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- 1. D R . I G N A C I O A L F R E D O V A L E R I O M O R A L E S R E U M A T O L O G Í A I N S T I T U T O N A C I O N A L D E R E H A B I L I T A C I Ó N M A R Z O 2 0 1 3 COLÁGENO Y PROTEOGLICANOS
- 2. CONTEXTO • Tejido conectivo • Matriz extracelular • Tendones • Cartílagos • Vasos sanguíneos • Enfermedades Congénitas • Futuro terapéutico.
- 3. CONTEXTO • Los tejidos conectivos, derivados del mesénquima, constituyen una familia de tejidos que se caracterizan porque sus células están inmersas en un abundante material intercelular, llamado la matriz extracelular. Curso de Biología Celular y Tisular del departamento de Biología Celular y Tisular de la Facultad de Medicina de la UNAM . Autor: Dr. en C.B. Andrés Castell. Variedades celulares en tejido conectivo: Células estables Células Migratorias
- 4. CONTEXTO Curso de Biología Celular y Tisular del departamento de Biología Celular y Tisular de la Facultad de Medicina de la UNAM . Autor: Dr. en C.B. Andrés Castell . Actualización Junio 2010 Fotografía: Atlas de histología animal y vegetal Pilar Molist Manuel A. Pombal, Universidad de Vigo. 2011 Matriz extracelular es una red organizada, formada por el ensamblaje de una variedad de polisacáridos y de proteínas secretadas por las células estables, que determina las propiedades físicas de cada una de las variedades de tejido conjuntivo.
- 5. MATRIZ EXTRACELULAR 1.- Colágenos 2.- Proteoglicanos 3.- Moléculas de adhesión 4.- Proteínas de membrana Goldman: Goldman's Cecil Medicine, 24th ed. Connective Tissue Structure and Function
- 6. • Sostén y relleno estructural • Segmentación / compartimentalización • Protección física e inmunológica • Medio de intercambio de detritus metabólicos, nutrientes y O2 • Almacenamiento de grasa, agua, sodio y otros electrolitos • Reparación tisular TEJIDO CONECTIVO: FUNCIONES Curso de Biología Celular y Tisular del departamento de Biología Celular y Tisular de la Facultad de Medicina de la UNAM . Autor: Dr. en C.B. Andrés Castell. Actualización Junio 2010; Fotografía: Atlas de histología animal y vegetal Pilar Molist Manuel A. Pombal, Universidad de Vigo. 2011
- 7. TIPOS DE TEJIDO CONJUNTIVO Tejido Conjuntivo laxos Unir reticulares Alojar, organizar adiposos Energía Fibrosos o densos Resistencia Óseo Sostén Curso de Biología Celular y Tisular del departamento de Biología Celular y Tisular de la Facultad de Medicina de la UNAM . Autor: Dr. en C.B. Andrés Castell. Actualización Junio 2010; Fotografía: Atlas de histología animal y vegetal Pilar Molist Manuel A. Pombal, Universidad de Vigo. 2011
- 8. COLÁGENOS • Familia de proteínas. • 28 tipos compuestos por 46 distintas cadenas polipeptidicas. • Mas de 40 genes codifican aminoácidos. • 25 al 30% de las proteínas corporales. • Estructuras macromoleculares tridimensionales variadas. • Mallas que atrapan Proteoglicanos • Colágeno tipo II 90-95% colágeno en cartílagos. Collagen Structure and Stability Annu. Rev. Biochem. 2009. 78:929–58
- 9. • Glicina y prolina en abundancia • Secuencia repetitiva. Gli-x-y- Gli-x-y • Todos los colágenos tienen uno de dos dominios estructurales: • Región de unión de 3 cadenas polipeptídicas con enlaces que configuran triple hélice. • Estructura globular. COLÁGENOS: ESTRUCTURA Collagen Structure and Stability Annu. Rev. Biochem. 2009. 78:929–58
- 10. ‣Preparados en fresco sin tinción, se aprecian fibras de colágeno como hebras incoloras, de recorrido ondulado, que se entrecruzan en todas direcciones ‣Grosor variabale de 1-10mu ‣A mayor aumento se aprecian fibrillas 0.2-0.5mu que se mantienen en paralelo con la matriz amorfa H-E Rojo van Gieson Tricómico de Masson
- 12. •Fibras •Tropocolágeno (tropo=giro) •Cadenas alfa (3) / Triple Hélice •Aminoácidos •Microfibrillas •Fibrillas Collagen: an overview implant dentistry / volume 11, number 3 2002
- 13. COLÁGENO: CATEGORÍAS • FACITs (fibril-associated collagens with interrupted • triple helices) • MACITs (membrane associated collagens with interrupted triple Helices) • MULTIPLEXINs (multiple triple-helix domains and interruptions). Collagen Structure and Stability Annu. Rev. Biochem. 2009. 78:929–58
