Síntesis de flores, biologia Medicina Primer año

1. 1
SÍNTESIS CONCEPTUAL GENERAL
SC 0.1. El concepto de desarrollo embrionario de organismos pluricelulares. V.
Flores
SC 0.2. La forma celular y el efecto morfogenético de los cambios de forma
celular. V. Flores
SC 0.3. La diferenciación celular y el concepto de patterning. V. Flores
SC 0.4. La organización jerárquica de las vías evolutivas en el programa de
desarrollo. El árbol de determinaciones. V. Flores
SC 0.5. El concepto de determinación. Potencia y significado evolutivos. V. Flores
SC 0.6. Concepto de acción celular determinante (A c-c D). V. Flores
SC 0.7. Poblaciones celulares determinantes (pcD) y poblaciones celulares
competentes (pcC). V. Flores
SC 0.8. El perfil evolutivo del grado de diferenciación celular. El papel de las
acciones celulares permisivas. V. Flores
SC 0.9. El concepto de muerte celular programada. V. Flores
SC 0.10. Comportamientos moleculares involucrados en los procesos de
determinación de tipo celular. Reprogramaciones epigenéticas de tipo celular
del programa de desarrollo. V. Flores
SC 0.11. El cambio en el patrón de metilación y acetilación de histonas en la
transición del estado bipotencial al estado determinado. V. Flores
SC 0.12. Dominios bivalentes de la cromatina en células embrionarias troncales.
V. Flores
SC 0.13. La dinámina de la acetilación-desacetilación de histonas en la regulación
de la expresión génica y en la transición estado plástico (no determinado) →
estado determinado. V. Flores
SC 0.14. Técnicas de reprogramación del epigenotipo celular. Su potencial
utilidad terapéutica. Expectativas y dificultades. V. Flores

2. 2
SC 0.15. La inhibición-por-contacto de la migración celular. Su papel durante la
migración celular colectiva dirigida. V. Flores
SC 0.16. La dependencia-de-adhesión de la proliferación celular y la muerte
celular. V. Flores, M. Rapacioli
SC 0.17. La placa de adhesion focal como sitio integrador de interacciones célula-
matriz extracelular. V. Flores, M. Rapacioli
SC 0.18. Inhibición dependiente-de-densidad de la proliferación celular. Su papel
durante el desarrollo embrionario. V. Flores, M. Rapacioli
SC 0.19. Transiciones reversibles mesenquimático-epitelial y epitelio-
mesenquimática. CMD involucrados en su regulación. V. Flores
SC 0.20. La intensidad de la fuerza interfacial célula-matriz extracelular participa
en la regulación de la forma celular y la migración celular. V. Flores
SC 0.21. Bases moleculares de la instalación, mantenimiento y propagación de la
polaridad planar. M. Rapacioli
SC 0.1. EL CONCEPTO DE DESARROLLO EMBRIONARIO DE
ORGANISMOS PLURICELULARES. V. Flores
El desarrollo embrionario de los organismos pluricelulares es, básicamente, un
fenómeno de incremento de complejidad: a) como hecho ontogenético, el
desarrollo queda caracterizado por el conjunto de procesos cuya operación
conduce a la génesis de la complejidad supracelular a partir del nivel de
organización unicelular, la CH; b) como hecho estructural, el desarrollo consiste
en la generación de entidades correspondientes a niveles de organización
supracelulares (tisular, orgánico, etc.) emergentes de interacciones entre
elementos, más simples, de niveles subyacentes y c) como proceso
autoorganizado, la génesis de la complejidad pluricelular, considerada como
totalidad o aun considerando su aspectos parciales, es el resultado neto de la
operación integrada de combinatorias de CCD que se ejecutan interactivamente
y de un modo temporal y espacialmente organizado. El conjunto de procesos
que acontecen desde el estado inicial (Ei: CH) hasta el final (Ef: individuo
terminalmente diferenciado) incluyen:
a) La generación, por mitosis, de un número de células del orden de 1012 o
1013 células según la especie (a partir de 1 célula).

3. 3
b) Característica esencial de estas divisiones celulares es que las células
resultantes se mantienen vinculadas por contactos y por medio de moléculas
que secretan al espacio entre ellas. Así, entre todas generan un medioambiente
interno denominado matriz extracelular. Ambos procesos (desarrollo de
uniones intercelulares y formación de matriz extracelular) llevan a la
generación de fuerzas de cohesión y medios de comunicación (intercambio de
información) entre células.
c) La operación fuerzas interfaciales c-c y c-mec es esencial para la organización
pluricelular. Además, la operación de tales fuerzas, y su regulación, permiten
desplazamientos celulares y la generación de diversos tipos de arreglos
espaciales cambiantes y característicos, pasando a través de formas de
organización transitorias hasta llegar a las que corresponden a las de los
tejidos, órganos, etc. terminalmente diferenciados.
d) Durante el incremento en el número de células, también se producen,
debido a interacciones entre ellas y con el ambiente, fenómenos de
diferenciación celular generándose varias centenas de tipos y subtipos celulares.
e) La generación de tipos celulares diferentes involucra también la expresión de
tipos particulares de moléculas que, operando como señales, sirven al efecto de
mediar interacciones entre las nuevas células de modo que continúen sus
interacciones de desarrollo. Así, unas influyen sobre el desarrollo de las otras.
f) Los procesos de comunicación mediados por señales entre células que
operan durante el desarrollo embrionario tienen como papel principal instalar
una red informativa de mensajes extracelulares que regula epigenéticamente en
forma global y/o local la operación temporal y espacialmente organizada de los
CCD.
g) Al final del desarrollo, la red informativa extracelular posibilita la
comunicación apropiada entre los órganos terminalmente diferenciados y
posibilita, en consecuencia, la integración funcional de todos los tejidos,
órganos, aparatos y sistemas.
h) Durante el desarrollo, la red informativa de mensajes extracelulares permite
que el proceso de diferenciación celular se realice de un modo organizado en
tiempo y espacio. Ello es posible debido a que muchos de dichos procesos de
señalización espacialmente estructurados están instalados por poblaciones
celulares con función informativa, denominados poblaciones celulares
organizadoras o centros señalizadores. Estos organizadores aparecen en
momentos y lugares definidos del embrión e instalan polaridades

4. 4
(distribuciones asimétricas de moléculas) señal cuyas concentraciones, las
células, son diferencialmente sensibles. Tales estructuraciones se denominan
campos morfogenéticos. Y sirven específicamente al efecto de organizar en el
espacio los procesos de determinación y diferenciación celular (SC 0.5. El
concepto de determinación. Potencia y significado evolutivos; SC El concepto
de diferenciación celular. Criterios que definen el grado de diferenciación; SC
3.4. Concepto de campo morfogenético).
i) Incluidos entre los CMD epigenéticamente regulados se encuentran las
reprogramaciones o “reseteos” de la información genética experimentados por
las células en momentos y lugares definidos. Los reseteos irreversibles de la
información genética, que preceden a la diferenciación celular (denominados
de determinación celular), son especialmente importantes ya que hacen que las
células exhiban comportamientos estables durante períodos prolongados de
tiempo, en algunos casos durante toda la vida del individuo (SC 0.5. El concepto
de determinación. Potencia y significado evolutivos; SC El concepto de
diferenciación celular. Criterios que definen el grado de diferenciación).
j) La determinación celular, por su irreversibilidad, instala direccionalidad al
proceso global. El desarrollo es un fenómeno vectorial. En prácticamente todas
las especies el desarrollo se describe en términos de sucesión de estados de
complejidad creciente. Ello es así debido a que, si bien es continuo, posee saltos
cualitativos, asociados a las sucesivas reprogramaciones, que justifican su
descripción en términos de cambios de estado. Tales cambios de estado poseen
sentido. Vale decir, se cumplen en una sucesión temporal característica pues en
cada estado no sólo se elaboran sus características sino que se sientan las bases
del siguiente.
k) Todas las características fenotípicas del individuo terminalmente
diferenciado se hallan implícitas (en potencia) y surgen a partir de un estado
ordenado inicial, constituido con elementos estructurales e informativos
aportados por las gametas e integradas en la CH (SC Polaridad de la CH y
organización citoplasmática. Evidencias experimentales).
l) Debido a que existe un estado inicial y a que en cada estado se prepara el
siguiente, el desarrollo procede ‒en cualquier momento que se lo considere‒
como si fuera la expresión de un programa de desarrollo previamente
establecido. El desarrollo es, en efecto, la ejecución de un programa cifrado en
términos moleculares y que se ejecuta por medio de interacciones entre
moléculas. De tales comportamientos moleculares surgen los comportamientos
celulares y los demás niveles de organización.

5. 5
m) Los CMD característicos de cada estado dependen de moléculas
informativas que interactivamente generan flujos informativos célula A →
matriz extracelular → célula B citoplasma → núcleo B → citoplasma B→ matriz
extracelular → célula A. En cada estado, en cada uno de los compartimentos
celulares específicamente involucrados en el desarrollo, se expresan patrones
típicos de moléculas informativas. Estos patrones típicos de moléculas van
cambiando en función del tiempo de un modo tal que cada uno de ellos
conduce, a su vez, a la expresión de nuevas combinatorias de moléculas y en
relación con dichos cambios moleculares los CCD se van modificando
típicamente en función del tiempo y espacio.
n) Así, el programa global de desarrollo de la mayor parte de las especies se
ejecuta en forma epigenética, integrada y progresiva. Sin embargo, el programa
global se desarrolla en forma de muchos módulos de programación parciales
ejecutados simultáneamente y en forma integrada (regulada por interacciones
múltiples cooperativas) pero en distintas poblaciones celulares. Ninguna
población celular ejecuta todos los módulos informativos que componen el
programa completo sino módulos parciales de programación que corren (run)
en paralelo, pero el resultado es integrado y global debido a que se ejecutan
epigenética o interactivamente.
ñ) A partir de una configuración inicial, se van generando diversas formas,
ramas o bifurcaciones que son otros tantos modos de ejecución parcial del
programa. Dichas ramas o bifurcaciones se relacionan con la aparición de
diferentes tipos celulares. Así, cada estirpe celular implementa un módulo en
particular de ejecución del programa global.
El programa global incluye todos los diferentes conjuntos o combinatorias de
CMD característicos de cada uno de los tipos celulares del individo. Pero cada
tipo ejecuta un módulo que corresponde a un porcentaje muy bajo de la
información contenida en el ADN. El programa es pasible de sufrir en
momentos críticos del desarrollo, a lo largo de su propia ejecución, diversos
tipos de reseteos o reprogramaciones que permiten en forma de bifurcaciones
ir generando los diversos tipos celulares.
SC 0.2. LA FORMA CELULAR Y EL EFECTO MORFOGENÉTICO DE LOS
CAMBIOS DE FORMA CELULAR. V. Flores
Con el objeto de simplificar las descripciones histológicas es común homologar
la forma de las células a formas o cuerpos geométricos simples. Las células
cuyas tres dimensiones son aproximadamente iguales (isodiamétricas) se
denominan esféricas, poliédricas o cúbicas. A las células anisodiamétricas,

