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SEMANA 8.EL INSTITUO CARRION DE PERU DEL CURSO
- 1. Operaciones Unitarias en el Laboratorio Farmacéutico según las BPM. PREFORMULACION FORMULACION BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA EN ESTABLECIMIENTOS FARMACÉUTICOS Semana 09 Q.F.MARIANELA MOLOCHE DIAZ
- 2. Logro: • El alumno reconoce las operaciones unitarias y componentes básico para la fabricación de productos farmacéuticos
- 3. ¿Cuáles son los Lineamientos de diseño y desarrollo de medicamentos? Factibilidad de manufactura Biodisponibilidad Estabilidad Industria farmacéutica 3
- 4. Desintegración Liberación del principio activo Pared celular intestinal Forma Sólida Gránulos Moléculas Disolución Absorción Disolución Circulación sistémica 4
- 6. Factibilidad de manufactura Principio Activo (Fármaco) Excipientes Forma farmacéutica P R O C E S O 6
- 7. Factibilidad de manufactura Operación Unitaria (Principio científico) Transformación Estado A Estado B (deseable) Materiales de entrada Inputs Material de salida Producto farmacéutico Output 7
- 10. Laboratorio Piloto Industrial Industria farmacéutica 10
- 11. PRE-FORMULACION
- 12. Identificar Atributos Críticos de Calidad Perfil Objetivo de Calidad del Producto (QTPP) • Calidad planificada • Seguridad y eficacia Criticidad Posibilidad de daño al paciente Atributos Críticos de Calidad(CQA) 12 • Propiedad física, microbiológica química, • Límite, rango o distribución
- 13. Atributos de calidad Relación de Atributos Identificación Contenido Uniformidad de contenido Productos de degradación Solventes residuales Disolución Contenido de humedad Límites microbiológicos Atributos físicos: Color, olor, forma, friabilidad 13
- 14. Diseño del producto Elementos Principio activo Excipientes Interacciones de P.A. – E Optimizar la formulación
- 15. Caracterización del principio activo • Tamaño de partícula Propiedades físicas • Polimorfismo • Solubilidad Propiedades químicas • pKa • Estabilidad (luz, oxidación) Propiedades biológicas • Coeficiente de partición • Biodisponibilid ad
- 16. Funcionalidad de los excipientes Aglutinantes Disgregantes Diluyentes Glidantes Lubricantes Antiadherentes Agentes de recubrimiento
- 17. Diluyentes • Su función es la de aumentar el volumen del comprimido, especialmente cuando la dosis de principio activo es baja. Mejorando las propiedades reológicas (mezlca) y biofarmacéuticas de la formulación. • Entre los solubles en agua, de los más utilizados se encuentra la lactosa, sus derivados y la celulosa microcristalina (MCC). • Proporcionan una mejor humectación de la mezcla, dando lugar a un aumento de la velocidad de disolución y así una liberación más rápida. • Aunque pueden presentar algunos inconvenientes: moteados por pardeamiento no enzimático que conlleva a alteraciones organolépticas, interacción con diversos principios activos, problemas de intolerancia o elevada friabilidad en los comprimidos finales. • Dentro de los diluyentes insolubles, hablamos de los derivados de almidón. Destaca el almidón pregelatinizado, que posee mejores propiedades de comprensibilidad y fluidez y es menos higroscópico. Otro de los diluyentes importantes es la celulosa microcristalina (MCC) que es un derivado celulósico y da lugar a agregados muy estables. Proporciona comprimidos de elevada resistencia a la fractura, y por ello es de los excipientes que presenta mejores propiedades de compresibilidad (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012).
- 19. DISGREGANTES Su función es la de facilitar la disgregación de las formas sólidas, contrarrestando las fuerzas internas de cohesión en el comprimido para facilitar la liberación del principio activo. Repercutiendo en la biodisponiblidad. En un comprimido sin disgregar, el proceso de liberación será lento, ya que solo las partículas que se encuentren en la superficie son las que se ponen en contacto con el fluido. Una vez disgregada la forma farmacéutica y obtenidas las partículas primeras de partida, la velocidad de disolución es máxima. Los disgregantes, por lo tanto, contrarrestan el posible retardo en el proceso de disgregación ocasionado por otros excipientes, como lubrificantes o aglutinantes. En cuanto a su mecanismo de acción, pueden actuar por hinchamiento (MCC, crospovidona, derivados del almidón), por disolución (algunos azúcares o el cloruro sódico), por humectación (tensioactivos como el laurilsulfato sódico) o por efervescencia (Manual de Tecnología Farmacéutica, 2012).
