1. ORGANIZACION MUNDIAL
DE LA SALUD
COMITE DE EXPERTOS EN ESTANDARIZACION BIOLOGICA
Ginebra, 19 al 23 de Octubre de 2009
LINEAMIENTOS PARA LA EVALUACION DE PRODUCTOS
BIOTERAPEUTICOS SIMILARES (PBS)
Organización Mundial de la Salud, 2009
Todos los derechos reservados, las publicaciones de la Organización Mundial de la Salud
pueden obtenerse de WHO Press, Organización Mundial de la Salud, Avenida Appia 20,
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expresión de ninguna opinión en absoluto por parte de la Organización Mundial de la
Salud acerca del estado legal de ningún país, territorio, ciudad ó área o sus territorios,
autoridades o acerca de la delimitación de sus límites y fronteras. Las líneas punteadas en
los mapas representan las fronteras aproximadas para las que puede no haber acuerdo total.
Las menciones a ciertas compañías o a ciertos productos de fabricantes no implican que
estén avalados o recomendados por la Organización Mundial de la Salud en preferencia
sobre otros de naturaleza similar que no se mencionaron. Con excepción de los errores y
omisiones, los nombres de los productos registrados se incluyen en mayúsculas.
Se han tomado todas las precauciones razonables por la Organización Mundial de la Salud
para verificar la información contenida en esta publicación. Sin embargo, el material
publicado se distribuye sin ninguna garantía de ningún tipo ya sea expresa o implícita. La
responsabilidad sobre la interpretación y uso del material reside en el lector. En ningún
caso la Organización Mundial de la Salud será responsable por los daños derivados de su
uso. Los autores cuyo nombre se menciona [editores] son los únicos responsables de las
opiniones expresadas en esta publicación.

2. Adoptado por la 60ª reunión del Comité de Expertos de la OMS sobre
Estandarización Biológica, 19-23 de Octubre de 2009. La versión definitiva de este
documento, que difiere de esta versión en detalles editoriales pero no científicos,
será publicada en la Serie de Reportes Técnicos de la OMS.
Índice
1. Introducción
2. Objetivo
3. Alcance
4. Glosario
5. Consideraciones científicas y concepto sobre la aprobación de PBS
6. Principios clave para la aprobación de PBS
7. Producto bioterapéutico de referencia
8. Calidad
9. Evaluación no clínica
10. Evaluación clínica
11. Farmacovigilancia
12. Información para prescribir y etiquetado
13. Papel y responsabilidades de las NRA
Autores y agradecimientos
Referencias

3. 1 Introducción
Los productos bioterapéuticos (bioterapéuticos) tienen un historial de éxito en el
tratamiento de muchas enfermedades crónicas y otras que ponen en peligro la vida. Sin
embargo, su costo ha sido elevado, lo que limita el acceso de los pacientes, especialmente
en los países en desarrollo. Recientemente, la expiración de patentes del primer grupo
grande de bioterapéuticos originales ha llevado a una era de productos diseñados para ser
“similares” a un producto original aprobado. Estos productos sustentan parte de su
aprobación en información sobre seguridad y eficacia obtenida a partir del producto
original. La experiencia clínica y el perfil de seguridad establecido para los productos
originales debería ayudar al desarrollo de los productos bioterapéuticos similares (PBS). Se
han acuñado gran variedad de términos para describir a estos productos como “productos
biosimilares”, “productos proteicos subsecuentes” y “biológicos de comercialización
posterior” por las diferentes autoridades involucradas.
El término medicamento “genérico” se usa para describir un químico, molécula pequeña u
otro producto medicinal que es estructural y terapéuticamente equivalente al producto
original cuyo periodo de patente/protección de datos ha caducado. La demostración de
bioequivalencia entre los medicamentos genéricos y los productos de referencia
generalmente es apropiada y suficiente para inferir que existe equivalencia terapéutica entre
el medicamento genérico y el producto de referencia. Sin embargo, la estrategia establecida
para los medicamentos genéricos no es adecuada para el desarrollo, evaluación y
autorización de PBS ya que los bioterapéuticos están formados por proteínas grandes y
complejas con son difíciles de caracterizar. El desempeño clínico de los bioterapéuticos
también puede ser influido en gran medida por el proceso de fabricación y se requerirá de
algunos estudios clínicos para demostrar la seguridad y eficacia de un PBS.
Como parte de su función de garantizar la calidad, seguridad y eficacia global de los
bioterapéuticos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) produce normas y estándares
de aceptación global para la evaluación de estos productos1,2. Los estándares escritos
establecidos mediante el Comité de Expertos en Estandarización Biológica (CEEB) sirven
de base para establecer los requisitos nacionales para la producción, control de calidad y
regulación general de los medicamentos biológicos. Además, los Estándares
Internacionales para medición son herramientas esenciales para establecer la potencia de
los medicamentos biológicos en todo el mundo3. Frecuentemente son usados como
estándares primarios para la calibración de los estándares secundarios que son usados
directamente en loes ensayos biológicos.
Un número cada vez mayor de PBS1 se encuentra en desarrollo o ya han sido aprobados en
varios países y la necesidad de emitir lineamientos para su evaluación y regulación global
fue formalmente reconocida por la OMS en 20074. Este documento pretende servir de guía
para el desarrollo y evaluación de dichos productos bioterapéuticos. Sin embargo, los
lineamientos serán un documento vivo que se irá desarrollando conforme progresa el
conocimiento y experiencia científica.

4. 1
No todos los productos denominados PBS cumplen con la definición y/o procesos de
evaluación de los PBS descritos en este lineamiento.
Es esencial que el estándar de evidencia que apoya las decisiones de aprobar un PBS sea
suficiente para garantizar que el producto cumple con los niveles de calidad, seguridad y
eficacia aceptables para garantizar la salud pública. Asimismo, se espera que la elaboración
de los requisitos de información y consideraciones para la aprobación de estos productos
facilite el desarrollo y acceso global a productos bioterapéuticos de calidad, seguridad y
eficacia garantizada y a precios más accesibles. En la mayoría de los casos su autorización
será evaluada caso por caso y la cantidad de información requerida por la Entidad
Regulatoria Nacional (ERN) puede variar. Sin embargo, se espera que un lineamiento
sobre los principios científicos para la evaluación de PBS ayude a armonizar los requisitos
globales y permitirá una mayor facilidad, velocidad de aprobación y garantizará la calidad,
seguridad y eficacia de estos productos. Es importante advertir que los bioterapéuticos que
no demuestran ser similares a un PBR como se indica en este lineamiento no deben ser
descritos como “similares” ni denominados “PBS”. Esos productos deben ser aprobados a
través de los procesos usuales usando información clínica y no clínica más amplia o una
solicitud de comercialización completa.
Se reconoció que existe un número importante de temas asociados con el uso de PBS que
deben ser definidos por las autoridades nacionales. Estos incluyen pero no están limitados
a:
 Asuntos de propiedad intelectual
 Intercambiabilidad y sustitución de PBS con PBR; e
 Información para prescribir y etiquetado
Por lo tanto, los temas antes mencionados no se abordan en este documento.
2. Objetivo
La intención de este documento es suministrar principios globalmente aceptables para la
aprobación de productos bioterapéuticos que afirmen ser similares a los productos
bioterapéuticos de calidad, seguridad y eficacia garantizada que han sido aprobados con
base en un expediente completo. Con base en la similitud demostrada, la aprobación de un
PBS se apoyará, en parte, en la información clínica y no clínica generada por el producto
bioterapéutico de referencia (PBR) ya aprobado. Este lineamiento puede adoptarse en su
totalidad o parcialmente por las ARN del mundo o usarse como base para establecer un
marco regulatorio nacional para la aprobación de estos productos.
3. Alcance
Este lineamiento se aplica a los productos bioterapéuticos bien establecidos y bien
caracterizados como las proteínas terapéuticas derivadas de ADN recombinante.

5. Las vacunas, productos derivados del plasma y sus análogos recombinantes están excluidos
del alcance de este documento. Las recomendaciones y guías regulatorias para estos
productos están disponibles en otro documento (http://www.who.int/biological/areas/en/).
4. Glosario
Las definiciones que se presentan a continuación se aplican a los términos usados en estos
lineamientos. Pueden tener significados distintos en otros contextos.
Ejercicio de comparabilidad
Comparación paralela de un producto bioterapéutico con el producto original aprobado con
el objetivo de establecer las similitudes de calidad, seguridad y eficacia. Los productos
deben ser comparados en el mismo estudio usando los mismos procedimientos.
Producto medicinal
Un producto farmacéutico que contiene un medicamento, generalmente asociado con
excipientes.
Sustancia medicinal
El ingrediente farmacéutico activo y las moléculas asociadas que pueden ser formulados
subsecuentemente, con excipientes, para la fabricación de un medicamento. Puede estar
compuesto por el producto deseado, las sustancias relacionadas al producto y las impurezas
relacionadas al producto y al proceso. También puede contener otros componentes como
amortiguadores.
Equivalente
Parámetro igual o virtualmente idéntico al parámetro de interés. La eficacia equivalente de
dos productos medicinales significa que tienen una eficacia similar (ni mejor ni peor) y que
cualquier diferencia observada carece de relevancia clínica.
Medicamento genérico
Un medicamento genérico contiene el mismo ingrediente activo y es bioequivalente con el
medicamento original (de comparación). Como los medicamentos genéricos son idénticos
en cuanto al principio activo, dosis, concentración, vía de administración, seguridad,
eficacia y uso deseado, pueden ser sustituidos por el producto original.
Comparación paralela
Comparación directa de las propiedades de un PBS con el PBR en el mismo estudio.

6. Inmunogenicidad
La capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta inmune (por ej. desarrollo
de anticuerpos específicos, respuesta de linfocitos T, reacción alérgica o anafiláctica).
Impureza
Cualquier componente presente en la sustancia medicinal o producto medicinal que no es
un producto deseado, sustancia relacionada al producto o excipiente, incluyendo los
componentes de la solución amortiguadora. Puede estar relacionada con el proceso o el
producto.
No inferior
No es clínicamente inferior al producto de comparación para el parámetro estudiado. Un
estudio de no inferioridad es aquel que tiene el objetivo primario de demostrar que la
respuesta al producto en investigación no es clínicamente inferior al producto de
comparación, de acuerdo a un margen pre-especificado.
Producto original
Un medicamento que ha sido aprobado por las autoridades nacionales regulatorias con base
en un expediente de registro completo, es decir, las indicaciones aprobadas de uso fueron
otorgadas con base en información completa de calidad, eficacia y seguridad.
Farmacovigilancia
La ciencia y actividades relacionadas con la detección, evaluación, entendimiento y
prevención de los efectos adversos o de otros problemas relacionados con los
medicamentos.
Producto bioterapéutico de referencia (PBR)
Un producto bioterapéutico de referencia es usado como producto para la comparación en
los estudios paralelos con otro producto bioterapéutico similar a fin de demostrar la
similitud en términos de calidad, seguridad y eficacia. Solo el producto original que fue
aprobado con base en un expediente completo puede ser usado como PBR. No se refiere a
estándares de medición o de referencia como los estándares de referencias nacionales,
internacionales ni de la farmacopea.
Similitud
Ausencia de diferencias relevantes en los parámetros de interés.