- 14. TIPO DE COLAGENO CADENAS MOLECULAS DISTRIBUCION TISULAR MUTACION=ENFERMEDAD COLAGENOS FIBRILARES I α1(I) [α1(I)]2 α2(I) Piel, Hueso, tendones, capsulas de órganos, arterias Osteogenesis imperfecta, Ehlers- Danlos tipo VIIAα2(I) [α1(I)]3 II α1(II) [α1(II)]3 Cartílago, vitreous humor Síndrome Stickler's, osteoartritis. III α1(III) [α1(III)]3 Piel, Vasos sanguíneos, Utero Ehlers-Danlos tipo IV, aneurismas aorticos. V α1(V) [α1(V)]3 Piel, Vasos sanguíneos, placenta, Corion, Utero Ehlers-Danlos Sindrome α2(V) [α1(V)]2 α2(V) α3(V) α1(V) α2(V) α3(V) XI α1(XI), α2(XI) α1(XI) α2(XI) α1(II) Cartílago Chondrodysplasia, osteoarthritis COLAGENOS DE MEMBRANA BASAL IV α1-α5(IV) [α1(IV)]2 α2(IV) Membranas basales Síndrome de Alport, Porencefalia FIBRIL-ASSOCIATED COLLAGENS WITH INTERRUPTED TRIPLE HELIXES (FACIT) IX α1-α3(IX) α1(IX) α2(IX) α3(IX) Cartílago, intervertebral discs Enfermedad degenerativa de disco, Osteoartritis. XII α1(XII) [α1(XII)]3 Otros tejidos blandos. XIV α1(XIV) Ubicua. COLAGENOS FORMADORES DE MALLAS-REDES VIII α1(VIII), α2(VIII) Cornea, Vasos sanguíneos Endotelio de Fuch, Distrofia corneal X α1(X) [α1(X)]3 Cartílago de crecimiento Displasia espóndilo metafisiaria. LONG-CHAIN, ANCHORING-FIBRIL COLLAGEN WITH INTERRUPTED TRIPLE HELIX VII α1(VII) [α1(VII)]3 Anchoring fibrils Epidermolysis bullosa OTROS VI α1-α3(VI) α1(VI) α2(VI) α3(VI) Cartílago, Estroma Miopatía Bethlem XIII α1(XIII) Piel, Intestino Advanced Drug Delivery Reviews 55 (2003) 1531– 1546 Goldman: Goldman's Cecil Medicine, 24th ed. Connective Tissue Structure and Function
- 15. ESTRUCTURA FUNCION CELULAS COMPONENTES CLAVE DE MATRIZ Tejido adiposo Protección, reserva energética Adipocitos fibroblastos Fibras finas reticulares Membrana basal Soporte y barrera de filtración Células epiteliales y endoteliales Colágeno tipo IV, laminina Hueso Soporte esquelético, reserva mineral, formación de sangre Osteoblastos, osteoclastos, osteocitos Colágeno tipo I osteocalcina, sialoproteina ósea hiidroxiapatita Cartílago Movimiento articular, distribución de carga Condrocitos Colágeno tipo II, agrecano. Dermis Soporte, resilicencia Fibroblastos Colágeno tipo I, elastina Ligamentos Conexión hueso-articular Fibroblastos Colágeno tipo I, pequeños´proteoglicanos Tendones Conexión hueso-músculo Fibroblastos Colágeno tipo I, pequeños´proteoglicanos Estroma Soporte a órganos Fibroblastos, células órgano- específicas Colágeno tipo I, VI y fibronectina. Sinovia Recubrimiento articular, producción de LS Fibroblastos, macrófagos Colágeno tipo I, III Pared vascular Soporte estructural a vasos sanguíneos Células de musculo liso de pared vascular Colágeno tipo III y elastina. Goldman: Goldman's Cecil Medicine, 24th ed. Connective Tissue Structure and Function
- 17. Collagen Structure and Stability Annu. Rev. Biochem. 2009. 78:929–58
- 19. COLAGENO: SINTESIS Enzimas que intervienen en las modificaciones secundarias de la molécula de colágeno. Prolil-hidroxilasa Lisil-Hidroxilasa Hidroxilación Galactosil-transferasa Glucosil-transferasa N-acetil-glucosaminil-transferasa Monosil-transferasa Glucosilación Procolágeno-N-proteasa(s) Procolágeno-C-proteasa(s) Transformación de procolágeno en colágeno. Lisil-oxidasa Formación de enlaces transversales Colllagen: an overview implant dentistry / volume 11, number 3 2002
- 20. Todas las proteínas del cuerpo sufren degradación y resintetización Los fragmentos libres son fagocitados y degradados por enzimas lisosómicas Los fragmentación inicial de las moléculas del colágeno insoluble ocurre por desgaste mecánico, radicales libres ó escisión por proteinasas. Degradación excesiva de colágeno Artritis Reumatoide Colágeno del Cartílago Osteoporosis Colágeno del Hueso Degradación Excesiva Colágeno METALOPROTEINASAS COLÁGENO: DEGRADACIÓN
- 21. Cartilage and Chondrocytes ; Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. - 2012 - Saunders,
- 22. MARCADORES EN COLÁGENO (BIOMARCADORES) • Fragmentos de agregacan—VIDIPEN y NITEGEN • Fragmentos de colágeno TII • Excreción urinaria de puentes cruzados de hidroxilisilpridinolina • – Propéptido Carboxiterminal • MAB´s • Anabólicos • Catabólicos
- 23. PROTEOGLICANOS Journal of Histochemistry & Cytochemistry 60(12) 885–897
- 24. PROTEOGLICANOS Son macromoléculas compuestas que están constituidas por un filamento proteico central (core protein) al cual se unen, por medio de enlaces covalentes, una serie de GAGs y oligosacáridos
- 26. ESTRUCTURA GLUCOSAMINOGLICANOS • Los GAG atraen fuertemente al agua debido a su carga negativa generada en los enlaces sulfuro y carboxilo. • El Ac. Hialurónico no es sintetizado por las células del tejido conectivo. Es un polímero lineal no sulfatado que contiene un gran número de unidades disacáridas (N-acetilglucosamina) + Ac Glucurónico, unidas por enlaces de tipo 1-3, B-O • Clasificación de GAG