- 20. AGLUTINANTES Su función es la aumentar la fuerza de unión entre las partículas o cohesividad para favorecer los procesos como granulación o compresión. Esto subsana problemas de falta de homogeneidad de las mezclas y de propiedades reológicas deficientes. Los aglutinantes son generalmente de carácter hidrofílico y constituyen estructuras macromoleculares de origen natural o sintético. Destacan las gomas (tragacanto, xantana, guar, etc.), PEG, polisacáridos de origen vegetal y composición variable, el engrudo de almidón o la gelatina. Los derivados de celulosa (como la carboximetilcelulosa sódica o la metilcelulosa), o los derivados de polivinilpirrolidona.
- 21. Agentes antifricción o lubrificantes • Excipientes que actúan rodeando a las partículas para disminuir la fricción entre ellas y que así tengan un mejor flujo y reducir la adherencia a la matriz y a los punzones. • Estos excipientes, además de mejorar las propiedades de fluidez de la mezcla pulverulenta o del granulado, propician una mejor transmisión de las fuerzas que intervienen durante el proceso de compresión. • Podemos tener una situación de fricción sólida, en la que la cantidad de lubrificante añadido es insuficiente y no es capaz de recubrir eficazmente las partículas. • El caso contrario lo constituiría la fricción fluida, en la que habría una gran cantidad de lubrificante entre las partículas formando multicapas, lo que hace que tengamos una buena lubrificación, pero corremos el riesgo de afectar a la velocidad de disolución, ya que los lubrificantes suelen tener naturaleza lipófila.
- 22. En general, los agentes antifricción pueden clasificarse en varias subcategorías: 1. Deslizantes: mejoran la fluidez de polvos y granulados, a través de orificios y tolvas, como el talco o el di oxido de silicio coloidal. 2. Antiadherentes: disminuyen la adherencia a piezas y partes metálicas (tolvas, dosificadores, punzones, matrices, etc.). Aquí encontramos también el talco, el almidón de maíz y estearatos metálicos, como el cálcico o el magnésico. 3. Lubricantes: contrarrestan los fenómenos de fricción entre partículas y las paredes de la matriz, y facilitan la eyección del comprimido.
- 23. Excipientes Celulosa microcristalina Tipo200 Lactosa Monohidrato Croscarmelosa sódica Cantidad Almidón glicolato de sodio Tamaño de partícula Elección del tipo y grado Diluyentes Disgregantes Lubricantes Estearato de magnesio Superficie específica Estearil fumarato de sodio Tamaño de partícula 23
- 24. Excipientes, fuente de mayor variación Información Diseño de estudio Preparación de muestras “Estrés” de muestras Análisis Mezclas Binarias Mezcla física Compactación HPLC DSC Temperatura Humedad Foto estabilidad Agentes oxidantes 24
- 25. Optimizar la formulación Control Límite Rango Distribución Determinar Identificar Atributos de excipientes Atributos de fármaco Relación Atributos de producto Atributos de 25 materiales
- 26. Proceso Excipientes Fármaco Operación 2 Operación 1 Operación 3 Producto Farmacéutico Característicasde los materiales Característicasde los materiales 1 Característicasde los materiales 2 Característicasde los materiales 3
- 27. Impacto del Principio activo Q.F. DENIS GARCÍA M. - JULIO 2020 27 ATRIBUTOS AT R I B U T O D E L P R I N C I P I O A C T I V O Tamaño de partícula Sal Humedad Cristalinidad Morfología Estabilidad Contenido de solventes Pureza Solubilidad Apariencia Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Identificación Bajo Alto Bajo Bajo Alto Bajo Bajo Bajo Bajo Valoración Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Impurezas Bajo Bajo Alto Bajo Bajo Alto Alto Alto Bajo Uniformidad de contenido Alto Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Disolución Alto Alto Bajo Alto Alto Bajo Bajo Bajo Alto