7. Producto bioterapéutico similar (PBS)
Un producto bioterapéutico es aquel que es similar en términos de calidad, seguridad y
eficacia a un producto bioterapéutico de referencia aprobado.
Producto bioterapéutico bien establecido
Un producto bioterapéutico bien establecido es aquel que ha sido comercializado durante
un periodo apropiado de tiempo y ha demostrado su calidad, eficacia y seguridad.
5. Consideraciones y conceptos científicos para la aprobación de un
PBS
La estructura regulatoria para la aprobación de medicamentos genéricos está bien
establecida en la mayoría de los países. La demostración de identidad estructural y
bioequivalencia del medicamento genérico con el producto de referencia generalmente es
adecuada para inferir (concluir) que existe equivalencia terapéutica entre el producto
genérico y el producto de referencia. Sin embargo, la aproximación estructural no es
apropiada para la aprobación de PBS debido a que los productos bioterapéuticos
generalmente están constituidos por moléculas grandes y complejas que son difíciles de
caracterizar. Además, los PBS son fabricados y sometidos a controles de acuerdo con su
propio desarrollo, ya que el fabricante de un PBS habitualmente no tiene acceso a la
información de fabricación del producto original. Sin embargo, incluso diferencias
pequeñas en el proceso de fabricación pueden afectar la farmacocinética, farmacodinámica
y/o la seguridad de los productos bioterapéuticos. Por ello, se ha acordado que el método
normal para aprobar medicamentos genéricos a través de los estudios de bioequivalencia no
es científicamente apropiado para los PBS.
La toma de decisiones acerca de la aprobación de un PBS debe basarse en evidencia
científica. La responsabilidad de suministrar la evidencia necesaria para apoyar todos los
aspectos de una solicitud de aprobación recae sobre el fabricante. Al igual que con
cualquier programa de desarrollo, el desarrollo de un PBS requiere de una estrategia
gradual que comienza con la caracterización y evaluación de los atributos de calidad del
producto y es seguida de los estudios no clínicos y clínicos. La caracterización exhaustiva
y la comparación del nivel de calidad son la base para la posible reducción en la necesidad
de desarrollo clínico y no clínico. Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR en
cualquier paso, se deben investigar las razones subyacentes a tal diferencia. Las diferencias
siempre deben ser explicadas y justificadas y pueden generar la necesidad de más
información (por ej. Información de seguridad).
Además de la información de calidad, los PBS requieren de información clínica y no clínica
generada con el propio producto. La cantidad de información clínica y no clínica necesaria
dependerá en la clase de producto o productos, el grado de caracterización alcanzado
usando los últimos avances en métodos analíticos disponibles acerca de las diferencias
observadas o posibles entre el PBS y el PBR y en la experiencia clínica con la clase de
producto (por ej. Preocupaciones sobre seguridad o inmunogenicidad en una indicación

8. específica). Resulta claro que se requiere analizar cada caso particular para cada clase de
productos.
Un PBS pretende ser similar a un producto bioterapéutico aprobado para el cual existe una
cantidad sustancial de evidencia sobre seguridad y eficacia. La habilidad del PBS para
lograr la autorización con base en menor cantidad de información clínica y no clínica
depende de que pueda probar su similitud con un PBR a través de un ejercicio de
comparabilidad. Los fabricantes deben demostrar una comprensión completa de su
producto, un proceso de fabricación consistente y sólido y presentar un expediente de
calidad completo que incluya la caracterización completa del producto. El ejercicio de
comparabilidad entre el PBS y el PBR en la porción de calidad representa un elemento
adicional al expediente completo “tradicional”. Por lo tanto, solo es posible reducir los
requerimientos de información de las partes no clínica y clínica del programa de desarrollo.
La vía de administración y la formulación del PBS deben ser las mismas que el PBR.
Los estudios deben ser de naturaleza comparativa y usar estrategias analíticas (métodos)
que sean lo suficientemente sensibles para detectar diferencias potenciales entre el PBS y el
PBR. Los estudios clínicos principales deben usar la formulación final derivada del
material final para el proceso del PBS. De otra manera, se requerirá de evidencia adicional
de comparabilidad para demostrar que el PBS a comercializar es comparable con el usado
en los estudios clínicos principales.
Si la similitud entre el PBS y el PBR ha sido convincentemente demostrada, el PBS puede
ser aprobado para otras indicaciones para las que el PBR no ha sido probado directamente
en estudios clínicos si existe justificación científica apropiada para dicha extrapolación
proporcionada por el fabricante (vea la sección 10.7). El hallazgo de diferencias
significativas entre el PBS y el PBR durante el ejercicio de comparabilidad sería una
indicación de que los productos no son similares y de que puede ser necesario obtener
información no clínica y clínica más amplia para apoyar la solicitud de aprobación.
Ejercicio de comparabilidad
El ejercicio de comparabilidad para un PBS está diseñado para demostrar que el PBS tiene
atributos de calidad altamente similares al PBR cuando es comparado con éste. Sin
embargo, también incluye estudios no clínicos y clínicos para suministrar un conjunto
integral de información comparativa. La información de comparación a nivel de calidad
puede ser considerada como información adicional a la requerida normalmente para el
producto original que se desarrolló como un producto nuevo e independiente. Esta es la
base para reducir los requerimientos de información clínica y no clínica.
A pesar de que las comparaciones de calidad se realizan en varios puntos durante la
conformación del expediente/solicitud de comercialización, debe distinguirse entre los
requisitos de calidad usuales y los presentados como parte del ejercicio de comparabilidad.
Puede ser útil presentar éstos últimos como una sección separada en el módulo de calidad.

9. 6. Principios clave para la aprobación de PBS
a. El desarrollo de un PBS involucra un ejercicio(s) de comparabilidad por etapas
que comienza comparando las características de calidad del PBS y el PBR. La
demostración de similitud entre el PBS y el PBR en términos de calidad es un pre-
requisito para reducir la cantidad de información clínica y no clínica necesaria para
la aprobación. Después de cada paso del ejercicio de comparabilidad, debe
evaluarse la decisión de continuar con el desarrollo del PBS.
b. La base para aprobar un producto como PBS depende de su similitud demostrada
con un PBR apropiado en cuanto a parámetros de calidad, clínicos y no clínicos. La
decisión de aprobar un producto como PBS debe estar sustentada en la evaluación
del paquete completo de datos para cada uno de estos parámetros.
c. Si se encuentran diferencias relevantes en la calidad, estudios clínicos o no
clínicos, es probable que el producto no califique como PBS y probablemente se
requiera de información clínica y no clínica más amplia para poder apoyar la
solicitud de comercialización. Estos productos no deben ser considerados como
PBS de acuerdo a la definición de este lineamiento.
d. Si no se realizan ejercicios de comparabilidad y/o estudios con el PBR durante el
proceso de desarrollo, de acuerdo a lo indicado en este lineamiento, el producto
final no debe ser considerado como PBS.
e. Los PBS no son “medicamentos genéricos” y generalmente no se aplican muchas
de las características asociadas con su proceso de autorización.
f. Los PBS, como otros productos bioterapéuticos, requieren de supervisión
regulatoria para el manejo de los riesgos potenciales y la maximización de sus
beneficios.
7. Producto bioterapéutico de referencia
La información completa del PBR suministra la base para establecer el perfil de seguridad,
calidad y efectividad con el cual se compara el PBS. El PBR también proporciona la base
para la sección de la dosis y vía de administración y se utiliza en los estudios de
comparabilidad necesarios para apoyar la solicitud de aprobación. La demostración de un
nivel de calidad aceptable entre el PBS y el PBR brinda la justificación para utilizar un
conjunto reducido de datos clínicos y no clínicos para apoyar la solicitud de
comercialización del PBS. Por lo tanto, el PBR tiene un papel central en la aprobación del
PBS.
Para apoyar la aprobación del PBS, se debe demostrar la similitud entre el PBS y el PBR
mediante una comparación paralela con el PBR. El mismo PBR debe usarse durante todo
el ejercicio de comparabilidad.

10. La selección del PBR es de importancia crítica para la evaluación del PBS. El fabricante
del PBS debe suministrar la justificación para la elección del PBR en la solicitud a la ARN.
Tradicionalmente, las ARN han solicitado el uso de un producto nacionalmente aprobado
de referencia para la aprobación de medicamentos genéricos. Esta práctica puede no ser
posible en los países en los que se carece de un PBR aprobado. Las ARN pueden tener que
considerar el establecimiento de criterios adicionales para guiar la aprobación usando un
PBR aprobado o suministrado en otro país. El uso de productos de referencia con eficacia
y seguridad demostrada en cierta población será uno de los factores que deben considerarse.
Otro parámetro puede ser la experiencia en el mercado y el tiempo de comercialización.
Consideraciones para elegir un producto bioterapéutico de referencia
Como la selección de un PBR es esencial para el desarrollo de un PBS, se debe tener en
cuenta lo siguiente:
 El PBR debe haber sido comercializado por un tiempo apropiado y tener un
volumen de ventas tal que la demostración de similitud con el mismo permita hacer
relevantes un amplio conjunto de datos sobre eficacia y seguridad.
 El fabricante necesita demostrar que el PBR es adecuado para apoyar la solicitud de
comercialización del PBS.
 El PBR debe haber sido aprobado con base en información completa de calidad,
seguridad y eficacia. Por lo tanto un PBS no puede ser considerado como PBR.
 Se debe usar el mismo PBR durante todo el desarrollo del PBS (es decir, para los
estudios comparativos de calidad, clínicos y no clínicos).
 Se debe demostrar que el PBR y el PBS son similares.
 Se debe demostrar que la sustancia medicinal del PBR y el PBS es similar.
 La formulación y vía de administración del PBS debe ser la misma que el PBR.
 Los siguientes factores deben tomarse en cuenta al seleccionar un PBR que se
comercializa en otra jurisdicción.
o El PBR debe estar aprobado y ser comercializado ampliamente en otra
jurisdicción con un marco y principios regulatorios bien establecidos así
como experiencia considerable en la evaluación de productos
bioterapéuticos y actividades de vigilancia post-comercialización.
o La aceptación de un PBR para la evaluación de un PBS en un país no
implica la aprobación del uso del PBR por la ANR de dicho país.
8. Calidad
La comparación de calidad que muestra la similitud molecular entre el PBS y el PBR es
indispensable para proporcionar una justificación que permita predecir que el perfil de
seguridad clínica y eficacia del PBR se aplican también al PBS para así poder reducir la
cantidad de información clínica y no clínica requerida con el PBS. Idealmente, el
desarrollo de un PBS involucra una minuciosa caracterización de varios lotes
representativos del PBR para diseñar un proceso de manufactura que reproduzca un
producto que sea altamente similar al PBR en todos los atributos de calidad del producto