- 27. ACIDO HIALURONICO ‣ Peso molecular 2000 kDa ‣ Se sintetiza a partir de la D-glucosa en los condrocitos, celulas sinoviales, (no tiene core protein) ‣ Es el único GAG no sulfatado ni unido a proteínas por enlaces covalentes (no pertenece a la familiar de PGs) ‣ Interactúa por medio de enlaces no covalentes con lecticanos y glicoproteínas. integrinas, moléculas de adhesión (No pasa por Golgi) ‣ Alto contenido en líquido sinovial ‣ En el agua forma una densa red de moléculas, estabilizadas por puentes de OH que oponen fuerza al desplazamiento (VISCOCIDAD) ‣ Como molécula constitutiva proporciona elasticidad y turgencia.
- 28. Proteoglicanos Glipicanos 1 al 6 Syndecanos 1 al 4 Lecticanos Aggrecan* Versican 0-3 Neurocan Brevican SLRPs Decorin* Biglycan Fibromodulin Lumican Keratocan Mimecan Otros Trombomodulin CD44 (19 isoformas) NG2/CSPG4 Cadena invariante Neuroglycan-C Colágeno tipo XVIII Perlecan Agrin Betaglycan Colágeno tipo IX John R. Couchman and Csilla A. Pataki; An Introduction to Proteoglycans and Their Localization; J Histochem Cytochem 2012 60: 885 HS HS, CS, DS CS, KS* CS,DS,KS VARIABLE
- 29. John R. Couchman and Csilla A. Pataki; An Introduction to Proteoglycans and Their Localization; J Histochem Cytochem 2012 60: 885
- 30. John R. Couchman and Csilla A. Pataki; An Introduction to Proteoglycans and Their Localization; J Histochem Cytochem 2012 60: 885
- 31. ¿DÓNDE SE LOCALIZAN? • Técnicas de inmunohistoquímica • Dificultades técnicas significativas • Ac. Con especificidad limitada • Ac. Heparan, Dermatán, Condroitin-S pero no vs heparán sulfato. • Western-Blot Proteoglycan sequence; Mol Biosyst. 2012 June ; 8(6): 1613–1625
- 32. ¿DISTRIBUCIÓN? Proteoglycan sequence; Mol Biosyst. 2012 June ; 8(6): 1613–1625 • Tejido conectivo: Decorina • Cartílagos: Agrecano • Membranas basales: Agrina, Perlecano, Colágeno tipo XVIII • Transmembrana • Eritrocitos sin PGs • CD44, Syndecanos y Glipicanos pueden ser hibridos. • Localización nuclear
- 33. FUNCIONES Desarrollo • Heparán sulfato es indispensable para la vida multicelular • FGRF, Células tallo. • Receptores de mitógenos • Papel el progresión tumoral (MM) John R. Couchman and Csilla A. Pataki; An Introduction to Proteoglycans and Their Localization; J Histochem Cytochem 2012 60: 885
- 34. FUNCIONES Arquitectura tisular John R. Couchman and Csilla A. Pataki; An Introduction to Proteoglycans and Their Localization; J Histochem Cytochem 2012 60: 885
- 35. Hochberg: rheumatology, 5th ed. - 2010 – mosby CHA PTER8●T hearti cula r cartilage THESCIEN T IFI CBA SISOFRHEUMATIC DISEASE the articular cartilage
- 36. FUNCIONES Regulación inmune John R. Couchman and Csilla A. Pataki; An Introduction to Proteoglycans and Their Localization; J Histochem Cytochem 2012 60: 885
- 37. FUNCIONES • Básicas • Desarrollo • Heparán sulfato es indispensable para la vida multicelular • FGRF, Células tallo. • Receptores de mitógenos • Papel el progresión tumoral (MM) • Arquitectura tisular • Regulación inmune: Hialuronano. • Papel en Enfermedad • N-Sulfatación: NDST 1 y 2, • 6-O-Sulfatación: 5′ epimerasa or 2-O- sulfotransferasa • Enfermedad • Glipicanos: • (3)Síndrome Simpson-Golabi- Behmel. • (5) Sx. Nefrótico adquirido. • (6) Omodisplasia autosómica recesiva. • Perlecanos • Deleción: Fatal • Mutaciones: Displasia disegmentaria tipo Silverman- Handmaker • Schwartz-Jampel • Lecticanos • Osteocondritis dissecans • Neurocano: Bipolar • Brevicano: AlzHeimer • Enzimas modificadoras de Heparán sulfato John R. Couchman and Csilla A. Pataki; An Introduction to Proteoglycans and Their Localization; J Histochem Cytochem 2012 60: 885
- 38. DEGRADACIÓN • Múltiples vías lisosomales en vías de investigación. • Enfermedades por almacenamiento: Ausencia de enzimas específicas para la hidrólisis de Glucosaminoglicanos. John R. Couchman and Csilla A. Pataki; An Introduction to Proteoglycans and Their Localization; J Histochem Cytochem 2012 60: 885
Notas del editor
- Esta claro que para poder darle la importancia al hablar de colágeno y proteoglicanos debemos entender que nos encontraremos platicando de dos componentes fundamentales de tejidos y órganos en la economía por mencionar los que guardar mayor relación con éstas estructuras bioquímicas al: 1.- Tejido conectivo: Es un conjunto heterogéneo de tejidos orgánicos que comparten un origen común a partir del mesénquima embrionario originado del mesodermo 2.