- 28. Impacto de los excipientes Q.F. DENIS GARCÍA M. - JULIO 2020 28 ATRIBUTOS C O M P O N E N T E S D E L A F O R M U L A C I Ó N Celulosa microcristali na Lactosa monohidrata da Croscarmelo sa sódica Magn esio estea rato Talco Apariencia Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Identificación Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Valoración Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Impurezas Bajo Bajo Bajo Alto Bajo Uniformidad de contenido Alto Bajo Bajo Alto Bajo Disolución Bajo Bajo Alto Alto Bajo
- 29. Operaciones unitarias Molienda Compresión Granulación Mezclado Encapsulado Compactación Film coating Secado 29
- 30. Operación unitaria Operación Unitaria Parámetros Críticos de Proceso Atributos Críticos de Materiales Atributos Críticos de Calidad Materiales de entrada Inputs Material de salida Producto farmacéutico Outputs 30
- 31. PARÁMETROS DEL PROCESO ✓ Tipo y geometría ✓ Orden de adición ✓ Nivel de carga del mezclador ✓ Número de rotaciones ✓ Barras de agitación interna ✓ Método de descarga ATRIBUTOSDE CALIDAD ➢ Uniformidad ➢ Distribución del tamaño de partícula ➢ Densidad aparente/por asentamiento ➢ Contenido de humedad ➢ Propiedades de flujo EQUIPOS ❖ Mezclador tipo “V” ❖ Mezclador de doble cono ❖ Mezclador High Shear ❖ Mesclador horizontal de cintas OBJETIVO 31 ❑ Obtener una distribución homogénea de los componentes Mezclado
- 32. Impacto del Proceso Q.F. DENIS GARCÍA M. - JULIO 2020 32 O P E R A C I O N E S U N I TAR I A S D E L P R O C E S O ATRIBUTOS Mezcla Inicial Compactaci ón por rodillos Molienda Mezcla con lubrican tes Compresión Apariencia Bajo Bajo Bajo Alto Alto Identificación Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Valoración Bajo Bajo Bajo Bajo Alto Impurezas Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Uniformidad de contenido Alto Alto Bajo Bajo Alto Disolución Bajo Alto Alto Alto Alto
- 33. Establecer especificaciones y parámetros Especificaciones • Excipientes • Fármaco • Productos Intermedio Especificaciones • Producto terminado Parámetros • Operaciones unitarias
- 34. FORMULACION
- 35. Fórmula del producto Diazepam (CD) Q.F. DENIS GARCÍA M. - JULIO 2020 35 COMPONENTE CANTIDAD UNIDAD PORCENTAJE FUNCIÓN Diazepam 5.000 mg 2.94 Principio activo Celulosa microcristalina tipo 102 25.500 mg 15.00 Diluyente Lactosa CD (Lactosa Fast-Flo) 135.250 mg 79.56 Diluyente Croscarmelosa sódica 3.400 mg 2.00 Disgregante Estearato de magnesio 0.850 mg 0.50 Lubricante Total 170.000 mg 100.00 ---
- 36. COMPONENTE CANTIDAD UNIDAD PORCENTAJE FUNCION Principio activo “P” 250.000 mg 50.00% Principio activo Principio activo “C” 25.000 mg 5.00% Principio activo Povidona K 30 20.000 mg 4.00% Aglutinante Celulosa microcristalina tipo 101 45.500 mg 9.10% Diluyente Lactosa monohidratada 137.000 mg 27.40% Diluyente Croscarmelosa sódica 3.750 mg 0.75% Desintegrante Alcohol etílico 30.000 mg --- solvente Croscarmelosa sódica 3.750 mg 0.75% Desintegrante Ácido esteárico 7.500 mg 1.50% Lubricante Talco 7.500 mg 1.50% Antiadherente TOTAL 500.000 mg 100.00% 36 Fórmula del producto “P y C” (GH)