11. clínicamente relevantes; es decir, los atributos del producto que pueden impactar el
desempeño clínico. Un PBS generalmente es derivado de un banco celular maestro
separado e independiente usando procesos de fabricación y control distintos. Estos deben
ser seleccionados para cumplir con los criterios de calidad. Siempre se requiere de un
expediente de calidad completo para la sustancia medicinal y el producto medicinal que
cumpla con el estándar requerido por la ANR para los productos originales.
Un mayor conocimiento de la relación entre las propiedades bioquímicas, físico-químicas y
biológicas del producto y sus efectos clínicos facilitará el desarrollo del PBS. Debido a la
naturaleza heterogénea de las proteínas (especialmente las que tienen modificaciones post-
translacionales amplias como las glucoproteínas), las limitaciones de algunas técnicas
analíticas y la naturaleza generalmente impredecible de los efectos clínicos de diferencias
menores en las propiedades estructurales/físico químicas de las proteínas, la evaluación de
comparabilidad deberá realizarse de manera independiente para cada producto. Por
ejemplo, la oxidación de ciertos residuos de metionina en una proteína puede carecer de
impacto sobre la actividad clínica de una proteína, mientras que en otra proteína puede
incrementar significativamente la actividad biológica intrínseca o puede incrementar la
inmunogenicidad. Por lo tanto, las diferencias en los niveles de oxidación de metionina de
PBR y PBS deberán evaluarse y, si existen, su relevancia clínica debe evaluarse y
comentarse.
Para evaluar la comparabilidad, el fabricante debe realizar una caracterización físico-
química y biológica completa del PBS y una comparación paralela con el PBR. Todos los
aspectos de calidad y heterogeneidad del producto deben atenderse (vea caracterización
abajo).
Un alto grado de similitud entre el PBR y el PBS es la base para reducir los requisitos
clínicos y no clínicos para aprobación. Sin embargo, es probable que se encuentren algunas
diferencias, por ejemplo, debido a diferencias en las impurezas o excipientes. Esas
diferencias deben evaluarse para determinar su impacto potencial sobre la seguridad o
eficacia clínica del PBS y debe suministrarse una justificación, por ejemplo, resultados de
un estudio propio o de la literatura, para permitir dichas diferencias. Las diferencias de
significado clínico desconocido, especialmente en lo concerniente a la seguridad, tendrán
que ser resueltas mediante estudios adicionales pre o posteriores a la comercialización. Las
diferencias en los atributos de calidad que se sabe tienen impacto potencial en la actividad
clínica influirán en la decisión de considerar o no al producto como PBS. Por ejemplo, si
se encuentran diferencias en los patrones de glucosilación que alteran la biodistribución del
producto y por lo tanto cambian el esquema de administración, este producto no podrá ser
considerado PBS. Otras diferencias entre PBS y PBR pueden ser aceptables y no
generarían la necesidad de evaluaciones clínicas o no clínicas adicionales. Por ejemplo,
podría esperarse, en la mayoría de los casos, que una proteína terapéutica que tiene niveles
más bajos de agregados proteicos tenga un mejor perfil de seguridad que el PBR y por lo
tanto no requeriría de evaluación clínica adicional. En la misma línea, si se sabe que existe
heterogeneidad en los aminoácidos terminales de un PBR y está suficientemente
documentado que no afecta la bioactividad, distribución o inmunogenicidad del PBR o
productos similares de la clase terapéutica, entonces no sería necesario solicitar estudios de
seguridad o eficacia clínica adicionales con base en esta diferencia entre el PBR y el PBS.

12. Debido a la falta de disponibilidad del principio activo del PBR, el fabricante del PBS
generalmente usará el producto comercial para el ejercicio de comparabilidad. El producto
comercial, por definición, está disponible en la preparación final que contiene la sustancia
medicinal formulada junto con excipientes. Debe verificarse que estos no interfieran con
los métodos analíticos y por lo tanto alteren los resultados. Si es necesario purificar la
sustancia medicinal del PBR a partir de un medicamento aprobado a fin de poder realizar la
caracterización, se deben realizar estudios para demostrar que la heterogeneidad del
producto y los atributos relevantes de la variedad activa no son alterados por el proceso de
purificación. Es necesario justificar y demostrar, con datos, que la estrategia empleada para
purificar y comparar el PBS con el PBR es apropiada para los fines deseados. Cuando sea
posible, el producto debe probarse con y sin manipulación.
8.1 Proceso de fabricación
La fabricación del PBS debería estar basada en un proceso de producción diseñado
tomando en cuenta todos los lineamientos relevantes en cuenta. El fabricante necesita
demostrar la consistencia y robustez del proceso de fabricación implementando las Buenas
Prácticas de Fabricación, procedimientos modernos de control y aseguramiento de calidad,
controles y validaciones de proceso. El proceso de fabricación debe cumplir con los
mismos estándares solicitados por la ANR para los productos originales. El proceso de
fabricación debe optimizarse para minimizar las diferencias entre el PBS y el PBR a fin de
(a) maximizar la habilidad de reducir los requerimientos de pruebas clínicas en los PBS con
base en los antecedentes clínicos del PBR y (b) minimizar cualquier impacto predecible
sobre la seguridad y eficacia clínica del producto. Se espera que haya ciertas diferencias
entre el PBS y el PBR y esto es aceptable, siempre que se suministre justificación apropiada
en lo referente a la falta de impacto sobre el desempeño clínico.
Se entiende que un fabricante que está desarrollando un PBS no tendrá acceso a los detalles
confidenciales de fabricación del PBR por lo que el proceso de fabricación será diferente
del proceso usado para el PBR (a menos que haya un contrato con el fabricante del PBR).
El proceso de fabricación del PBS debería emplear ciencia y tecnología de punta para
lograr un PBS de alta calidad que sea tan parecido como sea posible al PBR. Este requiere
de una amplia evaluación del PBR antes de desarrollar el proceso de fabricación del PBS.
El fabricante del PBS debe obtener toda la información disponible acerca del PBR en lo
referente al tipo de célula, formulación y sistema de cierre de contenedor usado en la
comercialización del PBR. Si se aplica, el fabricante del PBS deberá entonces determinar
el impacto potencial que pueda causar el cambio de cualquiera de estos elementos sobre la
calidad, seguridad y eficacia, con base en la evidencia disponible en la información pública
y la experiencia con el uso previo del PBR. Se alienta a los fabricantes de PBS para que
usen esta información para el diseño del proceso de fabricación. La justificación para
aceptar estas diferencias debe quedar justificada con base en preceptos científicos sólidos y
experiencia clínica, tanto para el PBS como para el PBR.
Como regla general, el producto debe expresarse y producirse en el mismo tipo de célula
huésped que el PBR (por ej. E. coli, células CHO, etc.) con el objeto de minimizar el

13. potencial de cambios importantes en atributos críticos de calidad de la proteína y para evitar
la introducción de impurezas relacionadas al proceso (por ej. Proteínas de células huésped,
endotoxinas, mananos de levadura) que pudieran impactar los resultados clínicos o la
inmunogenicidad. El tipo de célula huésped usado para la fabricación del PBS solo debería
ser cambiado si el fabricante puede demostrar de manera convincente que la estructura de la
molécula y perfil clínico del producto no son alterados. Por ejemplo, la somatotropina
producida en células de levadura parece tener características similares a la expresada en E.
coli. Sin embargo, en la mayoría de los casos, no será posible usar un tipo de célula
diferente para la expresión de glucoproteínas debido a que los patrones de glucosilación
varían significativamente entre los diferentes tipos de células huésped.
Se debe presentar un paquete de información y descripción completa de los pasos del
proceso de fabricación, que comience con el desarrollo de vectores de expresión y bancos
de células, cultivo celular/fermentación, cosecha, purificación y reacciones de modificación,
llenado a granel o en los contenedores finales y almacenamiento. También deben
documentarse los estudios de desarrollo realizado para establecer y validar la forma de
dosificación, formulación y sistema de cierre del contenedor (incluyendo la integridad para
evitar la contaminación bacteriana) (consultar lineamientos relevantes tales como ICH).
8.2 Caracterización
La caracterización detallada tanto del PBR como del PBS debe realizarse usando técnicas
analíticas bioquímicas, biofísicas y biológicas de punta. Los detalles del ingrediente(s)
activo(s) (es decir, el producto deseado) deben incluir información sobre la estructura
primaria y de orden superior, las modificaciones post-translacionales (incluyendo pero no
limitado a las formas glucosiladas), actividad biológica, pureza, impurezas, sustancias
(activas) relacionadas al producto (variantes) y propiedades inmunoquímicas, cuando éstas
sean relevantes.
Cuando se realice el ejercicio de comparabilidad, se requiere de estudios paralelos para
comparar el PBR con el PBS. La estructura primaria del PBS y el PBR debe ser idéntica.
Si se encuentran diferencias entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencial
sobre la seguridad y eficacia del PBS. Será necesario definir los límites aceptables desde el
principio. La evaluación de los resultados debe incluir la investigación de las diferencias
entre el PBS y el PBR. Esta determinación estará basada en el conocimiento de la relación
entre los atributos de calidad del producto y la actividad clínica del PBR y los productos
relacionados, la historia clínica del PBR y las diferencias entre lotes del PBR comercial.
Por ejemplo, se deben justificar los atributos de calidad como la composición y el perfil de
la glucosilación, actividad biológica relacionada con la actividad clínica y actividad sobre
la unión a receptores.
Se debe aplicar el conocimiento de las limitaciones analíticas de cada técnica para
caracterizar el producto (por ejemplo, los límites de sensibilidad y poder de resolución)
cuando se haga la determinación de similitud. Se debe suministrar información sobre los
datos sin procesar, que sea representativa, sobre los métodos analíticos usados (por ej,
reproducción de alta calidad de los geles, cromatogramas, etc.) además de la información
tabular que resume el conjunto de datos completos y muestra los resultados de los análisis
de liberación y caracterización realizados en el PBS y el PBR.