- Matriz extracelular: La matriz extracelular (MEC) representa una red tridimensional que engloba todos los órganos, tejidos y células del organismo. Constituye un filtro biofísico de protección, nutrición e inervación celular y el terreno para la respuesta inmune, angiogénesis, fibrosis y regeneración tisular. Y representa el medio de transmisión de fuerzas mecánicas a la membrana basal, que a través de las integrinas soporta el sistema de tensegridad y activa los mecanismos epigenéticos celulares. La alteración de la MEC supone la pérdida de su función de filtro eficaz, nutrición, eliminación, denervación celular, pérdida de la capacidad de regeneración y cicatrización y alteración de la transmisión mecánica o mecano-transducción. También la pérdida del sustrato para una correcta respuesta inmune ante agentes infecciosos, tumorales y tóxicos. La MEC está compuesta por una compleja mezcla de proteínas, proteoglicanos y glucoproteínas que confieren las propiedades estructurales de células y tejidos. Dichas proteínas ejercen a su vez un papel regulador de una extensa variedad de procesos celulares. Cada tipo celular muestra un perfil propio de receptores que constituyen la interfaz de comunicación con el microambiente que le rodea. La MEC está sujeta a un ritmo dinámico funcional que se activa durante el día y encuentra su fase de reposo en las horas de la noche, dependiente del flujo hormonal que marca el biorritmo de todo el organismo, en especial la hormona tiroidea y el cortisol, aparte del sistema nervioso vegetativo. 3.- Tendones 4.- Cartílagos 5.- Vasos sanguíneos Y por supuesto estaremos hablando de enfermedades etiológicamente relacionadas con defectos genéticos (ciertamente inevitables)por errores en la síntesis de colagenos y proteoglicanos; Pero también estaremos hablando de que en este momento multiples lineas de investigación convergen en los tratamientos de multiples condiciones con tecnología recombinante y biomateriales con un futuro terapéutico prometedor.
- Los tejidos conectivos, derivados del mesénquima, constituyen una familia de tejidos que se caracterizan porque sus células están inmersas en un abundante material intercelular, llamado la matriz extracelular. Existen 2 variedades de células del tejido conectivo: - Células estables, las que se originan en el mismo tejido y que sintetizan los diversos componentes de la matriz extracelular que las rodea: fibroblastos, macrófagos, adipocitos, mastocitos, células germinales, pericitos, reticulocitos. - Población de células migratorias, originadas en otros territorios del organismo, las que llegan a habitar transitoriamente el tejido conjuntivo. Linfocitos, células plasmáticas, neutrófilos eosinófilos, basófilos, monocitos, células dendríticas, A su Vez estos componentes se encuentran inmersos en:
- Los tejidos conectivos, derivados del mesénquima, constituyen una familia de tejidos que se caracterizan porque sus células están inmersas en un abundante material intercelular, llamado la matriz extracelular. Existen 2 variedades de células del tejido conectivo: - células estables, las que se originan en el mismo tejido y que sintetizan los diversos componentes de la matriz extracelular que las rodea - población de células migratorias, originadas en otros territorios del organismo, las que llegan a habitar transitoriamente el tejido conjuntivo.A su Vez estos componentes se encuentran inmersos en:
- El análisis microscópico de la estructura del material intercelular muestra: - elementos fibrilares bien estructurados llamados fibras conjuntivas, que pueden ser colágenas, reticulares o elásticas, - un material poco estructurado al que se denomina sustancia fundamental amorfa y en los sitios en que la matriz extracelular conjuntiva se asocia a células de otros tejidos se observan las láminas basales. - El análisis de la composición molecular del espacio intercelular demuestra que las tres principales clases de macromoléculas extracelulares son: 1. Cadenas de polisacáridos de la clase de los glucosaminoglucanos, que pueden unirse covalentemente a proteínas, formando macromoléculas más complejas llamadas proteoglucanos. Estas moléculas forman el gel altamente hidratado que constituye la sustancia fundamental en la cuál están embebidas las células y fibras conjuntivas. La fase acuosa del gel de polisacáridos permite una rápida difusión de nutrientes, metabolitos y hormonas entre la sangre y las células tisulares 2. Proteínas fibrosas que se organizan para formar estructuras bien definidas de la matriz extracelular como son las fibrillas colágenas, la lámina densa de las láminas basales y las fibras elásticas. 