6. 6
cuando una de las dimensiones es pequeña respecto de las otras dos, se las
denomina “planas” y cuando una de ellas es visiblemente mayor que las otras
dos se las denomina “cilíndricas”. También se las suele comparar con objetos
comúnmente conocidos; así, se describen células fusiformes, piriformes,
estrelladas, etcétera.
La forma de las células depende de varios factores intrínsecos y extrínsecos. Por
un lado depende de la organización del citoesqueleto. La forma celular que
menor energía requiere es la isodiamétrica. Una esfera es isodiamétrica; su
diámetro es el mismo en todas las direcciones del espacio. Abandonar la forma
esférica implica la operación de fuerzas y, en consecuencia, consumo de
energía. Mantener una forma anisodiamétrica requiere una organización
particular del citoesqueleto e interacciones de adhesión con algún elemento
externo más rígido o consistente que las células. Las células epiteliales
anisodiámétricas (planas o cilíndricas) puestas en suspensión en un medio de
cultivo rápidamente pierden su forma típica y adquieren una forma que fluctúa
alrededor la esférica. Ello se debe a que estando en un medio líquido carecen de
puntos de apoyo para las fuerzas que mantienen una forma diferente de la
esférica.
Aun cuando el citoesqueleto de célulaa en suspensión puede generar fuerzas,
éstas sólo producen deformaciones suaves o pequeñas prolongaciones que
sobresalen sobre una forma global que fluctúa alrededor de la esférica. Sólo
cuando las células en cultivo toman contacto unas con otras, forman agregados
y se compactan, o cuando se depositan sobre un sustrato rígido, se adosan y
cambian de forma. Este fenómeno sólo ocurre en tanto existan fuerzas de
adhesión intersuperficiales (interfaciales) entre las células del agregado o entre
las células y el sustrato. En ausencia de fuerzas de adhesión a elementos que
operen como soporte mecánico (Véase: Placas de adhesión focal, en cualquier
texto de Biología Molecular), las células no pueden cambiar de forma de modo
estable.
La generación y el mantenimiento de formas muy anisodiamétricas requiere
especializaciones del citoesqueleto y de la región de la superficie celular que
interactúa con el sustrato. Las diferenciaciones de la membrana plasmática de
las células epiteliales que operan como sitios de contacto o anclaje para
elementos del citoesqueleto son los complejos de unión. De éstos existen varios
tipos y cada uno de ellos posee a) un conjunto particular de proteínas de
membrana, b) proteínas que interactúan con elementos extracelulares y c)
proteínas que interactúan con el citoesqueleto. Estas diferenciaciones de
membrana son estables y proveen mecanismos de adhesión entre células y

7. 7
entre células y MEC de larga duración. No ocurre lo mismo con las células que
durante el desarrollo embrionario cambian de forma o migran. Durante el
desarrollo, las células disponen de procesos de adhesión intercelular o célula-
mec mediados por diferenciaciones de membrana menos estables y más
dinámicos.
Todo cambio de forma celular requiere una reorganización general de los
elementos del citoesqueleto (microtúbulos, filamentos intermedios y
microfilamentos) y puede implicar el desensamblado de los elementos
existentes y la generación o ensamblaje de nuevos filamentos y redes. Estas
nuevas redes de filamentos tienen organizaciones espaciales que dependen de
las posiciones que ocupan en la superficie celular los sitios de adhesión a otros
elementos. Las células migratorias, por ejemplo, tienen la capacidad de realizar
cambios muy rápidos de forma y de adhesión diferencial. Poseen sitios de
contactos focales o placas de adhesión focal en las zonas de contacto o
interacción con la mec. Estos contactos poseen, por un lado, las moléculas
implicadas en el establecimiento del contacto y, por otro, las moléculas que
regulan el ensamblado-desensamblado, o para degradar algunas de las
proteínas de éste. También poseen moléculas receptoras de señales que inician
vías de señalización intracelular. Algunas de dichas señales disparan la
reorganización del citoesqueleto. La dinámica del citoesqueleto está regulada
por proteínas que regulan el ensamblado-desensamblado, que confieren
estabilidad o labilidad que generan bifurcaciones, etc. Recuérdese que cada
uno de los tipos de elementos del citoesqueleto tiene su propia dinámina y que
ésta se halla influida por moléculas que las regulan. (Véase: Placas de adhesión
o contactos focales, dinámica de los elementos del citoesqueleto, en cualquier
texto de Biologías Molecular).
Un cambio de forma celular típico, cuando es realizado por muchas células de la
población, puede producir cambios globales de la población. Éstos pueden ser
cambios de forma y también cambios de posición en el espacio. Existen muchos
ejemplos durante el desarrollo que ilustran estos efectos morfogenéticos del
cambio de forma celular. La mayor parte de los procesos de invaginación de
epitelios involucran este CCD (SC 09 El cierre del tubo neural).
Con el objeto de ilustrar el papel morfogenético que puede tener el cambio de
forma celular, analicemos un ejemplo teórico simple: el cambio de forma
celular en un epitelio cilíndrico simple (Fig. SC 0-2-1 A).

8. 8
Fig. SC 0-2-1. A. Epitelio cilíndrico simple. La suma de las superficies apicales es
similar a la suma de las superficies basales. B. Resultado hipótetico de lo que
podría ocurrir en un epitelio cilíndrico simple si las células cambiaran de forma,
de cilíndricas a piramidales truncas, y si no se mantuvieran los complejos de
unión. Las regiones apicales de las células se separarían y las regiones basales
retendrían su adhesión a la membrana basal. El epitelio y su membrana basal
retendrían la disposición planar. C. Resultado del cambio de forma celular,
cilíndrico a pirámide trunca, acompañado de un aumento en la fuerza de
adhesión célula-célula mediada por complejos de unión. La disminución del
área apical y el mantenimiento o incremento de la fuerza de adhesión
intercelular llevan a una curvatura del epitelio y de la membrana basal en la
que apoya.
1) Consideremos un cambio de forma celular tal que las células de un epitelio
simple formado por células prismáticas o cilíndricas se transformen en
piramidales truncas. El cambio de forma de una célula aislada no permite
apreciar el cambio global que podría producir (Fig. SC 0-2-1 A y B). Puede
apreciarse que el cambio implica tanto una elongación como un
adelgazamiento del extremo apical de las células. Se propone que este tipo de
cambio requiere una reorganización del citoesqueleto de la región apical de las
células y la generación de fuerzas mecánicas. Los estudios con microscopia
electrónica permiten concluir que este cambio involucra a microctúbulos,
microfilamentos y filamentos intermedios. Los microtúbulos se disponen
preferencialmente en la dirección de la elongación y el tratamiento de las
células con colchicina, un inhibidor de la polimerización de la tubulina, inhibe la

9. 9
elongación del extremo apical de estas células. Por otro lado, el
adelgazamiento del extremo apical requiere fuerzas que operen
tangencialmente en el plano del epitelio y que ello implica fenómenos
contráctiles en la red terminal apical. La red terminal es una diferenciación local
del citoesqueleto submembranoso en la región apical. Se trata de una red
densa de microfilamentos y filamentos intermedios. Esta estructura filamentosa
y contrácitil le confiere a la célula una rigidez suficiente como para actuar como
apoyo mecánico para las diferenciaciones de la membrana apical y también
capacidad para soportar las tensiones que se generan en el plano del epitelio.
Los filamentos de la red terminal se insertan en sitios especializados, los
complejos de unión, de la membrana lateral de células adyacentes. Se propone
que, cuando la red terminal se contrae, la superficie apical se reduce y dicho
extremo se adelgaza con respecto a la superficie basal. Algunos experimentos
de tratamiento de las células con citocalasina B, un inhibidor de la
polimerización de la actina G, muestran que inhibe el cambio de forma descrito.
2) Si las células pudieran cambiar de forman independientemente unas de
otras, cosa que podría ocurrir si no existieran fuerzas de adhesión
intersuperficial entre sus membranas laterales, el efecto global sobre el epitelio
sería el que se ilustra en la figura SC 0-2-1B.
3) Por el contrario, si las células cambian de forma reteniendo los contactos que
los unen a las células adyacentes, el cambio de forma celular se integra en un
resultado global diferente que involucra a toda la lámina epitelial (figura SC 0-
2-1 C). El epitelio abandona la disposición plana y se pliega.
4) Nótese que existe un conjunto de requisitos teóricos que deben cumplirse
para que ocurra un fenómeno de este tipo:
a) La membrana plasmática apical debe plegarse o disminuir su extensión. La
disminución de su extensión puede producirse por la remoción de parches de
membrana por medio de un proceso similar a una endocitosis. También puede
ocurrir si las células comparten mayor superficie de contacto a expensas de la
membrana apical. Vale decir, parte de la membrana apical pasaría a ser lateral
generando mayor superficie de contacto. Dado que las células pueden
deformarse y regular su superficie de membrana, el incremento de la fuerza de
adhesión interfacial c-c o c-mec se asocia a un incremento de las superficies de
contacto. Esto se debe a que fuerzas de adhesión muy intensas hacen que las
células se aplasten unas contra otras (este fenómeno se denomina
habitualmente compactación) o contra la mec.

10. 10
b) Los epitelios asientan sobre una lámina basal plana, una especialización de la
matriz extracelular que constituye la interfase de interacción entre tejidos
epiteliales y conectivos (en el adulto) o mesénquima (en el embrión). Se
considera que la membrana basal es más rígida que la célula y sirve también de
asiento o soporte mecánico para el epitelio. Muchos epitelios poseen
diferenciaciones de unión (hemidesmosomas) entre su membrana plasmática
basal y la lámina basal. Nótese que el plegamiento ilustrado en la figura SC 0-2-
1C implica un cambio en la disposición de la membrana basal. Así, es un
requisito teórico que las fuerzas desarrolladas por el citoesqueleto en el seno
del epitelio debe ser mayor que la resistencia de la membrana basal a la
deformación y menor que la fuerza de adhesión intercelular.
También es sabido que la deformación de la lámina basal que acompaña al
plegamiento involucra su remodelación. Teóricamente, este hecho debe hacer
desaparecer la tensión a la que podría estar sometida durante la deformación.
Por todos estos motivos, algunos estudios biofísicos postulan que la fuerza
fundamental que promueve el cambio de forma celular y el plegamiento del
epitelio es fuerza de adhesión interfacial c-c. El incremento de esta fuerza
produciría un aumento de la superficie de contacto intercelular en la región
apical con lo cual el extremo apical de las células se adelgazaría. Como se
señaló, este aumento en la superficie de contacto se haría a expensas de la
membrana apical. Nótese que, si no existiera una fuerza de adhesión interfacial
c-c mayor que la fuerza de contracción generada por la red terminal, los
extremos apicales de las células se despegarían y se obtendría el resultado
mostrado en la figura SC 0-2-1 B.
Bibliografía
Gumbiner BM. (1996). Cell adhesion: the molecular basis of tissue architecture
and morphogenesis. Cell 84(3):345-57.
Salbreux G, Charras G, Paluch E. (2012) Actin cortex mechanics and cellular
morphogenesis. Trends Cell Biol. 22(10):536-45.
Suzuki M, Morita H, Ueno N (2012) Molecular mechanisms of cell shape
changes that contribute to vertebrate neural tube closure. Dev Growth Differ.
54(3):266-76.
SC 0.3. LA DIFERENCIACIÓN CELULAR Y EL CONCEPTO DE PATTERNING.
V. Flores
El término “diferenciación” es frecuentemente usado en la literatura para aludir
a fenómenos que corresponden a diferentes niveles de organización (celular,
tisular, orgánico e incluso de aparato sistema). Así, por ejemplo son comunes