- 37. Diseño racional de la formulación Principio activo Excipientes Parámetros Operación Unitaria M AT E R I A L E S P R O C E S O P R O D U C T O FA R M A C É U T I C O Experiencia Conocimientos 37
- 38. Diseño racional de la formulación Solubilidad, Forma de las partículas Distribución de tamaño de las partículas Tipo Grado Cantidad Mezclado, Tipo de mezclador, Tamizado, Tipo de tamizador Compresión, Presión Solubilidad, Distribución de tamaño de partículas Tiempo de mezclado Calidad Valoración, Disolución Eficacia Biodisponibilidad Seguridad Estabilidad A t r i b u t o s d e l o s m a t e r i a l e s Atributos Críticos de los materiales P a r á m e t r o s d e l p r o c e s o Parámetros críticos del proceso DoE DoE 38
- 39. Perfil objetivo de calidad del producto Sólidos (Cápsula, comprimido) Semisólidos (Emulsión, Gel) Líquidos (Solución, Suspensión) Contenido de fármaco Apariencia Dimensiones Peso Excipientes Forma farmacéutica Descripción Almacenamiento Empaque primario Humedad Relativa Almacenamiento Número de dosis 39
- 40. Capacidad de las cápsulas 40
- 41. Elección de excipientes ✓ Clasificación Biofarmacéutica del fármaco ✓ Propiedades fisicoquímicas ✓ Estabilidad del fármaco ✓ Liberación de fármaco 41
- 43. Elección de excipientes Q.F. DENIS GARCÍA M. - JULIO 2020 43 Tipos de Lactosa Tabletas Otros Granulación húmeda Granula ción seca Compre sión directa Cápsulas Sobres Pellets Sieved lactose o o + +++ +++ o Milled lactose +++ + o + o +++ Spray-dried lactose + o +++ ++ +++ + Granulated lactose + o +++ +++ +++ + Anhydrous lactose + +++ +++ +++ + +
- 45. Presentación Protección Identificación Información Contención Comodidad Sistema cierre-contenedor 45
- 47. Selección de componentes - compatibilidad Principio activo Excipientes Diluyentes Aglutinantes Disgregantes x x (1) X (1) X (1) Diluyente a (1) Diluyente b (1) Aglutinante a (1) Aglutinante b (1) Disgregante b (1) Disgregante a (1) X (1) X (1) X (1) Control:Temp Ambiente Estrés:40% HR, 75° C 47
- 48. Factibilidad de manufactura Granulación Húmeda Granulación Seca Compresión Directa Granulado Granulado lubricado Cápsulas Comprimidos Componentes extra granulares Mezcla lubricada Principio activo Diluyentes
- 49. Diagrama de proceso Granulación Húmeda Tamizado 1 Mezclado 1 Amasado Secado Mezclado 2 Tamizado 3 Tamizado 2 Mezclado 3 Compresión Tamizado 4 Tamizado 5 Componentes intra granulares Componentes extra granulares Solución aglutinante Principio activo “x” Diluyente 1 Diluyente 2 Disgregante Aglutinante Solvente (s) Disgregante Deslizante Antiadherente Lubricante 49
- 50. Diagrama de proceso Granulación Seca Tamizado 1 Mezclado 1 Mezclado 2 Tamizado 2 Mezclado 3 Compresión Tamizado 3 Tamizado 4 Componentes intra granulares Componentes extra granulares Compactación en rodillos o tableteadora Principio activo “x” Diluyente 1 Diluyente 2 Disgregante Aglutinante Lubricante Disgregante Deslizante Antiadherente Lubricante 50
- 51. Diagrama de proceso Compresión Directa Tamizado 1 Mezclado Mezclado Compresión Tamizado 2 Tamizado 3 Componentes intra granulares Componentes extra granulares Mezclado (Diseño de mezcla geométrica: bajas dosis) Principio activo “x” Diluyente 1 Diluyente 2 Disgregante Aglutinante Deslizante Antiadherente Lubricante 51
- 52. Proceso de manufactura y selección de excipientes Granulación Húmeda GranulaciónSeca Compresión Directa Tipo y grado de excipientes ✓ Menor cantidad posible de excipientes ✓ Justificar científicamente utilización de excipiente poco usual