14. Se deben considerar los siguientes criterios cuando se realice el ejercicio de
comparabilidad:
8.2.1 Propiedades físico-químicas
La caracterización físico-química debe incluir la determinación de la estructura primaria y
de orden mayor (secundaria, terciaria, cuaternaria) mediante el uso de métodos analíticos
adecuados (por ejemplo, espectrometría de masas, RMN) así como de otras propiedades
biofísicas. Hay un cierto nivel de heterogeneidad inherente en las proteínas debido al
proceso de biosíntesis, por lo que es probable que tanto el PBR como el PBS tengan una
mezcla de formas con modificaciones post-translacionales. Se deben realizar esfuerzos
apropiados para investigar, identificar y cuantificar dichas formas.
8.2.2 Actividad biológica
La actividad biológica es la habilidad o capacidad específica del producto para lograr un
efecto biológico definido. Sirve para múltiples propósitos en la evaluación de calidad del
producto y es necesaria para la caracterización y análisis de lotes. Idealmente, el ensayo
biológico reflejará un entendimiento del mecanismo de acción de la proteína y por lo tanto
será un vínculo a la actividad clínica. Un ensayo biológico es una medida de calidad de la
“función” de la proteína y puede usarse para determinar si una variante del producto tiene
el nivel adecuado de actividad (es decir, una sustancia relacionada al producto) o es
inactiva (y por lo tanto se define como impureza). El ensayo biológico también
complementa el análisis físico químico al confirmar la estructura de orden superior de la
molécula. Por lo tanto, el uso de un ensayo(s) biológico(s) de exactitud y precisión
elevadas proporcionan un medio importante para confirmar que no existe una diferencia
funcional significativa entre el PBR y el PBS.
En el caso de un producto con múltiples efectos biológicos, los fabricantes deberán realizar,
como parte de la caracterización del producto, un conjunto de análisis funcionales
relevantes diseñados para evaluar el rango de actividades del producto. Por ejemplo,
ciertas proteínas poseen múltiples dominios funcionales que poseen actividad enzimática o
de unión a receptores. En estas situaciones, los fabricantes deben evaluar y comparar todas
las actividades funcionales relevantes del PBR y del PBS.
La potencia es una medida cuantitativa de la actividad biológica. Un ensayo de potencia
validado debería ser parte de la especificación de la sustancia y/o del producto medicinal.
Se deben suministrar los resultados del ensayo de potencia y éstos deben expresarse en
unidades de actividad. Cuando sea posible (por ejemplo, Para un ensayo bioquímico in
vitro como los ensayos enzimáticos o ensayos de unión), los resultados deben expresarse
como actividad específica (por ej. Unidades/mg de proteína). Los ensayos deben ser
calibrados contra un estándar nacional de referencia o un reactivo de referencia, cuando
esté disponible y sea adecuado. La OMS proporciona estándares internacionales y
reactivos de referencia que sirven como fuentes de referencia al poseer actividad biológica
definida expresada en una unidad internacional o Unidad. Se pretende que los estándares
internacionales y reactivos de referencia sean usados para la calibración de los estándares
de referencia nacionales (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/). Por

15. lo tanto, se deben usar estándares internacionales o nacionales y reactivos de referencia
para determinar la potencia y expresar los resultados en UI o U. Estos estándares no deben
ser usados como PBR durante el ejercicio de comparabilidad.
Los ensayos biológicos pueden usarse para otros fines además de la determinación de
potencia. Por ejemplo, un ensayo biológico relevante es esencial para determinar si los
anticuerpos que se desarrollan en respuesta al producto tienen actividad neutralizante que
afecte la actividad biológica del producto y/o sus contrapartes endógenas, si existen (vea
sección 10.6).
8.2.3 Propiedades inmunoquímicas
Cuando las propiedades inmunoquímicas son parte de la caracterización (por ej. para los
productos basados en anticuerpos), el fabricante debe confirmar que el PBS es comparable
al PBR en términos de especificidad, afinidad, cinética de unión y actividad funcional de Fc,
si es relevante.
8.2.4 Impurezas
Debido al acceso limitado a toda la información necesaria sobre el proceso de fabricación
así como a la sustancia medicinal del producto original, se reconoce que la evaluación de la
similitud del perfil de impurezas entre el PBR y el PBS será generalmente difícil. No
obstante, se deben identificar, cuantificar y comparar mediante tecnología de punta las
impurezas relacionadas al proceso y al producto tanto del PBS como del PBR. Es de
esperarse que haya algunas diferencias porque las proteínas son producidas por procesos de
fabricación diferentes. Si se observan diferencias significativas en el perfil de impurezas
entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su impacto potencial sobre la eficacia y la seguridad,
incluyendo su inmunogenicidad. Es crítico contar con ensayos adecuados para procesar las
impurezas relacionadas que sean específicos para la línea celular empleada en la
producción.
8.3 Especificaciones
Las especificaciones se usan para verificar la calidad rutinaria de la sustancia medicinal y
del producto medicinal más que para caracterizarlos completamente. Como sucede con
cualquier producto bioterapéutico, las especificaciones del PBS deben establecerse como se
describe en los lineamientos y monografías establecidos, cuando existan. Debe advertirse
que las monografías de la farmacopea quizá solo suministren un mínimo de requerimientos
para un producto particular y que puede ser necesario recurrir a parámetros de prueba
adicionales. Se debe suministrar una referencia y justificar los métodos analíticos usados y
los límites de aceptación usados para cada parámetro de prueba del PBS. Todos los
métodos analíticos referenciados en la especificación deben estar validados; se debe
documentar la validación correspondiente.
Las especificaciones para un PBS no serán las mismas que para un PBR ya que los
procesos de fabricación serán diferentes y se usarán procesos analíticos y laboratorios
diferentes para los ensayos. No obstante, las especificaciones deberían capturar y controlar

16. los atributos de calidad importantes conocidos del PBR (por ejemplo, Identidad correcta,
pureza, potencia, heterogeneidad molecular en términos de tamaño, carga y grado de
hidrofobicidad, si es relevante, grado de sialilación, número de cadenas polipeptídicas,
glucosilación de un dominio funcional, niveles de agregación, impurezas como proteínas de
la célula huésped y ADN). El conjunto de especificaciones debe basarse en la experiencia
del fabricante con el PBS (por ej. La historia de fabricación, la capacidad del ensayo, el
perfil de seguridad y eficacia del producto) y los resultados experimentales obtenidos al
probar y comparar el PBS y el PBR. Se deben emplear suficientes lotes de PBS para
establecer las especificaciones. El fabricante debe demostrar, cuando sea posible, que los
límites establecidos para una especificación dada no son significativamente mayores que el
rango de variabilidad del PBR durante la vida de almacenamiento del producto, a menos
que haya una justificación para ello.
8.4 Técnicas analíticas
A pesar de que el poder de los métodos analíticos para la caracterización de proteínas ha
aumentado den forma dramática en las últimas décadas, todavía hay obstáculos para la
caracterización completa de los productos bioterapéuticos complejos. Se requiere de una
batería de análisis de punta para determinar la estructura, función, pureza y heterogeneidad
de los productos. Los métodos empleados deben separar y analizar los diferentes
componentes del producto con base en las propiedades químicas, biológicas o físicas
subyacentes de las moléculas proteicas. Por ejemplo, la EPGA (PAGE), la cromatografía
por intercambio de iones, el enfoque isoeléctrico y la electroforesis capilar separan las
proteínas con base en su carga, pero lo hacen bajo diferentes condiciones y con base en
propiedades físico-químicas diferentes. Por ello, un método puede detectar variantes que
otro método no es capaz de detectar. El objetivo de la investigación de comparabilidad es
que sea tan exhaustiva como sea posible a fin de minimizar la posibilidad de dejar
diferencias no detectadas entre el PBR y el PBS que puedan tener un impacto sobre la
actividad clínica. Se deben considerar las limitaciones analíticas de cada técnica (por ej. los
límites de sensibilidad, poder de resolución) cuando se realice una determinación de
similitud entre el PBR y el PBS.
La medición de los atributos de calidad en los estudios de caracterización (versus las
especificaciones) no necesariamente requiere del uso de ensayos validados, pero los
ensayos siempre deben estar basados en principios científicos y calificados; es decir, deben
suministrar resultados confiables y significativos. Los métodos usados para medir los
atributos de calidad de los lotes liberados deben ser validados de acuerdo con los
lineamientos relevantes, según sea apropiado. La solicitud de aprobación debe incluir una
descripción completa de las técnicas analíticas usadas para la liberación y caracterización
del producto.
8.5 Estabilidad
Los estudios de estabilidad deben realizarse de acuerdo con los lineamientos relevantes
recomendados por la ANR. Se deben realizar estudios para demostrar que métodos de
liberación y caracterización permiten indicar la estabilidad del producto. En general, los
estudios de estabilidad deben resumirse en un formato apropiado tal como tablas y deben

17. incluir los resultados de los estudios de degradación acelerada y estudios realizados bajo
diversas condiciones de estrés (por ej. temperatura, luz, humedad y agitación mecánica).
Los estudios de estabilidad acelerada son un elemento importante para la determinación de
similitud entre el PBR y el PBS porque revelan propiedades que de otra manera
permanecerían ocultas y que pueden requerir de evaluación adicional. También son
importantes para identificar las vías de degradación de un producto proteico. Los
resultados obtenidos de los estudios de estabilidad acelerada pueden mostrar que se
requiere de controles adicionales durante el proceso de fabricación y durante el
almacenamiento y transporte del producto a fin de garantizar la integridad del producto.
Los estudios paralelos de estabilidad acelerada que comparen al PBS con el PBR serán
valiosos para determinar la similitud de los productos al demostrar que el perfil de
degradación es comparable. Sin embargo, en la actualidad, las pruebas de estrés que se
realizan de manera comparativa no suministran un valor agregado. Se debe incluir la
información sin procesar representativa que muestra el perfil de degradación del producto
en la solicitud de aprobación. La información de estabilidad debería apoyar las
conclusiones sobre las condiciones de almacenamiento y transporte sugeridas y la
caducidad/tiempo de almacenamiento para la sustancia medicinal, producto medicinal e
intermediarios del proceso que pueden almacenarse por periodos de tiempo significativos.
Los estudios de estabilidad de la sustancia medicinal deben realizarse en los contenedores y
condiciones que sean representativos de los recipientes y condiciones de almacenamiento
reales. Los estudios de estabilidad en tiempo/temperatura real determinarán las condiciones
de almacenamiento aprobadas y la fecha de caducidad para el producto. Esta puede o no
ser la misma que para el PBR.
9. Evaluación no clínica
La sección sobre evaluación no clínica del lineamiento cubre la evaluación fármaco-
toxicológica del PBS. El establecimiento de la eficacia y seguridad del PBS usualmente
requiere de la generación de cierta información no clínica con el PBS.
9.1 Consideraciones generales
La demostración de un alto grado de similitud molecular entre el PBS y el PBR debería
reducir de manera significativa la necesidad de estudios clínicos porque el PBR ya cuenta
con un historial significativo. Los estudios no clínicos deberían realizarse con la
formulación final del PBS que pretende usarse en la clínica, a menos que se justifique otra
forma.
El diseño de un programa de estudios no clínico apropiado requiere de un claro
entendimiento de las características del producto. Se deben revisar los resultados de los
estudios físico-químicos y de caracterización biológica desde el punto de vista de su posible
impacto sobre la eficacia y seguridad. Cuando se desarrolla un PBS algunos de los
lineamientos existentes pueden ser relevantes y por lo tanto deberían tomarse en
consideración; por ej. La “Nota sobre la evaluación de seguridad preclínica de los
productos farmacéuticos derivados de biotecnología” (ICH S6)6.