11. 11
expresiones tales como “diferenciación del hepatocito”, “diferenciación
hepática”, “diferenciación del tubo digestivo” o “diferenciación del aparato
digestivo”.
Desde el punto de vista de la biología celular y molecular, el uso del término en
sentido amplio es un tanto impreciso ya que una explicación detallada debería
llevar, en todos los casos, al nivel celular. Vale decir, a explicaciones acerca de
cómo la expresión selectiva de proteínas específicas de tipo celular lleva a la
aparición de los diferentes tipos celulares terminalmente diferenciados. Así, la
cuestión quedaría siempre planteada en términos de diferenciación celular o
citodiferenciación, y el resultado final sería la descripción de modos
particulares, para cada tipo celular, de expresión del genoma y de cómo tal
expresión se expresa en el fenotipo de cada tipo celular. Este modo de concebir
la diferenciación, sin embargo, no explica fenómenos correspondientes a
niveles de organización supracelulares.
La visión descrita sería insuficiente para comprender cómo las células
musculares y las mesenquimáticas interactúan y forman diferentes tipos de
tejidos musculares esqueléticos y también diferentes tipos de músculos
esqueléticos.
Si el interés fuera analizar el desarrollo del tejido muscular o, más aún, el
desarrollo interactivo entre tejidos conectivos y tejidos musculares de modo
que ambos durante el desarrollo se organicen en un músculo en particular,
deberían considerarse fenómenos adicionales en los que los elementos
informativos no radican sólo en las células musculares sino en el mesénquima,
los vasos, los nervios, etcétera.
Analicemos en detalle este ejemplo. Una descripción genérica de la
diferenciación de la célula muscular esquelética, por completa que fuera, no
explicaría fenómenos del nivel de organización tisular como por ejemplo la
existencia de varios tipos diferentes de tejidos musculares esqueléticos con
diferentes proporciones de fibras rápidas y lentas, diferente tamaño celular,
diferente orientación espacial, diferente número de núcleos y de placas
mioneurales y diferentes modos de relacionarse con los otros tejidos. Tampoco
explicaría fenómenos correspondientes al nivel de organización orgánico. Cada
músculo posee un nombre propio debido a que es un órgano en particular
definido no sólo por ubicación en relación con el esqueleto y sus inserciones
óseas sino también por el modo como se integran los tejidos muscular y
esquelético, los varios diferentes tipos de tejidos conectivos (aponeurosis,
perimisios, endomisio, etc.), vasos, nervios, tipos de inervación, tamaño de las
unidades motoras, los tipos de alfamotoneuronas que las inervan, los tipos de

12. 12
fibras del sistema gamma que recibe, etc. Todas las características mencionadas
son esenciales con respecto a la caracterización de cada músculo como entidad
biológica.
Este último planteo, en última instancia, alude al modo como se regula la
organización en el espacio, a procesos de determinación, de diferenciación,
proliferación, etc. de tejidos que desarrollan conjuntamente y se ensamblan en
el espacio exhibiendo un patrón de organización peculiar que lo distingue de
otros órganos formados por los mismos tipos celulares pero que constituyen
entidades biológicas diferentes.
Este último fenómeno que no se reduce sólo a la citodiferenciación sino a su
organización espacial se denomina, en la literatura inglesa, “patterning”.
Adoptamos este término debido a su amplia difusión en trabajos científicos.
La esencia del concepto de patterning se advierte cuando se comparan
entidades biológicas integradas con los mismos tipos y subtipos celulares, los
mismos tejidos, etc., pero que son diferentes debido a que los tejidos y células
que los componen tienen distintas proporciones, distintos números y distintas
disposiciones espaciales. Compárense los dedos de la mano entre sí,
compárense manos y pies o, mejor, compárense los mismos elementos
anatómicos del lado derecho con los del lado izquierdo y se advertirá que la
citodiferenciación no explica dichas diferencias. Con el objeto de identificar,
analizar y realizar la experimentación apropiada para explicar dichas
diferencias espaciales se utiliza la noción de patterning. Así, esta noción alude
al modo como los mismos CCD y CMD se organizan en espacio y tiempo y
conducen a diferentes estructuras cuyas células sufren procesos de
citodiferenciación básicos similares.
El ejemplo que más claramente resalta la cuestión de la organización espacial
de los procesos biológicos es la comparación entre las estructuras corporales
derechas e izquierdas que poseen representación bilateral (compárense dedos
índice derecho e izquierdo). Es claro que en ambos casos se utiliza la misma
información genética, que en ambos casos se trata de células que posen la
misma historia de determinaciones, pero son completamente distintos ya que se
estructuraron con polaridades diferentemente orientadas en el espacio.
Tanto es así que las células que forman el “dedo derecho” podrían formar el
“dedo izquierdo” si estuvieran en una posición diferente en el sistema de
referencia establecido por las polaridades que operan durante el desarrollo.
Este ejemplo ilustra con claridad que se trata de “el mismo fenómeno
diferentemente estructurado en el espacio”. Las diferencias mencionadas se

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describen en términos de diferencias en una propiedad de las células en
desarrollo denominada información posicional o información de posición.
Fenómenos de este tipo son de naturaleza eminentemente epigénética pues
requiere recurrir a información que no es intrínseca de las células sino que está
establecida como un sistema de referencia espacial que organiza la operación
de CCD. Tal entidad informativa que está plasmada en el espacio en el que las
células ejecutan sus CCD ha sido clásicamente denominada “patrón” (“pattern”
en la literatura inglesa). Se trata de fenómenos de señalización celular
espacialmente organizados (SC 3.4. Concepto de campo morfogenético). El
concepto de patrón, en su formulación más simple, alude a una entidad
informativa cuya función de desarrollo es la organización espacial del proceso
de diferenciación celular. En un sentido más amplio alude también a la
organización espacial de CCD. El concepto de patterning alude al modo como
tal entidad informativa se “traduce” en una entidad con patrón estructural
definido.
Bibliografía
Wolpert L (2011) Positional information and patterning revisited. J Theor Biol.
269(1):359-65.
Wolpert L (1981) Positional information and pattern formation. Philos Trans R
Soc Lond B Biol Sci. 295(1078):441-50.
Urdy S (2012) On the evolution of morphogenetic models: mechano-chemical
interactions and an integrated view of cell differentiation, growth, pattern
formation and morphogenesis. Biol Rev Camb Philos Soc. 87(4):786-803.
SC 0.4. LA ORGANIZACIÓN JERÁRQUICA DE LAS VÍAS EVOLUTIVAS EN
EL PROGRAMA DE DESARROLLO. EL ÁRBOL DE DETERMINACIONES. V.
Flores
La CH origina por mitosis todas las células del organismo. En los vertebrados
"superiores" los individuos terminalmente desarrollados poseen alrededor de
doscientos tipos celulares distintos. La CH posee entonces la capacidad de
originar células que durante el desarrollo van haciéndose diferentes unas de
otras.
En los mamíferos, la CH y las blastómeras (hasta el E8c) poseen la capacidad de
originar todos los tipos celulares. La aparición, a lo largo del desarrollo, de
diferentes tipos celulares implica que existen varias formas posibles de
evolución a partir de la CH. A cada una de las diversas formas posibles de
evolución se denomina vía evolutiva.

14. 14
Cada vía evolutiva constituye una modalidad particular de expresión del
programa de desarrollo ejecutada por una estirpe celular en particular. Todas
las células de un organismo poseen la información genética correspondiente al
programa global de desarrollo, pero ninguna estirpe celular expresa al mismo
tiempo el programa de desarrollo global sino un módulo de expresión del
genoma en particular. Así, la información que utiliza cada célula corresponde
sólo a un pequeño porcentaje del genoma. Si bien es difícil estimar, ya que
varía en diferentes especies, algunas estimaciones indican que en la especie
humana, en promedio, cada célula expresa menos del 5% de la información
global del genoma.
Se designa con el nombre de potencialidad o potencia evolutiva (PE), o
simplemente potencia, al conjunto de todas las formas posibles de evolución
que podría exhibir una población celular a partir de un cierto estado del
desarrollo cuando es puesta en diversas condiciones de desarrollo (SC 0.5. El
concepto de determinación. Potencia y significado evolutivos). La PE de una
población celular no alude sólo a los distintos tipos celulares que puede generar
durante el desarrollo. Incluye también a todas las formas posibles de evolución
que podría exhibir (todos los diferentes tipos celulares que podría originar) en
diferentes condiciones de desarrollo. Alude entonces a todas las diversas
formas de expresión del programa de desarrollo que la población celular tiene
habilitada.
El conjunto particular de vías de desarrollo que una población celular exhibe (el
conjunto de tipos celulares que origina) durante el desarrollo normal (que en
general constituye sólo una parte de su petencia) se denomina significado
evolutivo o también destino evolutivo. Existen CMD que se ejecutan
interactivactivamente por medio de los cuales subconjuntos particulares de
células ingresan, en momentos definidos del desarrollo, en diferentes vías
evolutivas (SC 0.6. Concepto de acción celular determinante (A c-c D)) y
progresan a través de ellas diferenciándose unas de otras (SC 0.8. El perfil
evolutivo del grado de diferenciación celular. El papel de las acciones celulares
permisivas). Estos procesos constituyen reprogramaciones o reseteos del
programa de desarrollo por medio de los cuales se habilita una modalidad de
expresión en particular y quedan irreversiblemente inhabilitadas las otras.
La organización de vías evolutivas del programa de desarrollo
Las vías evolutivas que componen la PE de una población celular no son
independientes entre sí. Con el objeto de ilustrar este concepto imaginemos
una especie hipotética que posee 8 tipos celulares que se generan por medio
de 8 modalidades diferentes e independientes de expresión del programa de

15. 15
desarrollo. La independencia de las vías evolutivas estaría representada
gráficamente en la figura SC 0-4-1. Existirían 8 modos diferentes de evolución
(1 a 8) por medio de los cuales se generarían los tipos celulares, A a H, a partir
de la CH. Ninguna vía estaría influida por las otras y las células no tendrían
ningún tipo de vínculo entre sí. En una CH hipotética así organizada todos los
módulos de expresión del programa podrían estar habilitados desde el estado
inicial, cada tipo o grupo de células podría ejecutar uno de ellos, todos los tipos
celulares tendrían como única relación de parentesco (genealogía) su
descendencia de la CH; los diversos tipos celulares podrían determinarse
temprana y simultáneamente y sin la intervención de fenómenos epigenéticos
o interactivos.
Fig. SC 0-4-1. Representación esquemática de las 8 vías evolutivas (1 a 8)
independientes, en un organismo pluricelular hipotético que posea 8 tipos
celulares diferentes (A a H) no vinculados entre sí. Todos los tipos celulares
estarían determinados desde el principio del desarrollo.
No disponemos de información que indique que los programas de desarrollo
de organismos superiores y las vías evolutivas que lo integran estén
organizados como ilustra la figura SC 0-4-1. Los programas de desarrollo están
organizados de modo que las características del fenotipo se elaboran de lo
general a lo particular y ello hace que las diferentes vías evolutivas se vinculen
entre sí como en una estructura jerárquica de categorías en las que unas quedan
incluidas en, o derivan de, otras.
Analicemos gráficamente este concepto. Consideremos, como en el ejemplo
anterior, un organismo hipotético en cuyo estado de diferenciación terminal
existen ocho tipos celulares diferentes (A a H) (Fig. SC 0-4-2). La CH, dado su
carácter de estado inicial del desarrollo, no origina directamente los tipos

16. 16
celulares mencionados, sino que se comporta como precursora de poblaciones
con escaso grado de determinación que, a su vez, son precursoras de otras cuyo
grado de determinación aumenta en función del progreso del desarrollo. Así, el
desarrollo implica la aparición, en forma sucesiva, de poblaciones celulares
precursoras de otras que tienen cada vez mayor grado de determinación.
El gráfico muestra que la CH sólo origina a una población 1 que posee toda la
potencia del sistema (a-h). Vale decir no ha experimentado determinación o
disminución de su potencia. La población 1, a su vez, es precursora de las
poblaciones 2 y 3, pero la generación de estas dos poblaciones ya implica una
primera determinación y, en consecuencia, reducción de la potencia de cada
una de ellas. Así, a partir de la población 2 sólo se pueden seguir vías evolutivas
que conduzcan a la generación de células del tipo A a D. La población celular 2
redujo su potencia pues ya no es capaz de originar células del tipo E a H. Éstas, a
su vez, caen dentro de la potencia de la población 3 que ya no puede originar
células del tipo A a D.
En el organismo hipotético descrito se podrán definir tantas vías evolutivas de
citodiferenciación como tipos celulares posea el individuo adulto. Nótese que
ellas se organizan en un árbol de bifurcaciones. Las diversas secuencias de tipos
celulares identificables a lo largo del desarrollo de dicho organismo constituyen
cada una de las diversas vías evolutivas incluidas en su programa de desarrollo
(Fig. SC 0-4-3-A).