3. Glucoproteínas de adhesión como fibronectina que asocian entre sí a células, fibras y proteoglicanos del tejido conjuntivo y como laminina que asocia la lámina basal a las células que están rodeadas por ella. Las variaciones en las cantidades relativas de las distintas macromoléculas presentes y en la forma en que están organizadas dan origen a variedades tan diversas de matriz como son la dura matriz extracelular del hueso y la transparente matriz extracelular de la córnea. Estructuras formadas por fibrillas colágenas Las fibrillas colágenas forman estructuras que se caracterizan por su gran resistencia a las fuerzas de tracción y el modo en que ellas se asocian entre sí varía de un tejido conjuntivo a otro. Ellas son el principal componente de: - las fibras colágenas de los tejidos conjuntivos fibrosos - las fibras reticulares - las laminillas colágenas del hueso. Cada fibrilla colágena está formada por la asociación de moléculas de colágena, proteínas fibrosas de varios tipos, que constituyen más del 25% de la masa proteica total de los mamíferos. Las moléculas de colágena se asocian formando polímeros que corresponden a las fibrillas colágenas visibles al microscopio electrónico, las cuales pueden tener cientos de mm de largo y presentan una estriación transversal característica repetida cada 67 nm, la que refleja la disposición regularmente espaciada de las moléculas de colágena. El diámetro de las fibrllas varía entre 10 y 300 nm, según el tipo de colágeno de que se trate. Las moléculas del colágeno son largas y rectas (300 x1,5 nm), formadas por la asociación en una estructura helicoidal de 3 cadenas polipeptídicas, las cadenas a. Cada cadena a contiene unos 100 aminoácidos ordenados como una hélice hacia la izquierda, con 3 aminoácidos por vuelta, correspondiendo siempre glicina al tercer residuo, de manera que cada cadena a está compuesta por una serie de secuencias de la tripleta -Gly-X-Y- , en la cual X ó Y corresponden con gran frecuencia prolina o hydroxiprolina respectivamente. Existen más de 25 tipos distintos de cadenas a codificadas por genes diferentes , las que se asocian forman unos 15 tipos distintos de moléculas de colágeno. Las moléculas de colagena de tipo I, II y III, son capaces de interactuar entre sí, asociándose lateralmente en forma estable por uniones covalentes entre residuos de lisina. De hecho, en la matriz extracelular propia del cartílago las fibrillas de colágena son muy delgadas (10 nm de diámetro) y están formadas por el ensamble de moléculas de colágeno tipo II (formadas por 3 cadenas a1 (II) ). Las fibras colágenas, de varios mm de grosor, corresponden a la asociación de numerosos manojos de fibrillas de 150 a 300 nm de diámetro formadas. Las fibras reticulares, de 0,5 a 2,0 mm de grosor (visibles al ser teñidas con sales de plata), están formadas por manojos de fibrillas de 50 nm diámetro formadas por moléculas de colágena tipo III (3 cadenas a 1(III)). Las laminillas colágenas óseas, están formadas por la disposición de capas sucesivas de fibrillas de colágeno tipo I . En cada capa las fibrillas están paralelas entre si, pero las capa sucesivas alternan ordenadamente la orientación de sus fibrillas en ángulos rectos. Una disposición laminillar similar se observa en tejidos fibrosos como la córnea. Sustancia fundamental Corresponde a la matriz traslúcida que rodea a células y fibras conjuntivas y que no presenta una organización estructural visible al micorscopio de luz (Fig.1). Este componente constituye un gel semisólido, bioquímicamente complejo y altamente hidratado. Las principales macromoléculas que forman la sustancia fundamental corresponden a polisacáridos de la clase de los glucosaminoglucanos que pueden existir como tales o pueden unirse covalentemente a proteínas, formando macromoléculas más complejas llamadas proteoglucanos. Glucosaminoglucanos Los glicosaminoglicanos son largas cadenas de polisacáridos no ramificadas formadas por la repetición sucesiva de la unidad de disacáridos formada por: ácido urónico y hexosamina acetilada, la cual puede estar sulfatada . El ácido hialurónico (hialuronato o hialuronano) es un glucosaminoglucano no sulfatado formado por una secuencia de 25.000 unidades sucesivas de (ácido D-glucouronico- N-acetilglucosamina). Por su riqueza en grupos ácidos está cargado negativamente y tiende a atraer cationes como el Na+ que, al ser osmóticamente activos, atraen agua disponiéndose cada molécula de hialuronato como un ovillo laxamente plegado y altamente hidratado, que ocupa un volumen importante del espacio intercelular. Los glucosaminoglicabos sulfatados no existen en general en forma libre sino asociados a proteínas. Los principales de ellos son: Condroitín sulfato y dermatan sulfato, que se caracterizan por estar formados por una secuencia de 70 a 200 unidades sucesivas de (N-acetil-galactosamina sulfatada y ácido D-glucourónico o L-idurónico) (Fig.3). heparan sulfato formado por una secuencia de 20 a 100 unidades sucesivas de (N- acetil-glucosamina sulfatada y ácido glucourónico o L-idurónico, keratan sulfato formado por la secuencia un numero variable de unidades de (D-galactosa y N-acetyl glucosamina sufatada).
