13(6):721-727, 2006.
apnea/hypopnea mimicking REM sleep behavior 32. Scherfler C, Schocke MF, Seppi K, Esterhammer 50. Dagher A, Nagano-Saito A. Functional and
disorder. Sleep 28(2):203-206, 2005. R, Brenneis C, Jaschke W, et al. Voxel-wise analysis anatomical magnetic resonance imaging in
16. De Cock VC, Vidailhet M, Leu S, Texeira A, Apartis of diffusion weighted imaging reveals disruption of Parkinson’s disease. Mol Imaging Biol 9(4):234-242,
E, Elbaz A, et al. Restoration of normal motor con- the olfactory tract in Parkinson’s disease. Brain 129(Pt 2007.
trol in Parkinson’s disease during REM sleep. Brain 2):538-542, 2006. 51. Tinaz S, Schendan HE, Stern CE. Fronto-striatal
130(Pt 2):450-456, 2007. 33. Mueller A, Abolmaali ND, Hakimi AR, Gloeckler deficit in Parkinson’s disease during semantic event
17. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ. REM sleep T, Herting B, Reichmann H, et al. Olfactory bulb sequencing. Neurobiol Aging, 2006.
behavior disorder in Parkinson’s disease and dementia volumes in patients with idiopathic Parkinson’s 52. Beyer MK, Janvin CC, Larsen JP, Aarsland D. A
with Lewy bodies. J Geriatr Psychiatry Neurol disease a pilot study. J Neural Transm 112(10):1363- magnetic resonance imaging study of patients with
17(3):146-157, 2004. 1370, 2005. Parkinson’s disease with mild cognitive impairment
18. Iranzo A, Molinuevo JL, Santamaria J, Serradell 34. Huisman E, Uylings HB, Hoogland PV. A 100% and dementia using voxel-based morphometry. J
M, Marti MJ, Valldeoriola F, et al. Rapid-eye- increase of dopaminergic cells in the olfactory bulb Neurol Neurosurg Psychiatry 78(3):254-259, 2007.
movement sleep behaviour disorder as an early may explain hyposmia in Parkinson’s disease. Mov 53. Berg D. Transcranial sonography in the early and
marker for a neurodegenerative disorder: a Disord 19(6):687-692, 2004. differential diagnosis of Parkinson’s disease. J Neural
descriptive study. Lancet Neurol 5(7):572-577, 2006. 35. Bohnen NI, Gedela S, Kuwabara H, Constantine Transm Suppl 70(70):249-254, 2006.
http://www.siic.info
19. Mazza S, Soucy JP, Gravel P, Michaud M, Postuma GM, Mathis CA, Studenski SA, et al. Selective 54. Berg D, Siefker C, Ruprecht-Dorfler P, Becker G.
R, Massicotte-Marquez J, et al. Assessing whole brain hyposmia and nigrostriatal dopaminergic denervation Relationship of substantia nigra echogenicity and
perfusion changes in patients with REM sleep in Parkinson’s disease. J Neurol 254(1):84-90, 2007. motor function in elderly subjects. Neurology
behavior disorder. Neurology 67(9):1618-1622, 36. Siderowf A, Newberg A, Chou KL, Lloyd M, 56(1):13-17, 2001.
2006. Colcher A, Hurtig HI, et al. 99mTc]TRODAT-1 SPECT 55. Berg D, Hochstrasser H, Schweitzer KJ, Riess O.
20. Fantini ML, Postuma RB, Montplaisir J, Ferini- imaging correlates with odor identification in early Disturbance of iron metabolism in Parkinson’s disease
Strambi L. Olfactory deficit in idiopathic rapid eye Parkinson disease. Neurology 64(10):1716-1720, - ultrasonography as a biomarker. Neurotox Res
movements sleep behavior disorder. Brain Res Bull 2005. 9(1):1-13, 2006.
70(4-6):386-390, 2006. 37. Haehner A, Hummel T, Hummel C, Sommer U, 56. Berg D. Marker for a preclinical diagnosis of
21. Stiasny-Kolster K, Clever SC, Moller JC, Oertel Junghanns S, Reichmann H. Olfactory loss may be a Parkinson’s disease as a basis for neuroprotection. J
WH, Mayer G. Olfactory dysfunction in patients with first sign of idiopathic Parkinson’s disease. Mov Disord Neural Transm Suppl 71(71):123-132, 2006.
844