17. 17
Fig. SC 0-4-2. A. Representación esquemática del modo como se organizan las
ocho vías evolutivas que existirían en un organismo pluricelular hipotético que
posee ocho tipos celulares diferentes (A-H). B. Representacion esquemática 3D
del mismo proceso ilustrado en A. En este caso se representa que en cada
tiempo tx (planos verticales) se produce bruscamente una disminución de la
potencia evolutiva. En los períodos representados por planos horizontales no se
modifica la potencia sino que corresponde a períodos durante los cuales se
producen diferenciaciones parciales entre dos eventos determinantes
sucesivos. Recuérdese que cada diferenciación parcial incluye la adquisición de
nuevas competencias para la próxima acción determinante. Las vías evolutivas
se encuentran relacionadas entre sí y las poblaciones celulares definitivas se
hallan subordinadas a poblaciones celulares precursoras de las que derivan. Los
números representan las diferentes poblaciones celulares identificables a lo
largo del desarrollo y las letras minúsculas representan el rango de tipos
celulares diferentes que cada una puede originar.

18. 18
Fig. SC 0-4-3. A. Representación de las secuencias de tipos celulares
identificables durante el desarrollo que definen a las vías evolutivas
representadas en la Figura 2. B. Grados de "parentesco" entre los diversos tipos
celulares del estado adulto. Todas ellas comparten parte de su historia
ontogénica debido a que las vías evolutivas derivan unas de otras. En recuadro
se indica qué parte de su evolución comparten las células tipo B, C y E con las
tipo A.
Puede observarse en la figura SC 0-4-2 y en el gráfico 3.B, que algunos tipos
celulares, A y B, por ejemplo, comparten parte importante de su historia
ontogénica. Ello implica que han experimentado una historia similar de
determinaciones hasta el momento en el que se han separado del tronco común
de antecesores. Los tipos celulares A y C, sin embargo, poseen un origen común
más primitivo y los tipos celulares A y E sólo comparten la etapa inicial del
desarrollo. Sin embargo, todas las estirpes celulares están relacionadas y
ninguna es absolutamente independiente de las otras. En la figura SC 0-4-3-B
se representa en qué medida un tipo celular cualquiera comparte una parte de
su historia ontogénica con otros tipos celulares. El tipo celular A comparte la
mayor parte de su evolución con las células tipo B, un poco menos con las C y
muy poco las células E, F, G o H.
Recomendamos un análisis minucioso de estos gráficos que, aunque teóricos,
ilustran cómo diferentes tipos celulares transitorios aparecen durante el
desarrollo y cómo en forma de bifurcaciones dan origen a otros tipos celulares

19. 19
hasta llegar al estado de diferenciación terminal. El modo como estas
bifurcaciones o derivaciones van surgiendo ilustra el modo como se halla
estructurado el programa de desarrollo embrionario y como el mismo se va
expresando, gradualmente, en función del tiempo y de interacciones
epigenéticas entre los elementos que van surgiendo durante el propio
desarrollo.
Bibliografía
Flores V. 2000. SBD6. Interacciones determinantes y permisivas. Determinación
y diferenciación celular.
SC 0.5. EL CONCEPTO DE DETERMINACIÓN. POTENCIA Y SIGNIFICADO
EVOLUTIVOS. V. Flores
La noción de determinación celular alude al proceso por medio del cual una
población celular en desarrollo ingresa, en forma irreversible, en una, o un
conjunto de, vías evolutivas incluidas en su potencia evolutiva previa. Dado el
carácter irreversible del fenómeno, el ingreso en (“elección de”) una vía
evolutiva implica la imposibilidad de seguir, de ahí en más, otras vías evolutivas
para las cuales la población celular estaba previamente habilitada. La
determinación tiene como base molecular una reprogramación irreversible del
programa de desarrollo por el cual a) se habilita una de las formas o
modalidades de expresión (módulo de ejecución) de este, correspondiente a
una vía evolutiva de citodiferenciación, y, simultáneamente, b) se inhabilitan
irreversiblemente las otras formas de expresión que hasta dicho momento eran
potencialmente expresables. En consecuencia, la determinación implica una
restricción de la potencia evolutiva de la población celular.
El error más frecuente referido al concepto de determinación es suponer que,
dado que significa el ingreso en una vía evolutiva, implica la adquisición de una
nueva capacidad o potencia evolutiva cuando, en realidad el concepto alude a
pérdida de potencia.
El término determinación se utiliza también con la acepción de estado. En este
sentido, se intenta significar que la determinación es el estado adquirido luego
de una acción determinante (SC 0.6. Concepto de acción celular determinante
(A c-c D)). El estado anterior al de una acción determinante se denomina estado
plástico, no determinado o regulable y el estado ulterior se denomina estado
determinado.
El análisis del comportamiento de una población celular en estado plástico, no
determinado o regulable permite comprender la noción de potencia.

20. 20
Considérese un sistema de desarrollo plástico hipotético, simple, constituido
por una población celular homogénea AB a partir de la cual se generan dos
regiones diferentes constituidas por dos tipos celulares distintos A y B. (Fig. SC
0-5-1, A).
Fig. SC 0-5-1. Representaciones esquemáticas simplificadas de los conceptos de
organización en mosaico y de regulación. A. Ilustra el desarrollo normal con la
formación de heterogeneidades regionales (zonas A y B) a partir de un sistema
inicialmente homogéneo. B. Ilustra dos resultados posibles de la extipación de
parte del sistema de desarrollo inicial. En el caso de la organización en mosaico
o determinada (B1), la eliminación de parte del sistema lleva a la formación de
un individuo incompleto. En el caso de la organización plástica o
indeterminada (B2) se forma un individuo de menor tamaño pero completo y
armónico. La plasticidad o indeterminación de las células hace que la
eliminación de algunas de ellas no produzca una falla del desarrollo pues son
reemplazadas por otras.
Supóngase que por medio de experimentos de marcación celular se identifican,
en la población inicial AB, las células que originarán a la región A (formada por
células A) y las células que formarán a la región B (formada por células B).
Supóngase que experimentalmente se elimina de la población inicial AB el
subconjunto de células que normalmente origina a la población celular A, vale
decir, aquellas cuyo significado o destino evolutivo es formar la región A.
Supóngase que se deja evolucionar al resto de las células AB del sistema y que,

21. 21
pese al déficit producido en el sistema, se generan los dos tipos celulares (A y B)
que el sistema normalmente origina.
El resultado experimental indica que las células remanentes, destinadas
normalmente a originar sólo células tipo B, son también capaces de originar a las
células A. Este resultado se interpreta considerando que algunas de las células
destinadas a formar células tipo B modifican su significado de desarrollo y
suplen el déficit producido por eliminación de una parte del sistema. Vale decir,
algunas de las células ingresan a una vía evolutiva distinta de aquella en la que
ingresarían en condiciones normales. Este hecho indica que las células AB del
estado original que originan células B no están determinadas a formar dicho tipo
celular sino que también tienen la capacidad de originar células A. Ello indica
que no se hallan determinadas en sentido B sino en un estado plástico que
posibilita expresar la capacidad de regular el déficit de células A.
Esto equivale a afirmar que las células AB tienen, durante cierto tiempo
(período no determinado o plástico), una capacidad de originar derivados
mayor que la que efectivamente expresan en condiciones normales. A este
conjunto de posibilidades de desarrollo, ya sea que lo expresen o no, se
denomina potencia o potencialidad evolutiva.
Por otro lado, se denomina destino o significado evolutivo a aquella posibilidad
(del conjunto de posibilidades que define la potencia) que efectivamente se
expresa en condiciones normales, vale decir, si no se produce ninguna
perturbación del desarrollo.
El hecho de que, en condiciones normales, las poblaciones celulares no
determinadas se determinen e ingresen en vías evolutivas que efectivamente
coinciden con su significado evolutivo, resulta del hecho de que todas las
poblaciones celulares embrionarias presentes, en cualquier momento, son el
resultado de programaciones en paralelo que hace que las poblaciones
celulares potencialmente interactuantes se hallen en el momento y lugar
adecuados de modo que tales interacciones efectivamente se produzcan.
Las fallas del desarrollo que producen asincronías temporales o fallas de
posición impiden las interacciones, y el desarrollo de la estructura en cuestión
se detiene. Si, por ejemplo, la interacción es necesaria para la formación de un
órgano, dicho órgano no se formará (agenesia).
Así, en condiciones normales, cuando las poblaciones celulares embrionarias se
determinan, restringen su potencia a aquellas capacidades de desarrollo para las
cuales están normalmente destinadas, vale decir, restringen su potencia al

22. 22
significado evolutivo que poseen en el estado inmediato previo a su
determinación.
Bibliografía
Harrison R G. (1933) Some difficulties of the determination problem. Am Nat.
67:306-21.
Weaver RF, Hedrick PW. (1992). Genetics. 2nd Edition. Dubuque, IA: W. C.
Brown,
SC 0.6. CONCEPTO DE ACCIÓN CELULAR DETERMINANTE (A C-C D). V.
Flores
Existen varios tipos diferentes de Int c-c tomando en consideración sus efectos
de desarrollo. El rol de desarrollo de las A c-c D es la producción de
determinaciones. Preferimos la designación “acción” en lugar del término
“interacción” ya que en estos casos el efecto específico (reprogramación del
programa de desarrollo e ingreso a una vía evolutiva) ocurre en sólo una de las
poblaciones (SC 0.7. Poblaciones celulares determinantes (pcD) y poblaciones
celulares competentes (pcC)). Ello no obstante, en general se designa a este
fenómeno como interacción, ya que la población que recibe la acción también
tiene un papel activo resultante de la posesión de una capacidad de reacción
específica denominada “potencia reactiva” o “competencia”.
El sentido de desarrollo de la A c-c D es producir restricciones en la potencia
evolutiva de la población celular competente. Desde este punto de vista, la
población que ejerce la acción (denominada población determinante) no se
modifica. Como consecuencia de la acción de la población determinante, las
células de la población competente ingresan a sólo una (o algunas) de las vías
para las cuales las células se encontraban previamente destinadas. En la
literatura a este tipo de fenómenos se lo denomina clásicamente inducción o,
más recientemente, interacciones directivas, directrices o instructivas. Dado que
su efecto es determinante, las designaremos con dicho término.
Durante la embriogénesis temprana se producen dos determinaciones cuyo
análisis es útil para ilustrar características generales de los procesos de
determinación:
a) Las determinaciones se hallan ordenadas en secuencias típicas ya que cada
una de ellas…
b) corresponde típicamente a uno de los sucesivos estados del desarrollo.
c) Cada uno de los eventos de determinación constituye una forma de resolver,
en distintos momentos del desarrollo, un mismo problema: la generación de