18. Los PBS frecuentemente requieren de la aplicación de estrategias únicas para evaluar su
seguridad en los estudios no clínicos. Los problemas relacionados con la evaluación no
clínica de los PBS que contienen proteínas recombinantes derivadas de biotecnología como
sustancia activa frecuentemente están relacionados al hecho de que estos productos:
- pueden mostrar actividad farmacodinámica específica en una especie de manera que en
ocasiones es difícil identificar una especie relevante para la evaluación farmacodinámica y
toxicológica; y/o
- al ser “proteínas extrañas”, generalmente desencadenarán una respuesta de anticuerpos en
los estudios a largo plazo en animales. Por lo tanto, los resultados de los estudios sub-
crónicos o crónicos con dosis múltiples pueden ser difíciles de interpretar debido a la
formación de complejos de anticuerpos con la sustancia medicinal.
9.2 Consideraciones especiales
La evaluación no clínica de un nuevo bioterapéutico generalmente comprende un amplio
espectro de estudios farmacodinámicos, farmacocinéticos y toxicológicos6. Se considera
que la cantidad de información no clínica adicional requerida para establecer la eficacia y
seguridad de un PBS depende en gran medida de factores relacionados al producto y
factores relacionados a la clase de sustancias. Los factores que frecuentemente generan la
necesidad de realizar estudios no clínicos adicionales incluyen, pero no están limitados a:
- Factores relacionados con la calidad:
 Diferencias significativas en el sistema de expresión celular en comparación con el
PBR
 Diferencias significativas en los métodos de purificación empleados
 La presencia de una mezcla compleja de impurezas menos caracterizadas
relacionadas con el producto y/o proceso.
- Los factores relacionados a las propiedades fármaco-toxicológicas de la sustancia
medicinal:
 El mecanismo de acción del medicamento se desconoce o no se comprende
totalmente
 La sustancia medicinal está asociada con toxicidad significativa y/o tiene un índice
terapéutico estrecho
 Hay experiencia limitada con el PBR
Dependiendo de estos factores, el espectro de estudios necesario para establecer la
seguridad y eficacia del PBS puede variar significativamente y debe definirse caso por caso.
Por ejemplo, en el caso de una sustancia altamente compleja que es difícil de caracterizar
mediante técnicas analíticas y que tiene un índice terapéutico estrecho, el programa de
desarrollo no clínico puede incluir una porción significativa del espectro de estudios
descritos en los lineamientos relevantes tales como el ICH S66. Por otra parte, es probable
que el programa de desarrollo no clínico sea más limitado para los productos para los

19. cuales el perfil de impurezas de la sustancia medicinal y de las impurezas está bien
caracterizado por métodos analíticos, que poseen un amplio índice terapéutico y para los
cuales se dispone de amplia experiencia clínica. Sin embargo, un estudio paralelo de
toxicidad con dosis múltiples debería ser un requisito mínimo para la evaluación no clínica
del PBS. Los estudios no clínicos constituyen parte del ejercicio de comparabilidad global.
Por lo tanto, los estudios deben ser de naturaleza comparativa y diseñados para detectar
diferencias de respuesta entre el PBS y el PBR y no solo la respuesta del PBS. Cualquier
desviación de esta estrategia debe justificarse de manera apropiada.
Estudios in vitro:
Normalmente deben realizarse ensayos como estudios de unión a receptores o ensayos
basados en células (por ej. Ensayo de proliferación de células o ensayos de citotoxicidad)
para poder establecer la comparabilidad de la actividad farmacodinámica/biológica del PBR
y el PBS. Esta información habitualmente ya está disponible a partir de los ensayos
biológicos descritos en la sección de calidad del expediente (vea capítulo 8.2.2). Se puede
hacer referencia a estos estudios en la sección no clínica del expediente.
Estudios in vivo:
Se deben diseñar estudios en animales para lograr obtener el máximo de información.
Dichos estudios deben ser de naturaleza comparativa (ver arriba), deben realizarse en
especies relevantes (por ej. Una especia en la que se ha demostrado que el PBR tiene
actividad farmacológica o toxicológica) y usar tecnología de punta. Cuando el modelo lo
permita, debe tratarse de medir varios criterios de evaluación como:
- Actividad biológica/farmacodinámica relevante para la aplicación clínica. Esta
información debería generalmente estar disponible a partir de los ensayos biológicos
descritos en la sección de calidad del expediente (vea capítulo 8.2.2) y se debe hacer
referencia a estos estudios en la sección no clínica del expediente. Si es posible, la
actividad biológica puede evaluarse como parte del estudio de toxicidad de dosis múltiples
(descrito abajo). La evaluación in vivo de la actividad biológica/farmacodinámica puede
dispensarse si se dispone de ensayos in vitro que hayan sido validados para reflejar de
manera confiable la actividad farmacodinámica relevante del PBR.
- Toxicidad no clínica medida en por lo menos un estudio de toxicidad con dosis múltiples
en una especie relevante e incluyendo mediciones toxico-cinéticas. Estas mediciones deben
incluir la determinación y caracterización de las respuestas de anticuerpos, incluyendo los
títulos de anticuerpo anti-producto, la reactividad cruzada con las proteínas homólogas
endógenas y la capacidad de neutralización del producto. La duración de los estudios debe
ser lo suficientemente larga como para permitir la detección de diferencias potenciales en la
toxicidad y en las respuestas a los anticuerpos entre el PBS y el PBR.
Además de ser una parte del ejercicio total de comparabilidad, el estudio de toxicidad con
dosis múltiples debe servir para aumentar la seguridad de que no se descubrirá toxicidad
“inesperada” durante el uso clínico del PBS. Si se realiza con la formulación final que
pretende usarse de manera comercial, el estudio de toxicidad con dosis múltiples permitirá,

20. al menos en principio, la detección de toxicidad potencial asociada tanto con la sustancia
medicinal como con las impurezas relacionadas al producto y al proceso.
A pesar de que se considera que el valor predictivo de los modelos animales de
inmunogenicidad en humanos es bajo, si es aplicable, se debe incluir la medición de
anticuerpos en el estudio de toxicidad con dosis múltiples para ayudar en la interpretación
de la información de toxicocinética y en la evaluación, realizada como parte del ejercicio de
comparabilidad total, de la existencia de diferencias importantes en la estructura o
propiedades inmunogénicas entre el PBS y el PBR (la respuesta inmunológica puede ser
sensible a diferencias no detectadas por los procedimientos analíticos o de laboratorio).
Dependiendo de la vía de administración, puede ser necesario evaluar la tolerabilidad local.
Si es posible, esta evaluación debe realizarse como parte del estudio de toxicidad de dosis
múltiples.
Con base en la demostración de similitud entre el PBS y el PBR por el ejercicio de
comparabilidad adicional realizado como parte de la evaluación de calidad, habitualmente
los otros estudios de toxicología rutinarios tales como los estudios farmacológicos de
seguridad, de toxicidad reproductiva, genotoxicidad y carcinogénesis, habitualmente no
forman parte de los requerimientos de pruebas no clínicas del PBS, a menos que los
estudios de toxicidad con dosis múltiples o el estudio de tolerancia local u otras
propiedades toxicológicas conocidas del PBR (por ej. efectos adversos conocidos del PBR
sobre la función reproductiva) generen la necesidad de realizarlos.
10. Evaluación clínica
La información clínica principal/fundamental debe generarse usando el producto obtenido
con el proceso de fabricación final y que por ende sea representativa del producto cuya
autorización de comercialización se busca. Cualquier desviación de esta recomendación
debe justificarse y puede requerirse de información adicional tal como estudios FC de
puente que comparen el perfil FC de los productos de la formulación previa con la final. Se
debe seguir la ICH Q5E para los cambios en el proceso de fabricación7.
Se deben diseñar estudios clínicos para demostrar la que la seguridad y eficacia del PBS y
el PBR son comparables, por lo que se requerirá de estrategias de prueba que sean lo
suficientemente sensibles para detectar las diferencias relevantes entre productos, si existen
(ver abajo).
El ejercicio de comparabilidad clínica es un procedimiento por pasos que debe comenzar
con estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos seguidos de estudios clínicos
fundamentales. Si se detecta cualquier diferencia entre el PBS y el PBR, las razones deben
explorarse y justificarse. Si esto no es posible, el nuevo producto podría no calificar como
PBS y puede considerarse la necesidad de solicitar una aprobación completa (como
producto independiente).

21. 10.1 Estudios de farmacocinética (FC)
El perfil FC es una parte esencial de la descripción básica de un producto medicinal y
siempre debe ser investigado. Los estudios de FC generalmente deben realizarse por las
vías de administración solicitadas y con dosis en el rango terapéutico sugerido para el PBR.
Los estudios de FC deben ser comparativos y deben estar diseñados para permitir detectar
las posibles diferencias entre el PBS y el PBR escogido. Esto habitualmente se consigue
realizando estudios FC de dosis única entrecruzados en una población de estudio
homogénea y usando la dosis en la cual existe la mayor sensibilidad para detectar
diferencias. Por ejemplo, para un producto medicinal con absorción saturable (cinética de
saturación) la dosis terapéutica más baja sería la más apropiada, siempre que el ensayo
usado pueda medir los niveles plasmáticos resultantes con suficiente exactitud y precisión.
A fin de reducir la variabilidad de las diferencias no relacionadas entre productos, los
estudios de FC podrían realizarse en voluntarios sanos, si se considera ético y
científicamente justificado. Si se sabe que la sustancia medicinal en investigación tiene
efectos secundarios y se considera que el perfil de efectos farmacológicos o riesgos es
inaceptable para los voluntarios sanos, puede ser necesario realizar estudios FC en la
población de pacientes en la que se usará el producto.
En general, será suficiente realizar estudios FC. Sin embargo, en casos de farmacocinética
dependiente del tiempo o de la dosis, que produce concentraciones de equilibrio mayores
que las esperadas a partir de información de una sola dosis, una diferencia potencial en el
grado de absorción entre el PBS y el PBR puede ser mayor durante el equilibrio que
después de la administración de una dosis única. En estos casos puede ser aconsejable que
el fabricante realice un estudio comparativo con dosis múltiples similares al perfil FC
también en estado de equilibrio, antes de comenzar con los estudios clínicos confirmatorios.
En los estudios de FC de equilibrio, el esquema de administración debe ser, de preferencia,
la dosis más alta habitual sugerida para el PBR.
El fabricante debe justificar la elección entre estudios de dosis única, estudios de equilibrio
o determinación repetida de parámetros FC así como la población seleccionada para los
mismos. El diseño entrecruzado elimina la variabilidad entre sujetos y por lo tanto, reduce
el tamaño necesario para demostrar perfiles FC equivalentes entre el PBS y el PBR, en
comparación al diseño paralelo. Las fases de tratamiento deben estar separadas de un
periodo sin tratamiento adecuado para evitar cualquier interferencia por arrastre. El diseño
entrecruzado puede no ser óptimo para los productos medicinales biológicos con vida
media prolongada o para las proteínas en las que es probable la formación de anticuerpos
anti-producto. En los diseños paralelos, se debe tener cuidado para evitar desbalances
relevantes en las variables de pronóstico entre los grupos de tratamiento que puedan afectar
la farmacocinética de la sustancia medicinal (por ej. origen étnico, tabaquismo, estado de
híper o hipometabolismo en la población de estudio).
La comparación FC del PBS y el PBR no solo debería incluir la absorción/variabilidad sino
que también debería incluir las características de eliminación; es decir, la vida media de