- Existen varios tipos de tejidos conjuntivos. localizados en diversos sitios del organismo, adaptados a funciones específicas tales como: - mantener unidos entre sí a los otros tejidos del individuo, formando el estroma de diversos órganos: Tejidos conjuntivos laxos cuya función es mantener unidos entre sí a los otros tejidos del individuo, formando el estroma de diversos órganos Tejidos conjuntivos reticulares cuya es constituir un medio tisular adecuado para alojar células en proceso de proliferación y diferenciación para formar los elementos figurados de la sangre correspondientes a glóbulos rojos y plaquetas, y a los distintos tipos de glóbulos blancos, los que migran luego a los tejidos conectivos, para realizar en ellos sus funciones específicas ya sea como células cebadas, macrófagos, células plasmáticas, linfocitos y granulocitos - Tejidos conjuntivos adiposos cuya función es almacenar grasas, para su uso posterior como fuente de energía, ya sea por ellos mismos o para otros tejidos del organismo. Tejidos conjuntivos fibrosos o densos cuya función es formar láminas con una gran resistencia a la tracción, tal como ocurre en la dermis de la piel, y en los tendones y ligamentos Tejidos cartilaginosos cuya función es formar placas o láminas relativamente sólidas, caracterizadas por una gran resistencia a la compresión Tejidos óseos cuya función es formar el principal tejido de soporte del organismo, caracterizado por su gran resistencia tanto a la tracción como a la compresión
- Se denomina colágeno a una familia de proteínas muy abundante en el organismo de los animales. En los vertebrados hay mas de 40 genes que sintetizan unas cadenas de aminoácidos denominadas cadenas , las cuales se asocian de tres en tres para formar hasta 28 tipos de moléculas de colágeno diferentes. Las moléculas de colágeno pueden representar del 25 al 30% de todas las proteínas corporales. La organización de las moléculas de colágeno en estructuras macromoleculares tridimensionales es variada. Pueden formar bras paralelas para resistir tensiones unidireccionales, como ocurre en tendones y ligamentos, o bras orientadas en forma de malla para soportar tensiones que pueden venir de todas as direcciones, como ocurre en el hueso, en el cartílago y en el tejido conectivo. Las células se agarran a las moléculas de colágeno mediante diversas proteínas de adhesión como las integrinas, inmunoglobulinas, anexinas, etcétera. Collagen types II, IX, and XI form the cross-banded fibrils seen on electron microscopy. These fibrils organize into a tight meshwork that extends throughout the tissue and provides the tensile stiffness and strength of articular Cartílago.11-13,60,64 This meshwork also contributes to the cohesiveness of the tissue by mechanically entrapping the large proteoglycans. Type II collagen accounts for 90% to 95% of the Cartílago collagen and forms the primary component of the cross-banded fibrils
- Las moléculas de colágeno se caracterizan por: The defining feature of collagen is an elegant structural motif in which three parallel polypeptide strands in a left-handed, polyproline II-type (PPII) helical conformation coil about each other with a one-residue stagger to form a right-handed triple helix (Figure 1). The tight packing of PPII helices within the triple helix mandates that every third residue be Gly, resulting in a repeating XaaYaaGly sequence, where Xaa and Yaa can be any amino acid. This repeat occurs in all types of collagen, although it is disrupted at certain locations within the triple-helical domain of nonfibrillar collagens (8). The amino acids in the Xaa and Yaa positions of collagen are often (2S )-proline (Pro, 28%) and (2S,4R)- 4- hydroxyproline (Hyp, 38%), respectively. ProHypGly is the most common triplet (10.5%) in collagen (9). In animals, individual collagen triple helices, known as tropocollagen (TC), assemble in a complex, hierarchical manner that ultimately leads to the macroscopic fibers and networks observed in tissue, bone, and basement membranes (Figure 2). Una composición poco frecuente de aminoácidos. En las moléculas de colágeno abunda el aminoácido glicina, que es muy común, y otros menos comunes como la prolina e hidroxiprolina. La glicina se repite cada 3 aminoácidos (...-Gly - x - y - Gly - x - y -...), donde x e y suelen ser prolina e hidroxiprolina, respectivamente. Esta secuencia repetida de glicina es la que permite la disposición en hélice levógira de las cadenas , debido al pequeño tamaño de este aminoácido. La glicina constituye la tercera parte de los aminoácidos de cada cadena, hecho único entre todas las proteínas del organismo b) Pueden organizarse formando bras, mallas o especializarse en formar uniones entre moléculas. Todo ello depende de la composición química de sus subunidades y de los tipos de subunidades que lo formen.