23. 23
diversidad celular (formación de diferentes tipos celulares) en el seno de
poblaciones celulares previamente homogéneas.
La primera determinación. Durante la embriogénesis temprana de los
mamíferos, las blastómeras retienen, por un tiempo, la potencia citogenética
original de la CH. En la figura SC 0-6-1 A representamos dicho período de
tiempo con el vector cuyo punto de origen corresponde a t0 (inicio del
desarrollo). Durante dicho período, todas las blastómeras tienen capacidad
para originar células embrioblásticas o Mci y células trofoblásticas o Mce, por lo
cual son equipotentes entre sí y tambien equipotentes respecto de la CH (pot
CH = potencia de las blastómeras no determinadas = [pot Mci + pot Mce]).
En la figura SC 0-6-1 B se ilustra que, llegado el momento de la primera
determinación t1 (entre los E8c y E16c), alguna(s) señal(es) determinante(s)
(sD1) instalan la primera determinación. Las células del Mci pierden la potencia
del Mce y se determinan en células embrioblásticas. Recíprocamente, un poco
después, las del Mce pierden la potencia del Mci y se determinan en
trofoblásticas. Nótese que la respuesta de las blastómeras internas es ingresar a
una de las dos vías evolutivas posibles representadas por la bifurcación del
vector (representadas en líneas de puntos en la figura SC 0-6-1 B) a partir del t1.
La determinación en Mci implica el acceso a la vía evolutiva del embrioblasto
(representada en línea llena en la figura SC 0-6-1 C) y la pérdida de la vía
evolutiva que corresponde al trofoblasto (línea de puntos).
Como consecuencia de esta primera determinación el sistema se convierte en
heterogéneo; está compuesta ahora por dos poblaciones celulares
diferentemente determinadas. A esta situación se ha dado en llamar sistema
“en mosaico” pues el sistema posee regiones con diferente potencia evolutiva.
Fig. SC 0-6-1. Representación esquemática que ilustra el proceso de elección de
tipo celular correspondiente al primer proceso de determinación.
Cualquier molécula o conjuntos de moléculas que posean un efecto de
desarrollo como el descrito merecería la designación de señal o entorno
determinante (sD). Una sD hace que las células con capacidad para responder a

24. 24
ella se comporten como si "optaran" o “decidieran” por una de dos "opciones"
de desarrollo. De ahí el nombre de “determinación”, un término
antropomórfico que alude a “toma de decisión”.
Típicamente las sD operan en momentos en que una vía evolutiva se bifurca en
otras dos, vale decir, en un momento en el que una población celular
embrionaria se halla en un estado tal que las habilita a ingresar a cualquiera de
ambas vías. En otros términos, las sD actúan, operan, en momentos en los que
las poblaciones celulares en desarrollo poseen una programación tal que las
habilita a experimentar cualquiera de dos modos diferentes de reprogramación
que pueden depender de la presencia de dos sD diferentes o de la presencia o
ausencia de una cierta sD.
Dado que las sD actúan como si dirigieran el programa de desarrollo hacia una
de dos formas posibles de operación reciben también el nombre de directivas o
directrices y, dado que las células se comportan como si recibieran la instrucción
de seguir, una de ellas recibe el nombre de instructivas. Como se ve, el uso de
metáforas con la intención de simbolizar una idea en particular es bastante
habitual.
Siguiendo con el ejemplo de la figura SC 0-6-1 C, luego de producida la primera
determinación debido a la acción de la sD1 que operó en t1, el sistema de
desarrollo deja de ser homogéneo –integrado por células equipotentes‒ y pasa
a constituir un mosaico integrado por dos poblaciones diferentemente
determinadas y, en consecuencia, con diferente potencia. Los dos vectores
divergentes que tienen su origen en t1 nuevamente representan la evolución de
las poblaciones Mci y Mce durante un tiempo en el cual no se modifica la
potencia evolutiva de estas. Lo relevante en este caso es la evolución del Mci.
La segunda determinación. Un análisis de la segunda determinación muestra
que se trata de un fenómeno conceptualmente similar a la primera. La
evolución del embrioblasto revela que sus células, durante un cierto período de
tiempo, se comportan como una población celular homogénea; vale decir,
equipotentes desde el punto de vista citogenético. En la figura SC 0-6-2 dicho
período de tiempo transcurre entre t1 y t2. Durante ese intervalo la
potencialidad evolutiva de las células del embrioblasto permanece sin cambios.
Sin embargo, llegado un cierto estado del desarrollo, en t2, nuevas señales
determinantes (sD2) producen una nueva determinación. Las células del
embrioblasto ubicadas cercanas al trofoblasto, se determinan en epiblasto e
ingresan a una vía evolutiva que conduce a originar estructuras embrionarias y
anexos del embrión. Las que están ubicadas bordeando la cavidad del
blastocisto, pierden la potencia correspondiente al epiblasto, se determinan en

25. 25
hipoblasto y acceden a una vía evolutiva que conduce a originar estructuras
vestigiales transitorias.
Fig. SC 0-6-2. A. Representación gráfica de la primera y segunda
determinaciones. Las letras mayúsculas designan las vías evolutivas. B:
blastómeras; E: embrioblasto (E), trofoblasto (T), epiblasto (Epi) e hipoblasto
(Hipo). sD1 y sD2: señales determinantes 1 y 2. B. Representación 3D del mismo
proceso que ilustra la evolución de la potencia evolutiva. Los planos
horizontales representan períodos entre determinaciones sucesivas. Durante
dichos períodos no se modifica la potencia y las células se hallan en entornos
permisivos que permiten fases sucesivas de diferenciación parcial. Los planos
verticales significan períodos breves de tiempo (“instantáneos”) durante los
cuales se producen reprogramaciones rápidas e irreversibles del epigenoma

26. 26
que llevan a la adquisición de determinación y elección de tipo celular. Estos
fenómenos se producen en entornos determinantes que duración muy breve.
Así, nuevamente, un sistema de desarrollo homogéneo con células
equipotentes, el Mci, se transforma en un sistema heterogéneo compuesto por
dos poblaciones celulares diferentemente determinadas y con diferente
potencia. Como en el caso de la primera determinación, las dos poblaciones
celulares resultantes poseen sólo una parte de la potencia del MCI; vale decir,
ocurrió una segunda restricción de la potencia.
Bibliografía
Dietrich JE, Hiiragi T. (2007). Stochastic patterning in the mouse
preimplantation embryo. Development. 134:4219-31.
Boyer LA, Lee TI, Cole MF, Johnstone SE, Levine SS, Zucker JP, Guenther MG,
Kumar RM, Murray HL, Jenner RG, Gifford DK, Melton DA, Jaenisch R, Young
RA. (2005). Core transcriptional regulatory circuitry in human embryonic stem
cells. Cell. 122: 947-56.
Chazaud C, Yamanaka Y, Pawson T, Rossant J. (2006). Early lineage segregation
between epiblast and primitive endoderm in mouse blastocysts through the
Grb2-MAPK pathway. Dev Cell. 10: 615-24.
SC 0.7. POBLACIONES CELULARES DETERMINANTES (PCD) Y
POBLACIONES CELULARES COMPETENTES (PCC). V. Flores
Las ideas generales planteadas en relación con los dos primeros procesos de
determinación que ocurren durante el desarrollo (SC 0.6. Concepto de acción
celular determinante (A c-c D)) poseen validez general desde el punto de vista
de la citogénesis. Sin embargo, cada acción celular determinante (Ac-cD) y cada
caso concreto de determinación posee características particulares, un sentido
de desarrollo específico y contribuye de modo diferente a la elaboración del
patterning ya que este fenómeno procede de lo general a lo particular (primero
se instalan los aspectos organizativos básicos y luego se agregan los detalles).
Es este un aspecto importante en la génesis de la complejidad supracelular (SC
0.3. La diferenciación celular y el concepto de patterning).
Las dos primeras determinaciones poseen diferencias con otros casos de
determinación. La operación de las A c-c D ajusta al esquema de la teoría de la
información en la que toda comunicación requiere la operación de al menos
tres elementos: Emisor-Señal-Receptor (Fig. SC 0-7-1). Conceptualmente, la A c-
c D requiere, en general, la actuación de dos poblaciones celulares: una
población celular determinante (pcD) (inductora, directriz, directiva o
instructiva) emisora de una señal determinante (sD) y una población celular

27. 27
competente (pcC) receptora de la sD. En la mayoría de los procesos de
determinación conocidos es posible identificar ambas poblaciones celulares,
aun cuando la señal no sea identificada.
El término competencia o potencia reactiva, aplicado para designar la
propiedad de la pcC (receptora de la sD) alude a la capacidad de: a) detectar la
sD, b) iniciar una vía de señalización intracelular que tenga como blanco el ADN
y c) responder a ella realizando un reseteo irreversible de su programa de
desarrollo habilitando uno de los modos de expresión del programa e
inhabilitanto otros. Este hecho hace que la pcC ingrese a alguna(s) de las vías
evolutivas para las cuales estaba previamente destinada, en otros términos,
adquiriendo un nuevo estado que implica la aparición de una nueva población
celular que contribuye al incremento de la complejidad del sistema.
La contribución al incremento de la complejidad alude a a) la aparición de una
nueva población celular y b) la posibilidad de ocurrencia de nuevas Int c-c.
Nótese que todas las poblaciones celulares embrionarias se comportan como
emisoras y receptoras de señales y producen efectos de desarrollo sobre las
restantes. En consecuencia, cada A c–c D, al generar nuevos tipos celulares,
genera las condiciones para una mayor riqueza de interacciones; las necesarias
para la prosecución del desarrollo y para la ocurrencia de nuevas A c-c D que
llevan a la formación de más tipos celulares. Este hecho se ilustra en la Figura
SC 0-7-1.
La razón por la que todas estas “acciones” de unas células sobre otras se
denominan “interacciones” es que habitualmente no se trata de acciones
aisladas de unas sobre otras sino sucesiones de acciones en las que los roles de
emisor y receptor se invierten a menudo. Muchos ejemplos de Int c-c
exhaustivamente estudiados así lo indican.
Nótese que las pcD y pcC que participan de una A c-c D constituyen un par de
poblaciones recíprocamente específicas desde el punto de vista de la
interacción. No puede aludirse a una población celular como “determinante” o
“competente” a secas. Para que la expresión tenga sentido debe también
incluirse el otro elemento participante de la interacción. Esto es así debido a
que, habitualmente, una población celular posee rol de determinante para con
una cierta población en particular y no para otras. Por otro lado, una población
celular que cumple rol determinante en una interacción, puede cumplir rol
competente en otra.

28. 28
Debido a estos hechos, tanto para aludir a fenómenos de determinación, como
también para los roles de las poblaciones que participan deben agregarse
especificaciones que den sentido al enunciado.
Nótese que el sentido biológico de los fenómenos de determinación resulta del
hecho de que cada restricción de la potencia, sufrida en relación con ellas,
elimina parte de la potencia de desarrollo de la población competente y que la
parte eliminada es aquella que no coincide con el destino o significado evolutivo
de la población. Dado el carácter irreversible de las determinaciones, ello
garantiza que las células competentes, pese a que pueden tener una potencia
amplia, no ingresen en cualquier vía evolutiva sino, específicamente, a aquella
que tiene sentido biológico dentro del marco de referencia temporoespacial en
el que se encuentra la población celular que se determina.
En mamíferos, con excepción de los dos primeros eventos de determinación, en
muchos ejemplos conocidos de A c-c D se trata de dos poblaciones celulares
pertenecientes al embrión. En las dos primeras determinaciones restringimos el
planteo a la operación de una sD y la existencia de una pcC. Sin embargo, no es
descabellado suponer que alguna(s) molécula(s) presente(s) en el entorno
sea(n) aportada(s) al mismo por alguna población celular aún no identificada.
Fig. SC 0-7-1. Representación gráfica del modo como se produce una A c-c D y
de sus efectos inmediatos y mediatos (véase descripción en el texto
Bibliografía
Flores V. (2000). SBD6. Interacciones determinantes y permisivas.
Determinación y diferenciación celular.
SC 0.8. EL PERFIL EVOLUTIVO DEL GRADO DE DIFERENCIACIÓN
CELULAR. EL PAPEL DE LAS ACCIONES CELULARES PERMISIVAS. V. Flores