- 53. Impacto de la cantidad de fármaco Granulación húmeda • 50 % regla práctica • Diluyente favorece formación de gránulos Compresión directa • Hasta 70 % o 80 % • Diluyente aporta compresibilidad Granulación seca • Hasta 70 % o 80 % • Diluyenteaporta compresibilidad 53
- 54. Impacto de la cantidad de fármaco 54 Dosis baja Dosis media Dosis alta Cantidad de Principio Activo < 10 mg 10 – 50 mg > 50 mg % en una tableta de 250 mg < 4 % 4 – 20 % > 20 % Compactabilidad Depende de excipientes Problema poco probable Depende del fármaco Fluidez Depende de excipiente s Problemas potenciales con fármacos micronizados Depende del fármaco Uniformidad de contenido Máximaatención Problema poco probable Mínima atención
- 55. Operaciones unitarias Molienda Compresión Granulación Mezclado Encapsulado Compactación Film coating Secado 55
- 57. Mezclador tipo “v” Q.F. DENIS GARCÍA M. - JULIO 2020 57
- 64. Mecanismo de mezclado 64 Mezclador Mecanismo predominante de mezclado Mezclador tipo “v” Difusión Doble cono Convección, Difusión Mezclador de cintas Corte, Convección Mezclador High Shear Corte, Convección
- 71. Etapas de interaccióndel polvo con el aglutinante 71
- 72. Etapas de crecimientode gránulos 72
- 74. Estufa de lecho estático 74
- 75. Estufa de lecho estático 75
- 76. Estufa de lecho fluido 76
- 77. Estufa de lecho fluido 77
- 78. Objetivo Reducir 78 Dispersar REDUCCION DE PARTICULAS O MOLIENDA
- 79. Dispersar 79
- 80. Reducir 80
- 81. Reducir 81
- 83. Granulador cónico Malla cónica Cámara de molienda Impeller 83
- 91. Molino de martillos Alimentador Juego de martillos y cuchillas Rotor Malla 91
- 95. Punzonería 95
- 98. Tableteadora rotativa C I C LO Llenado Presión Eliminación Eyección 98
- 99. Compresión de una máquina rotativa 99
- 102. Bombo cribado 102
- 104. Bombo cribado 104
- 106. Cápsulas de gelatina dura 106
- 107. Tamaño de las cápsulas de gelatina dura 107
- 108. Cápsulas de gelatina dura T apa Cuerpo Relleno 108
- 109. Etapas del llenado Alimentación Orientación Apertura Eliminación Llenado Tapado Eyección 109
- 110. Encapsuladora semiautomática mecanismo Fig. Schematic diagram of auger filling system (Model No. 8): (A) powder hopper; (B) stirrer arm; (C) auger; (D) body ring holder; (E) turntable; and (F) capsule carrying rings. 110
- 111. Encapsuladora automática: dosificador de pistón Diagram of a dosator or dosing tube system (Zanasi RM63): (A) compression force platen; (B) piston; (C) dosing tube; (D) powder hopper; (E) plug ejection platen; (F) capsule body in bush; and (G) powder plug. 111
- 112. ACTIVIDAD SINCRONICA N°9 Nombra el mecanismo y función de los excipiente según la Lista de excipientes: Aglutinantes: Grupo 1 Disgregantes: Croscarmelosa sódica,Almidón glicolato de Sodio Grupo 2 Diluyentes: Celulosa Microcristalian, Lactosa Grupo 3 Lubricantes: Estearato de Magnesio, Estéril fumarato de Sodio Grupo 4
- 113. Caso 1: Carbamazepina 113 Tiempo de mezclado
- 114. Caso 2: Cambio de mezclador 114
- 115. 5. Evaluar Metacognición ¿Qué aprendimos hoy? ¿Qué dificultades tuvimos? ¿Para qué nos sirve lo aprendido?
- 116. 5. Evaluar Consultas
- 117. Referencias 1.DS-021-2018.MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE FABRICACION.DIGEMID https://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Normatividad/2 018/DS-021-2018.pdf 2.Vila Jato, José Luis Ed. Tecnología Farmacéutica. 1ra edición. Editorial Síntesis. Madrid (España). 2001. 3. Lozano M, Cordoba D, Cordoba M. 2012. Manual de Tecnología Farmacéutica, Ed. Elsevier España
- 118. Muchas gracias