- The categories of collagen include the classical fibrillar and network-forming collagens, the FACITs (fibril-associated collagens with interrupted triple helices), MACITs (membraneassociated collagens with interrupted triple helices), and MULTIPLEXINs (multiple triple-helix domains and interruptions). Collagen types, their distribution, composition, and pathology are listed in Table 1. It is noteworthy that, although the three polypeptide chains in the triple helix of each collagen type can be identical, heterotrimeric triple helices are more prevalent than are homotrimeric triple helices.
- Claro para poder tener diferentes tipos de colágenos para hacer las diversas combinaciones que dan lugar a las estructuras de los diferentes tejidos la clave reside en las cadenas alfa (3) de tripole hélice y las sustituciones peptídicas y asociaciones de proteoglicanos que existan.
- De acuerdo a la célula especializada en cada tejido encargada de la secreción del colágeno tenemos estas variedades con sus respectivas funciones.
- Una vez que ha sido sintetizada, la molécula de colágeno presenta la particularidad de que experimenta una serie de modificaciones antes de llegar a su estructura definitiva. La lectura del ARN mensajero por los polirribosomas del retículo endoplasmático constituye la fase inicial de la biosíntesis (figura 4). A continuación, los polisomas se encargan de ensamblar los aminoácidos para formar las cadenas polipeptídicas. Estas cadenas polipeptídicas, precursoras de las cadenas alfa (cadenas proalfa), llevan en sus extremos secuencias suplementarias de aminoácidos. Las cadenas proalfa van a sufrir una hidroxilación en el seno del retículo endoplasmático, mediante la cual un centenar de grupos peptidilprolina se transforman en hidroxiprolina y una veintena de grupos peptidil- lisina se convierten en hidroxilisina. Acto seguido, se fijan en los grupos hidroxilisina moléculas de galactosa y glucosa, mientras que en los grupos terminales de las cadenas se fijan otros azúcares. Por último, se crean puentes disulfuro entre las cadenas polipeptídicas, llegándose así a la formación de la molécula de procolágeno. La molécula de procolágeno transita por las vesículas de Golgi y pasa al medio extracelular, en el cual, bajo la acción de las proteasas, sufre una escisión de los grupos N-terminal y C-terminal. Después de esta escisión, las moléculas de colágeno se constituyen en fibras. Se piensa que los grupos terminales desempeñan un papel importante en la formación de la triple hélice. Pie de imagen: Biosynthetic route to collagen fibers (110), which are the major component of Skinl. Size and complexity are increased by posttranslational modifications and self-assembly. Oxidation of lysine side chains leads to the spontaneous formation of desmosine and isodesmosine cross-links.
- With increasing knowledge of the composition of the cartilage matrix, molecular markers in body fluids have been identified for monitoring changes in cartilage metabolism and for assessing joint damage in arthritis The degradation of aggrecan in cartilage has been characterized using antibodies 846, 3B3(−), and 7D4, which detect chondroitin sulfate neoepitopes; 5D4, which detects keratan sulfate epitopes; and the VIDIPEN and NITEGE antibodies, which recognize aggrecanase and MMP cleavage sites within the interglobular G1 domain of aggrecan.
- La sustancia fundamental (SF), es una sustancia viscosa, clara y resbaladiza al tacto; es la parte de la matriz extracelular que ocupa el espacio que hay entre las células y fibras, está compuesta por glucosaminoglucanos GAG´s, proteoglicanos PG´s, y glucoproteínas de adhesión. Los proteoglicanos tienen amplia distribución en el organismo, en tejidos como la matriz cartilaginosa pueden ser el componente más abundante (agrecan), hoy en día se conoce que no solamente encontramos a los proteoglicanos conformando a la matriz extracelular y ciertas moléculas de esta familia fungen como componentes especializados de la membrana celular ligados a gránulos de secreción por ejemplo heparina y ciertas formas de condroitina altamente sulfatadas presentes en mastocitos, leucocitos, células endoteliales y endodermales. Las principales funciones atribuidas a los proteoglicanos 1.- Estructurales 2.- Control de actividad enzimática 3.- Receptores celulares de superficie.