22. depuración y/o eliminación, ya que puede haber diferencias en la tasa de eliminación entre
el PBR y el PBS.
Los criterios aceptación para demostrar la similitud entre el PBR y el PBS deben definirse
con anterioridad y quedar adecuadamente justificados. Es necesario advertir que los
criterios usados en los estudios de comparabilidad FC (estudios de bioequivalencia) fueron
desarrollados para los productos de administración oral derivados de químicos y usados por
vía oral, por lo que no necesariamente son aplicables a los productos medicinales
biológicos. Debido a la falta de criterios de aceptación establecidos para los biológicos,
frecuentemente se usa el rango tradicional de equivalencia de 80-125%. Sin embargo, si el
intervalo de confianza de 90% de la proporción de promedios geométricos poblacionales
(prueba/referencia) cae fuera del rango tradicional, el PBS puede todavía ser considerado
equivalente al PBR siempre que haya suficiente evidencia a partir de las comparaciones de
calidad, no clínicas, FD de eficacia y seguridad.
En el caso de los PBS habitualmente no se requiere de otros estudios FC como los estudios
de interacción (con medicamentos que probablemente se administren juntos) o estudios
realizados en poblaciones especiales (por ej. niño, pacientes ancianos con insuficiencia
renal o hepática).
Históricamente, la evaluación FC de péptidos o productos proteicos ha sido afectada por
limitaciones en la metodología del ensayo que limitan la utilidad de tales estudios. Por lo
tanto, se debe dar especial énfasis a los métodos analíticos seleccionados y a su capacidad
para detectar y seguir el ciclo de la proteína (la molécula original y/o sus productos de
degradación) en una matriz biológica compleja que contiene muchas otras proteínas. El
método debe ser optimizado para tener una especificidad, sensibilidad y rango de
cuantificación satisfactorio con precisión y exactitud adecuadas.
En algunos casos, la presencia de cantidades medibles de proteína endógena puede afectar
sustancialmente la medición del perfil de tiempo-concentración de la proteína exógena
administrada. En estos casos el fabricante debe describir y justificar la estrategia usada para
minimizar la influencia de la proteína endógena en los resultados.
10.2 Estudios farmacodinámicos
A pesar de que usualmente se requiere de estudios clínicos comparativos para demostrar la
similitud en la eficacia y seguridad del PBS y PBR, puede ser recomendable para el
fabricante asegurarse de que los perfiles FD sean similares antes de proceder a los estudios
clínicos, especialmente si se han detectado diferencias en el perfil FC de relevancia clínica
desconocida.
En muchos casos, los parámetros FD se investigan en el contexto de los estudios de FC/FD
combinados. Dichos estudios pueden suministrar información útil acerca de la relación
entre el efecto dosis/exposición, especialmente si se realizan a diferentes niveles de dosis.
En los estudios FD comparativos, los efectos FD deben investigarse en una población
apropiada usando dosis que se encuentren dentro de la porción pronunciada de la curva de
dosis-respuesta a fin de poder detectar mejor las diferencias entre el PBS y el PBR. Los
marcadores FD deben seleccionarse con base en su relevancia clínica.

23. 10.3 Estudios confirmatorios de farmacocinética/farmacodinámica
Usualmente se requiere de estudios clínicos comparativos para demostrar la similitud en la
eficacia y seguridad del PBS y PBR. Sin embargo, en muchos casos los estudios
comparativos de FC/FD pueden ser adecuados, siempre que 1) las propiedades FC y FD del
PBR estén bien caracterizadas, 2) por lo menos uno de los marcadores FD esté relacionado
con la eficacia (por ej. un marcador subrogado eficacia) y 3) se establezca la relación entre
dosis/exposición, el marcador(es) FD y la respuesta/eficacia del PBR. Los estudios de
pinza euglicémica serían un ejemplo de un estudio de FC/FD aceptable para la comparación
de eficacia entre dos insulinas. Asimismo, las cifras absolutas de neutrófilos y células
CD34+ son marcadores FD relevantes para la actividad del factor estimulante de colonias
de granulocitos-macrófagos (G-CSF) y podrían usarse en estudios de FC/FD en voluntarios
sanos para demostrar la similitud de eficacia en dos productos medicinales que contengan
G-CSF.
La población de estudio y la dosis deberían representar un sistema de prueba que sea
sensible para detectar las diferencias potenciales entre el PBR y el PBS. Por ejemplo, en el
caso de la insulina, la población del estudio podría consistir en voluntarios sanos no obesos
o pacientes con diabetes tipo 1 en lugar de pacientes obesos con diabetes tipo 2 que tienen
resistencia a la insulina. De otra manera, será necesario investigar el rango de dosis
relevante para demostrar que el sistema de prueba ofrece suficiente posibilidad de
discriminación8. Además, los rangos de aceptación para la demostración de similitud de
parámetros FC y FD confirmatorios deberían predefinirse y justificarse apropiadamente. Si
se diseñan adecuadamente, los estudios FC/FD frecuentemente tienen mejor sensibilidad
para detectar las diferencias potenciales que los estudios que usan criterios de evaluación
clínicos.
10.4 Estudios de eficacia
No se requiere de estudios para encontrar rango de dosis para un PBS. La demostración de
que la potencia es comparable y de que los perfiles de FC y FD son similares sirve de base
para el uso de la posología del PBR en los estudio(s) clínicos confirmatorios.
La similitud en la eficacia del PBS y el PBR seleccionado habitualmente deberá
demostrarse en un estudio(s) clínico con suficiente potencia, con asignación aleatoria y
controlada. Los principios para la realización de dichos estudios se han plasmado en los
lineamientos relevantes de ICH8,9. Los estudios clínicos deberían ser de preferencia doble
ciego o por lo menos ser ciegos para el observador. Si se carece de cualquier mecanismo de
encubrimiento, se requerirá de una justificación cuidadosa para demostrar que los
resultados del estudio están libres de cualquier sesgo significativo.
Las diferencias potenciales entre el PBS y el PBR deben investigarse con un modelo clínico
sensible y de preferencia, bien establecido. Por ejemplo, para el caso de la hormona de
crecimiento (HC), los niños con deficiencia de HC que nunca han recibido tratamiento
usualmente representan el modelo de estudio más apropiado en comparación a los niños de
talla baja sin deficiencia de HC que usualmente son menos sensibles a los efectos de la HC.

24. A pesar de que los pacientes adultos con deficiencia de HC también podrían ser
considerados como una “población sensible”, el criterio usado para evaluar los efectos del
tratamiento con HC (es decir, la composición corporal) es menos sensible que el usado en
niños (crecimiento longitudinal), lo que hace que el margen de equivalencia o no
inferioridad sea más difícil de definir.
En principio, los diseños de equivalencia (que requieren de márgenes de comparabilidad
superior e inferior menores) son claramente los preferidos para la comparación de eficacia
y seguridad entre el PBS y PBR. Los diseños de no inferioridad (que requieren solo un
margen) pueden ser considerados si se presenta una justificación apropiada. Si bien se
puede usar cualquiera de los dos diseños, sus ventajas y desventajas deben ser bien
comprendidas. El diseño debe escogerse de acuerdo a las posibles ventajas y desventajas
de cada caso (vea la sección “Ventajas y desventajas de los diseños de equivalencia/no
inferioridad para PBS”). Para obtener información sobre las consideraciones estadísticas,
vea la sección “Consideraciones estadísticas para el diseño y análisis de un estudio de
equivalencia/no inferioridad con PBS” abajo.
Los márgenes de equivalencia/no inferioridad deben estar pre-especificados y basados en la
relevancia clínica, por ej. el margen seleccionado debe representar la mayor diferencia de
eficacia que no sería importante en la práctica clínica. Por lo tanto, las diferencias de esta
magnitud deberían ser aceptables porque no tienen relevancia clínica.
Una eficacia similar implica que pueden alcanzarse efectos similares del tratamiento
usando las mismas dosis; en los estudios comparativos en paralelo se debería usar la misma
dosis para el PBR y el PBS. En los casos en los que el producto medicinal se ajusta de
acuerdo con la respuesta al tratamiento (por ejemplo epoyetina, insulina) en lugar de usar
una dosis fija (como la somatotropina en los niños con deficiencia de HC), se debe
demostrar la equivalencia/no inferioridad no solo con respecto a la respuesta al tratamiento
sino también en lo referente a la dosis. La mejor manera de lograr esto es definiendo co-
criterios de evaluación que también incluyan la dosis.
Generalmente los estudios de equivalencia son claramente preferibles para garantizar que el
PBS no sea clínicamente más o menos eficaz que el PBR cuando se usan a la misma dosis.
En el caso de los productos medicinales con un amplio margen de seguridad, los estudios
de no inferioridad también pueden ser aceptables. Sin embargo, se debe considerar que la
demostración de eficacia no inferior no excluya, por definición, la posibilidad de eficacia
superior del PBS en comparación con el PBR, que de ser clínicamente relevante, entraría en
contradicción con el principio de similitud.
Por lo tanto, antes de iniciar el estudio clínico confirmatorio, toda la información
comparativa generada entre el PBS y PBR hasta este punto debe ser cuidadosamente
revisada y analizada para establecer la similitud entre el PBR y PBS. El estudio clínico
confirmatorio marca el último paso del ejercicio de comparabilidad y la demostración
previa de la similitud en las características físico-químicas, potencia y perfiles de FC/FD
hacen que sea poco probable encontrar una mayor eficacia del PBS en comparación al PBR.
Sin embargo, en el raro caso de que, después de realizar el estudio, los resultados de hecho
indiquen una eficacia estadísticamente superior, debe excluirse la posibilidad de que esta
superioridad sea clínicamente significativa y pueda estar asociada a un aumento en la