29. 29
El perfil de los gráficos que ilustran la evolución de la potencia evolutiva
citogenética y del grado de determinación a lo largo de la evolución de un
linaje celular puede causar la impresión de que el desarrollo progresa a "saltos"
(SC Evolución de la potencia citogenética y del grado de determinación
durante el desarrollo. La determinación progresiva de tipos celulares). Ello se
debe a que los cambios que se pretenden graficar no corresponden a una
variable cuantitativa sino a cambios en un carácter o cualidad (cambios
cualitativos) en función del progreso del desarrollo. En efecto, la determinación
introduce un cambio de estado, irreversible, en una población celular en
desarrollo. Por otro lado, también se debe a que, aunque los fenómenos de
determinación son cambios muy significativos, pueden ser considerados
"puntuales" (o de muy corta duración) en comparación con el tiempo que dura
el desarrollo total de cualquier mamífero.
En general, otros fenómenos del desarrollo evolucionan más gradualmente.
Ello se debe a que la mayor parte de los cambios observables durante el
desarrollo son de carácter estructural y éstos, en general, toman tiempo debido
a que a menudo implican cambios en la expresión de varios conjuntos de
macromoléculas y, a continuación, aparecen las manifestaciones estructurales
de sus efectos.
La determinación, sin embargo, introduce un cambio eminentemente
informativo consistente en una reprogramación o reseteo epigenético del
programa de desarrollo. No involucra cambios estructurales –salvo los que
ocurren en la organización molecular de la cromatina‒ por lo que no se detecta
estructuralmente. Se trata de un cambio de estado que modifica la potencia de
desarrollo y este cambio no ese observable más que en términos de cambios en
la forma de evolución futura. Cambios en las formas posibles de desarrollo que
exhibe una población celular antes y después del momento en el que se
supone ha ocurrido una A c-c D.
Durante la determinación se habilitaría, para su expresión ulterior, una parte de
la información genética: aquella que se utilizará en las etapas siguientes
inmediatas. En la etapa siguiente tal información se expresa en los diversos
niveles de organización en los que se estructura el fenotipo. Es entonces
cuando empiezan a aparecer cambios moleculares, funcionales,
ultraestructurales y finalmente estructurales. Estos cambios sí pueden ser
tipificados como correspondientes al proceso denominado “diferenciación
celular”.
Acciones celulares permisivas (A C-C P). Existen suficientes datos
experimentales para suponer que, en general, luego de una A c-c D se

30. 30
requieren otras Int c-c que permiten que la población celular determinada
exprese la información genética habilitada en respuesta a la sD y,
efectivamente, transite la vía evolutiva seleccionada. Estas Int c-c no son
determinantes. No producen restricciones en la potencia. No tienen como
efecto “elegir” vías evolutivas sino progresar o transcurrir a través de vías ya
“elegidas”. El papel de estas otras Int c-c es permitir la expresión de las
características fenotípicas propias de la vía evolutiva seleccionada durante la A
c-c D inmediata anterior. Dado que su función espermitir la expresión del
genotipo seleccionado previamente, se denominan permisivas (A c-c P).
En la figura SC 0-8-1, que ilustra esquemáticamente cómo se estructuran las
vías evolutivas (SC 0.4. La organización jerárquica de las vías evolutivas en el
programa de desarrollo. El árbol de determinaciones), se indican los momentos
típicos en los que operan las A c-c P. Las vías evolutivas se organizan en tramos
parciales sucesivos comprendidos entre dos A c-c D, y las A c-c P, precisamente,
ocurren a lo largo de dichos tramos. Así, cada uno de dichos tramos parciales
de la vía evolutiva está iniciado por una A c-c D a la que le seguen las A c-c- P
correspondientes a dicho tramo de la vía.
Fig. SC 0-8-1. Representación gráfica de los "momentos biológicos" en los que
se producen las A c-c D (flechas rectas) y las A c-c P (fechas quebradas).
(Descripción en el texto).
En el transcurso del tiempo representado por los vectores correspondientes a
los tramos parciales de la vía evolutiva no se modifica la potencia de la
población celular. Pero, gracias a las A c-c P se expresa la información genética
correspondiente a dicho estado y las células van adquiriendo las características
bioquímicas, estructurales, funcionales, etc. típicas de la vía evolutiva

31. 31
considerada. Todos estos cambios juntos, correspondientes a distintos niveles
de organización, constituyen la diferenciación celular.
Así, el proceso global de diferenciación celular a lo largo de una vía evolutiva,
también está integrado como una sucesión de fenómenos de diferenciación
parcial. Dado que el progreso del desarrollo implica determinaciones y
diferenciaciones parciales progresivas, el programa de desarrollo integra una
sucesión ordenada de A c-c D y A c-c P características para cada una de las vías
evolutivas existentes. El carácter autoorganizado y autorreferencial del
programa de desarrollo se manifiesta en el hecho de que en cada uno de los
tramos de determinación y diferenciación parcial se adquieren capacidades
nuevas y, entre tales capacidades, se incluye también la puesta en marcha de
CMyCD que habilitan a las células para nuevas Int c-c. Así, entre las nuevas
características adquiridas por las células durante cada tramo de diferenciación
parcial, están las nuevas capacidades determinantes y competentes necesarias
para las próximas A c-c D y la generación de nuevas sP que medien las futuras A
c-c P que garantizan la prosecución del desarrollo. Así, el carácter
autorreferencial o autoorganizado del programa alude a que la ejecución del
programa de desarrollo incluye también el desarrollo de capacidades que
garantizan su ejecución global.
El progreso del grado de diferenciación celular a lo largo de una vía evolutiva
puede ser ilustrado esquemáticamente con un perfil como el que muestra la
figura SC 0-8-2. En dicho gráfico, el eje “y” representa el incremento en las
características específicas de tipo celular y el eje “x” representa el transcurso del
tiempo "biológico" expresado en términos de momentos específicos (t1, 2…n) en
que ocurren A c-c D. Sobre el eje “y” se presentan los diferentes estados de
diferenciación parcial (EDp1, 2…n) y el estado máximo de diferenciación que
corresponde al estado denominado de diferenciación terminal (EDt) y sus
oscilaciones modulatorias. Sobre el eje x se representan los períodos o
intervalos de tiempo correspondientes a las sucesivas fases de diferenciación
parcial que integran la vía evolutiva completa. Las flechas rectas representan las
sucesivas sD que inician cada uno de los tramos parciales de la vía evolutiva y
las flechas quebradas a las sP que permiten la diferenciación celular.

32. 32
Fig. SC 0-8-2. Representación gráfica del progreso del grado de diferenciación
celular a lo largo de una vía evolutiva. (Descripción en el texto).
El gráfico pretende enfatizar que luego de cada sD ‒que habilita para su
expresión a parte de la información genética‒, la acción de sP permite la
expresión de las características específicas propias del estado de diferenciación
parcial. Vale decir, luego de cada sD se adquiere un mayor grado de
determinación y, a continuación, como consecuencia de sP se logra un mayor
grado de diferenciación parcial. Al final de cada vía evolutiva se logran las
características que definen el estado de diferenciación terminal (SC El concepto
de diferenciación celular. Criterios que definen el grado de diferenciación; SC
Las nociones de diferenciación terminal y parcial. Estabilidad del fenotipo e
irreversibilidad de la determinación). El gráfico muestra también que en el
estado de diferenciación terminal las características específicas de tipo celular
oscilan dependiendo de las señales que las células reciben. Estas señales se
relacionan tanto con sus estados funcionales como también con el
mantenimiento de las características de la diferenciación terminal. Dichas
oscilaciones denominadas genéricamente modulación revelan el carácter
regulado o modulado del estado de diferenciación terminal. No implican
cambios en el estado de diferenciación terminal. Tales oscilaciones
corresponden a todos los niveles de organización de cada célula y resultan de
variaciones en los niveles de expresión de genes de mantenimiento y
específicos de tipo celular, variaciones en las concentraciones de los ARN, de
proteínas estructurales, enzimas, características funcionales y morfológicas.
Bibliografía
Flores V. (2000). SBD6. Interacciones determinantes y permisivas.
Determinación y diferenciación celular.

33. 33
SC 0.9. EL CONCEPTO DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA. V. Flores
El concepto de muerte aplicado a las células de especies unicelulares no es
diferente del que se aplica a los individuos de especies más complejas que
poseen niveles de organización superiores al celular. En ambos casos posee el
significado evolutivo de eliminación de los individuos viejos y su reemplazo, en
forma permanente, por individuos jóvenes cuyos fenotipos se elaboran con
versiones nuevas de información genética, lo que aporta a la especie mejores
posibilidades de adaptación y sobrevivencia ante las condiciones
permanentemente cambiantes del medio.
En los organismos pluricelulares se incorporó, en algún momento de la
evolución filogenética, un tipo de muerte celular mediada por CMD propio de
las células del organismo e influido por señales ambientales. Este tipo de
muerte celular constituyó una ventaja adicional para la reproducción, para un
mejor aprovechamiento de los recursos del medioambiente y, en última
instancia, una ventaja filogenética y ontogenética adicional.
En algunas especies pluricelulares, relativamente simples, de reproducción
sexual, que poseen células somáticas y germinales, en el momento en que
nacen las crías, los adultos que se han reproducido mueren en respuesta a
señales provenientes del medio. Estas señales ponen en marcha procesos
biológicos programados que llevan a la muerte celular masiva y a la muerte del
individuo. Nótese que no se trata de una muerte que por hechos accidentales o
patológicos (traumatismos, infecciones, sustancias tóxicas, etc.) acontecen a las
células o a los individuos. Estos fenómenos de muerte celular son
“beneficiosos” para la especie, aunque impliquen la eliminación de los
progenitores, pues garantizan la sobrevivencia de las nuevas versiones que por
mutación se generan en forma continua. Fenómenos de este tipo se han
incorporado en los organismos pluricelulares de modo que muchas células
durante el desarrollo embrionario o posnatal son eliminadas y el resultado
contribuye al desarrollo.
En general, ante una lesión accidental, las células ponen en marcha
mecanismos tendientes a la recuperación de la normalidad y la continuación de
los procesos vitales. Sin embargo, existen fenómenos de muerte celular
(necrosis) que resultan de lesiones accidentales que implican un daño grave del
cual las células no pueden recuperarse. A veces no dan tiempo a que las células
pongan en marcha mecanismos de recuperación ante la lesión, o éstos son
insuficientes y llevan rápidamente a la muerte.

34. 34
Existen también lesiones subletales leves ante las cuales las células ponen en
marcha fenómenos de recuperación ante el daño y se recuperan rápidamente.
Existen, por otro lado, lesiones subletales que generan una situación en la que
la reparación no es adecuada y tiende a prolongarse en el tiempo. En tales
circunstancias, frecuentemente se disparan procesos denominados de muerte
celular. Las células disponen de mecanismos intracelulares por medio de los
cuales se pueden desencadenar fenómenos en cascada que implican la
activación de las proteínas caspasas, que llevan a la degradación del ADN y
terminan en la muerte celular. Este tipo de muerte celular, ejecutado por la
activación de un conjunto de procesos internos de las células, se denomina
apoptosis.
A lo largo de la evolución filogenética, este tipo de muerte celular ha sido
incorporada al programa de desarrollo, y tiene muchos efectos de desarrollo.
En estos casos, la muerte está programada y su propia designación de “muerte
celular programada” denota dicha situación. Durante el desarrollo, la muerte
programada es consecuencia de la activación de vías de señalización. En los
organismos pluricelulares más evolucionados, este tipo de muerte celular se
halla finamente regulada y se ha constituido en un CCD con resultados
específicos. Tanto es así que en el caso de muchos órganos la falta de una
regulación apropiada de la muerte celular, vale decir su exceso o su defecto,
conduce a malformaciones congénitas.
La muerte celular programada que ocurre durante el desarrollo embrionario,
como otros CCD, depende de procesos de señalización celular
temporoespacialmente organizados. Así, algunas células embrionarias pueden
sobrevivir o ingresar a la vía de la muerte celular programada; eso depende de
la las señales de su entorno y, específicamente, de factores de crecimiento
(señales de vida), señales de muerte o, también, de la ausencia de las señales de
vida o factores tróficos apropiados.
En el área de la biología del desarrollo, la designación de muerte celular
programada surgió de la siguiente secuencia de hechos: a) algunas poblaciones
celulares identificadas, que ocupan regiones definidas del embrión, en algún
momento típico del desarrollo mueren; b) si tales células, antes del momento
en que mueren, son transferidas a un medio de cultivo en el que disponen de
todos los nutrientes necesarios para que otras celulas de su mismo tipo
sobrevivan, tales células, de todos modos, mueren; c) las células llevadas al
medio de cultivo mueren al mismo tiempo que las células que fueron dejadas
en el embrión. Este hecho indica que las células ya estaban programadas para

35. 35
morirse en el momento en que fueron sacadas del embrión y transferidas al
cultivo.
Diversos experimentos muestran que tales células embrionarias adquieren, en
algún momento definido, un estado similar al de determinación en el sentido
de que se trata de una programación imposible de ser revertida. También es
sabido que, si la población en cuestión es llevada a un medio de cultivo en
diferentes momentos a lo largo del desarrollo, es posible encontrar un período
breve del desarrollo en el que las células pasan de un estado en el que, si son
trasplantadas, pueden sobrevivir (en lugar de morir como ocurre en el embrión)
a otro estado en el que, si son trasplantadas, ya no pueden sobrevivir. Tal
experiencia sugiere que durante el lapso que transcurre entre dichos estados
las células son programadas para morir.
Debe remarcarse que la muerte celular programada que ocurre durante el
desarrollo no constituye un hecho perjudicial para el embrión; por el contrario,
garantiza su normalidad. Para el caso de las células que realizan muerte celular
programada, la ausencia, el déficit o el exceso de muerte en la población
conduce a malformaciones. La muerte celular programa es, en consecuencia, un
CCD pues:
a) es una conducta que se programa en el tiempo y se controla en el espacio
por medio de señales,
b) posee roles de desarrollo definidos; en consecuencia,
c) participa en la elaboración del fenotipo normal y
d) su alteración experimental produce efectos patológicos definidos.
La muerte celular posee varios roles de desarrollo:
a) contribuye a modelar regiones corporales; los pliegues interdigitales, el
pliegue axilar, etc. se forman por muerte celular;
b) contribuye a modelar órganos específicos: formación de los conductos
semicirculares del laberinto membranoso del oído interno; formación de
orificios en los tabiques interventricular durante el desarrollo;
c) contribuye a aparear poblaciones (generar proporciones adecuadas del
número de células que interactúan eliminando las desproporciones);
d) contribuye a definir tamaños de poblaciones neuronales y de sus
correspondientes blancos;
e) este hecho garantiza la eliminación de los errores en las conexiones y la
eliminación de las conexiones inadecuadamente realizadas o la eliminación de
las neuronas inadecuadamente ubicadas que no encuentran sus blancos
específicos;

36. 36
f) eliminación de poblaciones de células embrionarias de existencia transitoria,
que cumplen transitoriamente alguna función de desarrollo y luego son
eliminadas;
g) eliminación de elementos redundantes que son necesarios durante el
desarrollo embrionario garantizando la ocurrencia de interacciones o eventos
que en ausencia de redundancia tendrían poca probabilidad de ocurrencia,
h) junto con la proliferación celular participa balanceando el número neto de
poblaciones celulares.
En varios de estos ejemplos la muerte celular programada resulta del hecho de
que las poblaciones celulares apareadas generalmente generan factores
tróficos que recíprocamente funcionan como señales para el mantenimiento de
las funciones vitales de la población apareada. Lo mismo ocurre en el caso de
las neuronas y las células que componen su campo de inervación (población
diana o blanco). Los procesos de muerte celular programada durante el
desarrollo embrionario se ejecutan siguiendo la estrategia de la apoptosis (SC
Las vías de señalización de la muerte celular programada. CMD involucrados).
Bibliografía
Czerski L, Nunez G. (2004) Apoptosome formation and Caspase activation: is it
different in the heart? J Mol Cell Cardiol. 37(3):643-52.
Jung JY, Kim WJ. (2004) Involvement of mitochondrial- and Fas-mediated dual
mechanism in CoCl(2)-induced apoptosis of rat PC12 cells. Neurosci Lett. 371(2-
3):85-90.
SC 0.10. COMPORTAMIENTOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LOS
PROCESOS DE DETERMINACIÓN DE TIPO CELULAR.
REPROGRAMACIONES EPIGENÉTICAS DE TIPO CELULAR DEL
PROGRAMA DE DESARROLLO. V. Flores
Desde el punto de vista teórico, el proceso global de determinaciones
(restricciones de linaje celular o elección de vías evolutivas) y generación de
nuevos tipos celulares puede ser conceptualizado como un árbol de
ramificaciones. Éstas, en su forma más simple, pueden ser concebidas como
dicotomías, vale decir, de bifurcaciones.
Cada una de tales bifurcaciones corresponde a un estado en el cual las células
de una población celular homogénea (células equipotentes o con similar grado
de determinación) poseen un epigenotipo (una programación del genotipo) tal
que, a partir de ella, a) pueden continuar una cascada de eventos
correspondientes a una vía ya iniciada (desarrollo por default u omisión de

37. 37
señales) o b) en respuesta a una señal o más señales, sufrir una reprogramación
epigenómica que implica el ingreso o direccionamiento hacia una de dos, o
más, formas posibles de reprogramación. Así, cada reprogramación implica
habilitar una modalidad distinta de ejecución del programa de desarrollo y, en
consecuencia, el ingreso o direccionamiento hacia una vía evolutiva diferente
de la programada por default.
Dado que cada una de tales bifurcaciones implica elegir un de dos, o más,
modos posibles de evolución, en cada una de ellas ocurre una disminución en la
potencia evolutiva y por ello los procesos de determinación se denominan
también de “restricción de linaje celular”. Se acota el número de poblaciones
celulares que la población determinada podía originar antes de la
determinación.
Aunque desde el punto de vista teórico cada una de tales reprogramaciones
puede ser concebida como resultado de la acción de una señal, en general, es el
resultado integrado de varios acontecimientos moleculares que concurren en la
generación de una situación que, con fines didácticos denominamos “contexto
determinante”. El contexto determinante lleva a una reprogramación del
epigenotipo de la población competente.
Tanto la generación de contextos determinantes como las reprogramaciones del
epigenotipo promovidas en las células competentes implican cambios en varios
niveles de organización. Los procesos de determinación en general ocurren en
estados definidos del desarrollo en los que
a) una población celular competente (la que se determinará) recibe del entorno
(una o más poblaciones celulares) a…
b) …moléculas señal a veces con efectos contrapuestos: unas estimulan el
cambio y otras limitan su extensión espacial. Por dicho motivo (c) tienen
también carácter localizador. Las moléculas señal… actúan sobre…
c) …receptores específicos de la población celular competente modificando
(exacerban o disminuyen) el estado de activación de…
d) …una o más vías de señalización celular que a través de diversas cascadas de
transducción intracelular de señales generan productos que ingresan en el
núcleo y…
e) …promueven cambios en diferentes niveles de organización del epigenotipo
de la célula competente.
Los cambios involucrados en estas reprogramaciones son de diversa naturaleza
y significado. Algunos de ellos consisten en…

38. 38
a) …activaciones o represiones de genes, otros consisten en…
b) …pasar de un estado “no apto para la transcripción” a un estado “apto para
la transcripción” o viceversa, y otros están vinculados a…
c) …garantizar el mantenimiento de los cambios del epigenotipo por períodos
prolongados de tiempo y que se transmitan de una generación celular a la
siguiente. Vale decir, que no se revierta la reprogramación durante las rondas
de duplicación del ADN que ocurre durante los períodos S en una población
celular proliferante. Estos últimos cambios convierten a los fenómenos de
determinación en reprogramaciones de larga duración, estables, o
irreversibles,
que direccionan el desarrollo. Así, los procesos de determinación significan el
ingreso a una modalidad específica-de-tipo-celular de ejecución del programa
de desarrollo que lleva a las células a un destino cada vez más acotado.
Los niveles de organización del epigenotipo pueden ser concebidos a partir de
considerar los dominios de plegamiento del ADN (Fig. 0-10-1 A).
Fig. SC 0-10-1. A. La doble hélice de ADN se organiza en varios dominios de
plegamiento. La organización más elemental corresponde a la eucromatina o
cromatina transcripcionalmente activa (en “cuentas de un rosario” de
nucleosomas). La eucromatina se organiza en dominios de plegamiento, o
niveles de organización, de complejidad creciente. Estos niveles implican
grados crecientes de compactación e inaccesibilidad del ADN a la maquinaria
de transcripción y, en consecuencia, grados crecientes de inactivación o
“silenciamiento” de la transcripción. El nucleosoma (*) es la unidad de

39. 39
organización más elemental de la cromatina. Está integrado por un centro
proteico octamérico y un segmento de ADN asociado de unos 200 pares de
bases de longitud. El centro proteico está compuesto por 4 tipos de histonas
(H2a, H2B, H3 y H4; dos moléculas de cada tipo). Alrededor de cada octámero
se enrolla un segmento de ADN de unos 147 pares de bases, longitud que
describe 1,6 vueltas en derrededor del mismo. Entre nucleosomas sucesivos
existen segmentos de unión (“linker”) de longitud variable.
(*) El término nucleosoma se usa en la literatura con vaguedad: a veces designa
al octámero de proteínas histónicas, a veces al octámero y el ADN enrollado y, a
veces, incluye también al segmento “linker”.
El empaquetamiento del ADN se ejecuta a través de la acción de proteínas e
interacciones moleculares específicas y éstas son utilizadas por las células como
un modo de producir reprogramaciones específicas-de-tipo-celular del
epigenotipo y mantenerlas estabilizadas a través del tiempo y las generaciones
de células.
La remodelación de la cromatina es, en consecuencia, uno de los muchos
mecanismos de regulación de la expresión génica. Desde el punto de vista
didáctico pueden mencionarse diferentes tipos de modificaciones que implican
grados sucesivos de represión, o para expresarlo de modo más preciso,
disminuciones significativas en la probalidad de expresión.
a) El estado desenrollado, denominado eucromatina, es una “conformación
permisiva” que hace al ADN accesible a las proteínas que regulan su expresión
y, en consecuencia, es fácilmente transcrito (“apto para la transcripción”). En
este estado operan los factores de transcripción generales (comunes a todos los
tipos celulares) y los factores de transcripción específicos de tipo celular que se
unen a secuencias reguladoras de la expresión génica.
b) Existen estados desenrollados, en consecuencia, también permisivos, de la
cromatina en los que las citocinas de las secuencias de dinucleóticos CpG
(citocina-fosfato-guanina), aisladas o en islas ricas en dicha secuencia, se hallan
metiladas covalentemente en la forma de 5-metil-citosinas. Esta transformación
es mediada por enzimas denominadas ADN-5-citsosina -metil-transferasas que
actúan de novo. Existen otras ADN-metiltransferasas denominadas de
mantenimiento. Éste es un estado en el que la posibilidad de transcripción de
las secuencias codificantes no disminuye significativamente pero es
preparatoria de otras modificaciones que implican mayor grado de represión.
Los dinucleótidos 5-metil-CpG poseen la capacidad de reclutar complejos
multiproteicos o máquinas moleculares cuya función es modificar la