25. incidencia de eventos adversos si el PBS se prescribe a la misma dosis que el PBR. En el
caso de un estudio clínico de equivalencia, las diferencias clínicamente significativas,
incluyendo eficacia superior entre el PBS y el PBR, quedan excluidas s el intervalo de
confianza al 95% para la diferencia en el tratamiento queda completamente contenido
dentro los márgenes de comparabilidad preestablecidos con dos colas (superior e inferior).
En el caso de un estudio de no inferioridad, será más difícil la justificación posterior de que
la mayor eficacia clínica, si se observó, no es clínicamente significativa.
Cualquiera que sea el diseño predefinido del estudio, los resultados reales obtenidos del
estudio(s) clínico(s) determinarán si el PBR y el PBS pueden ser considerados clínicamente
similares. Si se encuentran diferencias clínicamente relevantes, el nuevo producto no podrá
ser considerado similar al PBR y debería desarrollarse como un producto independiente.
Mientras que hay varios ejemplos de aprobación de PBS con base en estudios de
equivalencia (por ej. la HC recombinante humana, la epoyetina y el G-CSF en los EUA), la
experiencia con los estudios de no inferioridad para este fin es limitada y se basa
fundamentalmente en consideraciones teóricas. Una ventaja adicional de la demostración
de eficacia comparativa (en lugar de eficacia no inferior) es que esto brindaría una
justificación más fuerte para la posibilidad de extrapolar información de eficacia a otras
indicaciones del PBR, especialmente si estas indicaciones incluyen dosis diferentes que las
probada(s) en el estudio clínico (vea la sección 10.7).
Ventajas y desventajas de los diseños de equivalencia/no inferioridad para los PBS
Un estudio de equivalencia está diseñado para confirmar la ausencia de una diferencia
clínicamente significativa entre el PBS y el PBR. Este es el diseño más apropiado para
confirmar que el PBS es equivalente al PBR y está alineado con el principio de similitud
pues un estudio de no inferioridad no excluye la posibilidad de que el PBS sea estadística y
clínicamente superior al PBR, lo que contradice el principio de similitud. La siguiente tabla
resalta las ventajas y desventajas de cada diseño.
Diseño Ventajas Desventajas
Equivalencia La demostración de Un estudio de equivalencia
equivalencia brinda una requiere de una muestra más
fuerte justificación para la grande para alcanzar el
posibilidad de extrapolar la mismo poder del estudio que
eficacia de otras un estudio de no inferioridad
indicaciones del PBR Un hallazgo de superioridad
La experiencia disponible provocaría el fracaso del
actualmente para la estudio de equivalencia.
aprobación de PBS se basa No habría opción para
en estudios de equivalencia demostrar que la
superioridad observada no es
clínicamente relevante. Sin
embargo, la solicitud de
aprobación independiente
sigue siendo una opción,

26. sujeta a la solicitud de
estudios adicionales.
No inferioridad Un estudio de no La justificación a posteriori
inferioridad requiere de una de que la eficacia
muestra más pequeña para estadísticamente superior no
alcanzar el mismo poder que es clínicamente relevante
un estudio de equivalencia puede ser difícil. Si se
Un hallazgo de superioridad considera que la
del PBS en comparación al superioridad observada es
PBR no provocaría la falla clínicamente relevante,
del estudio, siempre que entonces el PBS no podría
pueda demostrarse que la ser considerado similar al
superioridad observada no es PBR y tendría que
clínicamente relevante. desarrollarse como un
producto independiente.
Se requerirá en todos los
casos de demostrar que la
eficacia superior del PBS no
está asociada con un
aumento en la incidencia de
eventos adversos si el PBS
se prescribe a la misma dosis
que el PBR.
La demostración de no
inferioridad no proporciona
una justificación fuerte para
la posibilidad de extrapolar a
otras indicaciones del PBR.
No hay experiencia con la
aprobación de PBS con base
en estudios de no
inferioridad.
Consideraciones estadísticas para el diseño y análisis de estudios de equivalencia/no
inferioridad con PBS
Como se indicó anteriormente, los estudios de equivalencia o no inferioridad pueden ser
aceptables para la comparación de eficacia y seguridad entre un PBS y un PBR. La elección
de un tipo de diseño para el estudio clínico dependerá en el producto en cuestión, el uso
deseado, la prevalencia de la enfermedad y la población objetivo. El diseño específico para
un estudio particular debe quedar claramente mencionado y justificado en el protocolo de
estudio. Los aspectos estadísticos involucrados en el diseño, análisis e interpretación de los
estudios de equivalencia y no inferioridad son complejos y en ocasiones muy sutiles. Esta
sección pretende enfatizar la importancia de los puntos que deben considerarse para diseñar
y analizar estudios de equivalencia y no inferioridad y no pretende presentar una revisión
exhaustiva de todos los aspectos estadísticos. Es esencial tener un claro entendimiento de

27. los intervalos de confianza estadísticos y de su aplicación a los estudios de equivalencia y
no inferioridad.
Independientemente del diseño seleccionado, durante el diseño del estudio se debe
especificar y documentar claramente en el protocolo de estudio un margen de
comparabilidad. Para un estudio de equivalencia, se requiere de márgenes de equivalencia
superior e inferior, mientras que para un estudio de no inferioridad solo se requiere de un
margen. El margen debe seleccionarse cuidadosamente y su elección debe quedar
justificada tanto clínica como estadísticamente. Se debe suministrar evidencia adecuada del
tamaño del efecto del PBR para apoyar el margen propuesto. La magnitud y variabilidad
en el tamaño del efecto del PBR derivada de los estudios históricos también debe tomarse
en consideración para determinar el margen de comparabilidad en términos del criterio de
evaluación seleccionado y la población estudiada. Debe quedar razonablemente
garantizado que si existe una diferencia entre el PBS y el PBR, el estudio será capaz de
demostrar dicha diferencia (esto se denomina “sensibilidad el ensayo”).
El análisis estadístico tanto de los diseños de equivalencia como de no inferioridad
generalmente se basa en el uso de intervalos de confianza de dos colas (típicamente al nivel
de 95%) para la diferencia entre tratamientos. Para los estudios de equivalencia, ésta se
demuestra cuando todo el intervalo de confianza cae dentro de los márgenes de
equivalencia superior e inferior. Las evaluaciones de no inferioridad son de una sola cola y
la inferencia estadística se basa solo en el límite de confianza superior o inferior, el que sea
más apropiado para un estudio dado. Por ejemplo, si se define el margen inferior, la no
inferioridad se demuestra cuando el límite inferior del intervalo de confianza está por arriba
del margen de no inferioridad. El análisis de los estudios de no inferioridad también puede
basarse en un intervalo de confianza de una sola cola al nivel de 97.5%.
Los detalles sobre el cálculo de la muestra deben suministrarse en el protocolo de estudio.
La base usada para estimar cualquier cantidad usada en los cálculos del tamaño de muestra
también debería explicarse claramente y estos estimados usualmente estarán basados en los
resultados de los estudios iniciales con el PBR o en la literatura publicada. Como la fórmula
para el cálculo del tamaño de la muestra es ligeramente diferente para un estudio de
equivalencia que para un estudio de no inferioridad y los estudios de equivalencia con dos
colas requieren de una muestra mayor que un estudio de no inferioridad de una cola, los
cálculos del tamaño de la muestra deben estar basados en métodos específicos para los
estudios de equivalencia o de no inferioridad. Cuando se estima el tamaño de la muestra
para los estudios de equivalencia y no inferioridad, usualmente se asume que no hay
diferencia entre el PBS y PBR. Un estudio de equivalencia puede tener un poder inferior al
necesario si la diferencia real es distinta de cero. De la misma manera, un estudio de no
inferioridad podría tener menor poder si el PBS es realmente menos eficaz que el PBR. La
determinación del tamaño apropiado de la muestra depende de varios factores incluyendo:
el tipo de criterio de evaluación primario (por ej. binario, cuantitativo, tiempo para un
evento, etc.) el margen de comparabilidad predefinido, la probabilidad de error tipo I
(rechazar la hipótesis nula cuando es cierta) y la probabilidad de error de tipo II (aceptar la
hipótesis nula cuando es falsa). Mantener la probabilidad de error tipo II incrementará la
habilidad del estudio para demostrar equivalencia o no inferioridad entre el PBS y el PBR.

28. La tasa esperada de abandono de pacientes también debe tomarse en consideración al
determinar el tamaño de la muestra.
10.5 Seguridad
Se debe obtener información de un número adecuado de pacientes antes de la aprobación
para poder caracterizar el perfil de seguridad del PBS. Dependiendo de su tamaño y
duración, puede ser que los estudios clínicos sean suficientes o sea necesario extenderlos
para generar una base de datos de seguridad adecuada. La comparación con el PBR debería
incluir el tipo, frecuencia y severidad de las reacciones adversas. En los casos en los que la
eficacia similar se demuestra en los estudios FC/FD confirmatorios, la información de
seguridad relevante para la población objetivo no podrá obtenerse de estos estudios, por lo
que aun se requerirá de información de seguridad sobre la población objetivo. Por ejemplo,
para dos insulinas solubles, un estudio de pinza euglucémica se considera el método más
sensible para detectar diferencias en eficacia. Sin embargo, la inmunogenicidad y la
tolerancia local de la administración del PBS por vía subcutánea no pueden evaluarse en
dicho estudio y por lo tanto deberían evaluarse en la población objetivo.
De preferencia, la información de seguridad debe ser comparativa. La comparación con un
grupo de control externo habitualmente es atenuada por las diferencias en la población de
pacientes estudiada y en el tratamiento concomitante, en el periodo de observación y/o de
reporte.
Puede esperarse que la información de seguridad obtenida de los estudios clínicos detecte
principalmente las reacciones/eventos adversos frecuentes y de corto plazo. Habitualmente
esta información es suficiente durante el periodo pre-aprobación, pero usualmente se
requiere de un monitoreo adicional más estrecho de la seguridad del PBS en la fase de post-
comercialización (vea sección 11).
10.6 Inmunogenicidad
La inmunogenicidad de productos bioterapéuticos siempre debe investigarse antes de la
aprobación. Incluso si se demuestra que la seguridad y eficacia del PBS y PBR son iguales,
la inmunogenicidad puede ser diferente.
La respuesta inmune contra un bioterapéutico es influenciada por muchos factores como la
naturaleza de la sustancia medicinal, las impurezas relacionadas al producto y al proceso,
los excipientes y la estabilidad del producto, vía de administración, esquema de
dosificación y factores relacionados al paciente, enfermedad y/o tratamiento10.
Las consecuencias de los efectos inmunológicos no deseados pueden variar de manera
considerable y van desde clínicamente irrelevantes hasta graves y que ponen en peligro la
vida. A pesar de que los anticuerpos neutralizantes pueden alterar directamente la
farmacodinámica de un producto (por ej. al bloquear directamente el sitio activo de una
proteína) los anticuerpos que se unen a la proteína frecuentemente alteran la
farmacocinética y con ello también tienen efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, uno de
los cambios provocados al perfil del producto por la formación de anticuerpos puede ser
una mezcla de alteraciones en la farmacocinética, farmacodinámica y seguridad.

29. Siempre se debe investigar la inmunogenicidad de un producto bioterapéutico en humanos
porque la información de animales habitualmente no permite predecir la respuesta
inmunológica en humanos. Se debe comparar la frecuencia y tipo de anticuerpos inducidos
así como las posibles consecuencias clínicas de la respuesta inmune entre el PBS y el PBR.
La comparación con un grupo de control externo no se considera apropiada porque
usualmente es alterada por diferencias en la población de pacientes estudiados, periodo de
observación, momentos de muestreo, ensayos usados e interpretación de los resultados.
Generalmente la cantidad de información sobre inmunogenicidad generada a partir de los
estudios clínicos de eficacia comparativa (es decir, los estudios que tienen suficiente poder
para el criterio primario de eficacia) permitirá la detección de un incremento marcado en la
inmunogenicidad del PBS en comparación al PBR y será suficiente para el periodo previa
la aprobación. en los casos en que se encuentre el desarrollo de anticuerpos clínicamente
significativo o incluso grave con el PBR o la clase terapéutica pero la incidencia es muy
baja como para detectarla antes de la aprobación (por ej. reacción cruzada entre los
anticuerpos anti-epoyetina que causan aplasia pura de la serie roja), puede ser necesario
implementar un plan de manejo de riesgos específico (PMR) para el PBS a fin de evaluar
este riesgo específico después de la comercialización (vea la sección 11). En caso de que la
similitud en eficacia se demuestre mediante un estudio de FC/FD, será necesario recabar
información adicional sobre la inmunogenicidad en la población objetivo (vea sección 10.5).
Si el fabricante pretende extrapolar la información de seguridad y eficacia a otras
indicaciones aprobadas del PBR (vea sección 10.7), se debe tener cuidado de garantizar que
la inmunogenicidad se estudie en la población de pacientes que tiene el mayor riesgo de
desarrollar respuesta inmune y efectos adversos relacionados a la misma.
El fabricante deberá justificar su estrategia para la determinación de anticuerpos,
incluyendo la selección, evaluación y caracterización de los ensayos, la identificación de
los intervalos de toma de muestra apropiados, incluyendo la determinación inicial, los
volúmenes de muestra usados y los métodos de almacenamiento/procesamiento así como la
selección de los métodos estadísticos para el análisis de datos. Los ensayos para la
medición de anticuerpos deben ser validados para su propósito. Se debe usar un ensayo de
detección de sensibilidad suficiente para la detección de anticuerpos y debe disponerse de
un ensayo de neutralización para la caracterización adicional de los anticuerpos, si están
presentes. Se debe tomar en cuenta la posible interferencia de los antígenos circulantes con
los ensayos de anticuerpos. Los anticuerpos detectados requieren de caracterización
adicional y de que se evalúen sus implicaciones clínicas potenciales sobre la eficacia,
seguridad y farmacocinética. Por ejemplo, se debe determinar el isotipo de anticuerpos y
esto puede ayudar a predecir la seguridad (el desarrollo de anticuerpos IgE correlaciona con
el desarrollo de respuestas alérgicas y anafilácticas). Si la incidencia de anticuerpos es
mayor con el uso del PBS que con el PBR, será necesario investigar la razón de esta
diferencia. Se debe prestar especial atención a la posibilidad de que la respuesta
inmunológica afecte de manera importante a la proteína endógena y a su función biológica
única.
El periodo de observación necesario para las pruebas de inmunogenicidad dependerá de la
duración esperada del tratamiento y el lapso esperado para el desarrollo de anticuerpos y

30. debe ser justificado por el fabricante. En el caso de administración crónica, la información a
un año usualmente es suficiente para determinar la incidencia y posibles implicaciones
clínicas del desarrollo de anticuerpos durante el periodo pre-aprobación. Este es el caso,
por ejemplo, de los productos que contienen somatotropina en los que el desarrollo de
anticuerpos usualmente ocurre dentro de los primeros 6-9 meses de tratamiento, pero los
efectos potenciales del tratamiento solo pueden apreciarse posteriormente. En algunos
casos puede ser suficiente el uso de un periodo de observación pre-aprobación más breve;
por ej. para las insulinas, en las que la mayoría de los pacientes susceptibles desarrollarán
anticuerpos dentro de los primeros 6 meses de tratamiento y las consecuencias clínicas, si
es que hay alguna, generalmente se podrán observar al mismo tiempo que aparecen los
anticuerpos. Si se considera que es clínicamente relevante, e debe evaluar el desarrollo de
los títulos de anticuerpos, su persistencia a lo largo del tiempo, los cambios potenciales en
el carácter de las respuestas de anticuerpos y las posibles implicaciones clínicas, tanto antes
como después de la comercialización.
Como la información de inmunogenicidad previa a la aprobación del producto
generalmente es limitada, puede ser necesario hacer determinaciones adicionales del perfil
de inmunogenicidad después de la aprobación, especialmente si es posible que aparezcan
eventos adversos graves y raros relacionados con anticuerpos que no es probable que
puedan ser detectados en la fase previa a la comercialización.
10.7 Extrapolación de la información de seguridad y eficacia a otras indicaciones
clínicas
Si se ha demostrado que la seguridad y eficacia del PBS y el PBR son similares para una
indicación clínica en particular, se puede realizar la extrapolación de esta información a
otras indicaciones del PBR (no estudiadas en los estudios clínicos independientes con el
PBS) si se cumple con las siguientes condiciones:
 Se ha usado un modelo de prueba clínica sensible que permite detectar diferencias
potenciales entre el PBS y el PBR;
 El mecanismo clínicamente relevante de acción y/o los receptores involucrados son
los mismos; por ej. la acción de la HC en diferentes tipos de talla baja en niños, la
acción estimulante de la eritropoyesis de la epoyetina en diferentes padecimientos
asociados con anemia para el objetivo de la donación autóloga de sangre. Si el
mecanismo de acción es diferente o desconocido, se requerirá de una sólida
justificación científica e información adicional (por ej. “huellas FD”, información
clínica adicional);
 La seguridad e inmunogenicidad del PBS han sido suficientemente caracterizadas y
no se espera que haya aspectos únicos/adicionales de seguridad para las
indicaciones extrapoladas, para las cuales no se está suministrando información
acerca del PBS, por ejemplo, información sobre la inmunogenicidad en pacientes
inmunodeprimidos no permitiría la extrapolación a una indicación en sujetos sanos
o en pacientes con enfermedades autoinmunes en los que se aplica la situación
opuesta;

31.  Si el estudio de eficacia se realiza con un diseño de no inferioridad y demuestra que
la seguridad y eficacia del PBS en comparación al PBR es aceptable, el solicitante
debe proveer argumentos convincentes de que este hallazgo puede aplicarse a las
indicaciones extrapoladas; por ejemplo, los resultados de un estudio de no
inferioridad en una indicación en la que se utilizó una dosis baja pueden ser difíciles
de extrapolar a una indicación en la que se requiere de una dosis alta, desde un
punto de vista de eficacia y seguridad.
Si no se cubren estos requisitos para la extrapolación de información de eficacia y
seguridad sobre el PBS a otras indicaciones, el fabricante tendrá que presentar información
clínica propia para apoyar la indicación(es) deseada(s).
Si se pretende extrapolar los resultados de los estudios clínicos a una o más indicaciones
diferentes, se debe suministrar una discusión científica detallada sobre los riesgos y
beneficios de dicha propuesta con base en los criterios antes mencionados.
11. Farmacovigilancia
Al igual que sucede con la mayoría de los medicamentos biológicos, la información de los
estudios clínicos previos a la autorización generalmente es demasiado limitada para
identificar todos los efectos potenciales no deseados de un PBS. Esto es especialmente
cierto en el caso de los eventos adversos raros que probablemente no sean encontrados en
las poblaciones clínicas limitadas que se someten al PBS. Por lo tanto, se requiere de una
evaluación estrecha de la seguridad clínica de estos productos en todas las indicaciones
aprobadas así como de una evaluación riesgo-beneficio continua durante la fase de post-
comercialización.
El fabricante debería presentar especificaciones de seguridad y un plan de
farmacovigilancia cuando someta la solicitud de autorización para comercialización. Los
principios de un plan de farmacovigilancia pueden encontrarse en lineamientos relevantes
tales como el ICH E2E11. Las especificaciones de seguridad deberían describir los puntos
de seguridad identificados que sean importantes o los aspectos que potencialmente pueden
ser un tema de seguridad importante del PBR, la clase terapéutica y/o cualquier otro que sea
específico para el PBS. El plan de farmacovigilancia debe describir las actividades y
métodos planeados para las actividades de post-comercialización con base en la
especificación de seguridad11. En algunos casos, las medidas de minimización de riesgo
tales como el material educativo para pacientes y/o médicos tratantes puede garantizar el
uso seguro del PBS.
Cualquier aspecto específico de vigilancia por seguridad que se imponga al PBR o la clase
terapéutica debe incorporarse al plan de farmacovigilancia del PBS, a menos que se pueda
presentar una justificación adecuada de que no es necesario. Además, cualquier riesgo
potencial que se identifique durante la revisión de la información obtenida con el PBS debe
ser sometido a vigilancia de seguridad adicional (por ejemplo, un incremento en la
inmunogenicidad que puede resultar de una diferencia en el perfil de glucosilación).

32. Los reportes de seguridad posteriores a la comercialización deberían incluir toda la
información acerca de tolerabilidad del producto recibida por el poseedor de la autorización
de comercialización. La información de seguridad siempre debe evaluarse de manera
científica y debería incluir una evaluación de la frecuencia y causalidad de los eventos
adversos.
Los fabricantes deben asegurarse de que, en el momento de recibir la autorización para
comercialización, tengan implementado un sistema de farmacovigilancia apropiado que
incluya los servicios de una persona calificada para el monitoreo de la farmacovigilancia y
que se disponga de los medios necesarios para notificar las reacciones adversas que puedan
ocurrir en cualquiera de los países en los que se comercializa el producto.
Después de que se reciba la autorización de comercialización, es responsabilidad de la
ANR monitorear estrechamente la adherencia de los fabricantes a sus compromisos de
comercialización, cuando sea apropiado y especialmente con sus obligaciones de
farmacovigilancia (como se describió con anterioridad).
Además, como sucede con todos los bioterapéuticos, se requiere de un sistema para
garantizar la identificación específica de todos los PBS (es decir, trazabilidad). La ANR
debe suministrar un marco regulatorio adecuado para la farmacovigilancia y garantizar que
sea posible identificar todos los bioterapéuticos comercializados en el territorio que sean el
sujeto de reportes de reacciones adversas. Esto implica que un reporte de reacción adversa
para cualquier producto bioterapéutico debe incluir, además de la Denominación
Internacional No registrada (DINR)12, otros indicadores importantes como el nombre
registrado (marca), el nombre del fabricante, el número de lote y el país de origen.
12. Información para prescribir y etiquetado
El PBS también debe ser claramente identificable por un nombre único de marca. Cuando
exista una DINR definida, esta también debe mencionarse. Se debe seguir la política de la
OMS en lo referente a DINR (http: //www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/
en/index.html). Es esencial colocar el número de lote ya que este es parte importante de la
información de producción y es crítico para la trazabilidad en los casos en los que se
encuentren problemas con un producto.
La información para prescribir del PBS debe ser tan parecida como sea posible a la del PBR,
excepto en los aspectos que son específicos del producto, tales como las diferencias en
excipientes. Esto es particularmente importante en lo referente a información sobre
posología e información relacionada con la seguridad del producto, incluyendo
contraindicaciones, advertencias y efectos adversos. Sin embargo, si el PBS tiene menos
indicaciones que el PBR, el texto relacionado con las mismas en diferentes secciones puede
omitirse a menos que se considere importante informar a los médicos y pacientes acerca de
ciertos riesgos; por ejemplo, ante un eventual uso fuera de las indicaciones registradas. En
esos casos debería quedar claramente indicado en la información para prescribir que el PBS
no está indicado para su uso en la indicación(es) específica(s) y las razones de esto. La
ANR puede elegir mencionar la clasificación PBS del producto y los estudios que se han