40. 40
organización de la cromatina modificando su accesibilidad a proteínas que
regulan la expresión génica y, en consecuencia, modifican la probabilidad de
expresión (SC Complejos multiproteicos generadores de dominios bivalentes y
de patrones de expresión génica heredables; SC Cambios en la organización de
la cromatina mediados por complejos remodeladores dependientes de ATP).
c) Un estado de mayor represión es aquel instalado por medio de la metilación
de las histonas de nucleosomas que ocupan regiones definidas de los
promotores. Se trata de combinaciones de metilaciones que producen efectos
“contrapuestos” (activación-represion) que llevan a los promotores a un estado
bivalente. Estos estados, que han sido descritos como “no aptos para la
transcripción pero con competencia para hacerlo” o “genes que no transcriben
pero aptos para hacerlo”, son estados que caracterizan los momentos de
transición en los que de cierto estado con cierta potencia se pasa a un estado
determinado de menor potencia o de “restricción de linaje celular”. Estos
cambios están mediados por enzimas con funciones antagónicas como las
histonas metiltransferasas y las desmetilasas y por las histona-acetiltransferasas
y las desacetilasas (SC 0.11. El cambio en el patrón de metilación y acetilación
de histonas en la transición del estado bipotencial al estado determinado; SC La
dinámina de la metilación-desmetilación de histonas II. Papel de la
desmetilación en la regulación de la expresión génica y en la transición estado
plástico (no determinado) ◊ estado determinado; SC 0-13 La dinámina de la
acetilación-desacetilación de histonas en la regulación de la expresión génica y
en la transición estado plástico (no determinado) ◊ estado determinado).
d) Cambios en la composición de los nucleosomas por el reemplazo de histonas
por variantes no alélicas.
e) En general se considera que los genes con promotores en estado bivalente;
al evolucionar, fenómeno denominado “resolución del estado bivalente”, lo
hacen hacia estados “on” u “off”, vale decir, transcripcionalmente activo o
inactivo, respectivamente. Este último estado es luego reforzado con cambios
en la organización de la cromatina que implican modificaciones más estables.
Estos cambios, en general, están mediados por complejos remodeladores de la
cromatina que poseen una subunidad con función de ATPasa. Estos cambios
implican reacciones químicas covalentes dependientes de la hidrólisis de ATP.
Esta clasificación de eventos, involucrados en la regulación de la expresión
génica durante el desarrollo, está realizada desde una perspectiva didáctica.
Existe consenso con respecto a que ninguna de ellas, por sí sola, produce un
efecto aislado. Por un lado, los efectos que producen dependen del contexto
dentro del cual se producen y, por otro, en general se integran a los producidos

41. 41
por otras modificaciones. También se sabe que, en algunos casos, los cambios
que producen se propagan, a veces por distancias considerables, a lo largo de
la doble hélice. Por todo ello, los procesos de reprogramación son globales y
significan ingresos a modalidades particulares específicos-de-tipo-celular de
ejecución del programa de desarrollo.
Bibliografía
Henikoff S. (2008) Nucleosome destabilization in the epigenetic regulation of
gene expression. Nat Rev Genet. 9:15–26.
Kokavec J, Podskocova J, Zavadil J, Stopka T. (2008) Chromatin remodeling and
SWI/SNF2 factors in human disease. Front Biosci. 13:6126-34.
Kouzarides T. (2007) Chromatin modifications and their function. Cell. 128:693-
705.
SC 0.11. EL CAMBIO EN EL PATRÓN DE METILACIÓN Y ACETILACIÓN DE
HISTONAS EN LA TRANSICIÓN DEL ESTADO BIPOTENCIAL AL ESTADO
DETERMINADO. V. Flores
Las histonas constituyen una familia de proteínas que cumplen varias funciones
vinculadas a la organización de la información genética. Dichas funciones son
reguladas por varios tipos de modificaciones postraduccionales. Éstas incluyen
reacciones químicas covalentes, mediadas por enzimas específicas, que les
transfieren diversos grupos químicos (metilos, acetilos, fosfatos, ubicuitina, etc.)
a ciertos residuos laterales de sus aminoácidos lisina (K), argninina (A) y otros.
Estas modificaciones alteran la distribución de cargas dentro de la proteína y
permiten a) modificar las interacciones proteína-proteína en las que participan,
b) modificar a afinidad de las interacciones proteína-ADN y c) exponer
superficies de interacción previamente enmascaradas y posibilitar ulteriores
interacciones, con efectores “corriente abajo”, antes no permitidas. Las
modificaciones postraduccionales de las histonas modifican su afinidad
respecto del ADN y, en consecuencia, modulan la intensidad de la unión y el
grado de compactación del ADN respecto del núcleo octamérico de los
nucleosomas.
Es sabido desde hace años que el grado y tipo de modificaciones
postraduccionales de las histonas de la eucromoatina y la heterocromatina son
distintos. También se sabe que la eucromatina y la heterocromatina de
distintos tipos celulares son diferentes. Recientemente se ha visto que, en las
células troncales, las histonas cambian significativamente en la transición que
va del estado pluripotencial al estado determinado.

42. 42
Clásicamente se ha considerado que la acetilación de las histonas lleva a la
cromatina a un estado más laxo y a los genes a un estado más fácilmente
activable. En general, el grado de acetilación de la cromatina de células
troncales embrionarias es mayor que el de la cromatina de sus derivadas ya
diferenciadas. Este dato es coherente con el hecho de que la cromatina de las
primeras se halla en una configuración más “laxa” o estado más “abierto” y
que, normalmente, poseen un mayor nivel de transcripción que incluye tanto
zonas codificantes como no codificantes de proteínas del ADN.
Coherentemente con estos datos, el inicio de la diferenciación (y la pérdida de
potencia) se ha asociado a a) una disminución en el grado de acetilación, b) un
aumento en el grado de metilación de las histonas, c) un mayor grado de
empaquetamiento (configuración más cerrada) del ADN y d) la formación de
sitios de heterocromatina. En células en proceso de diferenciación se ha
descrito la aparición de bloques de heterocromatina ocupado por genes que
no transcriben y rico en nucleosomas con histonas H3 metiladas en la lisina (K)
de posición 9 (H3K9me), una modificación habitual en zonas de ADN que no
transcriben activamente.
Así, la determinación y diferenciación implicarían una transición desde formas
dinámicas de organización de la cromatina hacia configuraciones más estables
correspondientes a células derivadas ya determinadas (con restricción de
linaje).
En algunos casos, por medio análisis globales del genoma (GWA: genome-wide
analyses), se ha establecido la existencia de patrones de metilación y acetilación
específicos de tipo celular, de región cromosómica o de locus en particular y
postulado que se asocian a cambios en la potencia de desarrollo de las células,
por lo cual serían
Se sabe también que muchos sitios del ADN que poseen un valor crítico
indicadores en el nivel molecular del grado de determinación en la regulación
de la expresión génica se hallan metiladas diferencialmente. Por ejemplo, los
nucleosomas que ocupan la región del extremo 5’ del sitio de iniciación de la
transcripción de genes que transcriben activamente se caracteriza por la
presencia de histona 3 (H3) cuya lisina de posición 4 (K4) se halla trimetilada
(me3) (H3K4me3). La H3 de los nucleosomas de dicha región también se halla
acetilada en las lisinas de posición 9 u 11 (H3K9/K11Ac).
El cuerpo de los genes que transcriben está enriquecido en nucleosomas con
H3K36me3 (Bannister et al., 2005; Pokholok et al., 2005). Se considera que
estas regiones tienen un empaquetado laxo o abierto del ADN sobre los
nucleosomas. Por el contrario, las regiones con nucleosomas con H3K7me3 e

43. 43
H3K9me3 son zonas de cromatina más compacta ocupadas por genes que no
transcriben.
Los cambios en la cromatina pueden ser importantes en el mantenimiento de
un estado estabilizado del epigenoma de las células determinadas y
diferenciadas. Por el contrario, el estado no determinado estaría caracterizado
por el mantenimiento de la cromatina en un estado más abierto y dinámico,
con mayor variabilidad y aleatoriedad (mayor ruido transcripcional). Este
estado capacitaría a las células para responder con rapidez a las señales de
reprogramación del epigenoma dependientes de señalizaciones celulares. Vale
decir, permitiría a las células hallarse en un estado plástico pero listo para
determinarse. Tal estado ha sido denominado bivalente (SC 0.12 Dominios
bivalentes de la cromatina en células embrionarias troncales).
Bibliografía
Kouzarides T. (2007) Chromatin modifications and their function. Cell. 28:693-
705.
Efroni S, Duttagupta R, Cheng J, Dehghani H, Hoeppner DJ, Dash C, Bazett-
Jones DP, Le Grice S, McKay RD, Buetow KH, Gingeras TR, Misteli T, Meshorer E.
(2008) Global transcription in pluripotent embryonic stem cells. Cell Stem Cell.
2:437-47.
Meshorer E, Misteli T. (2006) Chromatin in pluripotent embryonic stem cells
and differentiation. Nat Rev Mol Cell Biol. 7:540-6.
Meshorer E, Yellajoshula D, George E, Scambler PJ, Brown DT, Misteli T. (2006)
Hyperdynamic plasticity of chromatin proteins in pluripotent embryonic stem
cells. Dev Cell. 10:105-16.
Wen B, Wu H, Shinkai Y, Irizarry RA, Feinberg AP. (2009) Large histone H3 lysine
9 dimethylated chromatin blocks distinguish differentiated from embryonic
stem cells. Nat Genet. 41:246-50.
SC 0.12. DOMINIOS BIVALENTES DE LA CROMATINA EN CÉLULAS
EMBRIONARIAS TRONCALES. V. Flores
Análisis genético y cromosómico por medio de inmunoprecipitación de la
cromatina o ChIP (Chromatin ImmunoPrecipitation), microarreglos de ADN
(DNA microarray), secuenciación de alto rendimiento (ChIP-Seq; High
throughput sequencing) o combinaciones entre ellos, permiten realizar mapas
de organización de la cromatina.
Estos métodos muestran a) que los diferentes tipos de modificaciones
histónicas conocidas no se distribuyen uniformemente en la cromatina, b) que
existen patrones de distribución que difieren en diferentes tipos celulares, c)

44. 44
que dichos patrones son cambiantes (dinámicos) en células embrionarias y que,
típicamente, d) cambian durante la transición del estado pluripotente (no
determinado) al estado determinado o de linaje restringido.
Clasicamente se ha considerado que ciertas modificaciones covalentes de las
histonas (metilaciones-desmetilaciones; acetilaciones-desacetilaciones, etc.),
consideradas aisladamente, se asocián a activación o aumento de la
transcripción o, a la inversa, a inhibición o disminución de ésta. En la actualidad,
esta visión ha cambiado y se considera que las modificaciones histónicas tienen
efectos que dependen del contexto en el que se producen.
Un hallazgo significativo, descrito hace ya varios años y que sigue siendo
exhaustivamente investigado, ha contribuído a fortalecer la noción de
dependencia-de-contexto de los cambios en la cromatina. Esta noción se refiere
a que existen regiones del epigenotipo celular caracterizadas por poseer
metilaciones que clásicamente se consideran con funciones opuestas. Tales
regiones han sido denominadas “dominios de cromatina bivalentes” o
simplemente “dominios bivalentes” con idea de significar que, por un lado,
están inactivas pero, por otro, listas o preparadas la para activarse. Se trata de
regiones que han sido caracterizadas como “aptas para la transcripción pero sin
transcribir”, o “aptas para activares pero inactivas”.
Los dominios de cromatina bivalente son regiones en las que existe una
marcación superpuesta de nucleosomas con H3k4me3 (asociados a
transcripción activa) y con H3K27me3 (asociados a inactividad) en los “sitios de
iniciación de la transcripción” (TSS). Estos dominios bivalentes caracterizan a
genes que normalmente son transcritos con un bajo nivel de expresión basal.