- Composition of the glycosaminoglycans. Heparan sulfate (HS), chondroitin sulfate (CS), and dermatan sulfate (DS) all have a common stem oligosaccharide consisting of xylose and two galactose residues followed by a single glucuronic acid. Heparan sulfate (and the related highly sulfated heparin) then consists of a repeating disaccharide of N-acetylglucosamine and glucuronic acid. Subsequently, some of the N-acetylglucosamine is deacetylated and N-sulfated (NS). This usually occurs in blocks along the chain. These sulfated domains then undergo uronic acid epimerization, converting glucuronic acid to iduronic acid, some of which is then 2-O-sulfated (2S). Further modifications are 6-O and (rarely) 3-O sulfation of the hexosamine residues. In heparan sulfate, these modifications do not go to completion but culminate in domains of high sulfation (often referred to as NS domains) interspersed in regions of low or no sulfation (NA domains). Zones of intermediate sulfation can occur at the boundaries between these two extremes (NS/NA). Chondroitin and dermatan sulfates are similar: both consist of a repeating disaccharide of N-acetylgalactosamine and glucuronic acid. However, dermatan sulfate, by definition, has some of the uronic acid epimerized to iduronic acid by epimerase enzymes. Some of this iduronic acid can be sulfated at the 2-O position (2S). In the example shown here, both the CS and DS chains are sulfated at the 4-O position on the N-acetylgalactosamine (4S). However, chondroitin can be unsulfated or 6-O sulfated, and commonly a chain can contain more than one type of sulfation. Oversulfated forms of CS are known; for example, chondroitin sulfate E contains N-acetylgalactosamine sulfated at both the 4- and 6-O positions. Oversulfated forms of DS are also known. Hyaluronan (HA) comprises N-acetylglucosamine and glucuronic acid in a repeating disaccharide and may form chains of Mr = 1 × 106 or more. It is synthesized at the cell surface and is therefore not modified by, for example, sulfation. Keratan sulfate (KS) consists of repeating disaccharides of galactose and N-acetylglucosamine, both of which can be 6-O sulfated.
- Composition of the glycosaminoglycans. Heparan sulfate (HS), chondroitin sulfate (CS), and dermatan sulfate (DS) all have a common stem oligosaccharide consisting of xylose and two galactose residues followed by a single glucuronic acid. Heparan sulfate (and the related highly sulfated heparin) then consists of a repeating disaccharide of N-acetylglucosamine and glucuronic acid. Subsequently, some of the N-acetylglucosamine is deacetylated and N-sulfated (NS). This usually occurs in blocks along the chain. These sulfated domains then undergo uronic acid epimerization, converting glucuronic acid to iduronic acid, some of which is then 2-O-sulfated (2S). Further modifications are 6-O and (rarely) 3-O sulfation of the hexosamine residues. In heparan sulfate, these modifications do not go to completion but culminate in domains of high sulfation (often referred to as NS domains) interspersed in regions of low or no sulfation (NA domains). Zones of intermediate sulfation can occur at the boundaries between these two extremes (NS/NA). Chondroitin and dermatan sulfates are similar: both consist of a repeating disaccharide of N-acetylgalactosamine and glucuronic acid. However, dermatan sulfate, by definition, has some of the uronic acid epimerized to iduronic acid by epimerase enzymes. Some of this iduronic acid can be sulfated at the 2-O position (2S). In the example shown here, both the CS and DS chains are sulfated at the 4-O position on the N-acetylgalactosamine (4S). However, chondroitin can be unsulfated or 6-O sulfated, and commonly a chain can contain more than one type of sulfation. Oversulfated forms of CS are known; for example, chondroitin sulfate E contains N-acetylgalactosamine sulfated at both the 4- and 6-O positions. Oversulfated forms of DS are also known. Hyaluronan (HA) comprises N-acetylglucosamine and glucuronic acid in a repeating disaccharide and may form chains of Mr = 1 × 106 or more. It is synthesized at the cell surface and is therefore not modified by, for example, sulfation. Keratan sulfate (KS) consists of repeating disaccharides of galactose and N-acetylglucosamine, both of which can be 6-O sulfated.
- Definición: Núcleo proteico al cual se le adhieren covalentemente una o mas cadenas de glucosaminoglicanos. Glucosminoglicanos: Cadenas largas de polisacáridos con una estructura repetitiva de disacáridos, generalmente sin ramificaciones. Forman familias al agregarse a proteínas: Las que se unen a hialuronano (agregándose) -Los lecticanos formados por 4 familias: Agrecano (cartílago), Versicano (vasos sanguíneos) , Neurocano (MEC cerebral), Brevicano (MEC cerebral). Estos tienen condroitin sulfato como glucosaminoglicano predominante, resaltar que Agrecano también es rico en keratansulfato -Los syndecanos son una familiar completamente diferente con capacidad de funcionar como receptores transmembrana con independencia de señalizar o bien asociarse a otros receptores como el receptor de crecimiento de fibroblastos, o receptores de adhesión celular, integrinas. -Es probable que en los mamíferos todas las matrices extrecelulares y superficie celulares, exceptuando el eritrocito, posean uno o múltiples proteoglicanos. -El acido hialurunico(hialuronano) no está presente en los invertebrados.
- Las técnica avanzadas de inmunohistoquímica han sido las principales fuentes para el conocimiento de las propiedadas descubiertas en los proteoglicanos. No es fácil la identificación de los núcelos protéicos ya que se encuentran envueltos en glucosaminoglicanos y múltiples enzimas para remover los mismos han tenido que ser sintetizadas con la finalidad de liberar los núcleos proteicos ciertamente en ocasiones sin lograr este cometido. Hoy en día existen anticuerpos contra heparan,dermatan y condroitinsulfatos sin embargo ha sido difícil encontrar algún Ac contra heparán sulfato, la técnica más ampliamente usada es aquello con un Ac formado por un fragmento del núcleo protéico de Agrecano dirigido contra Acido hialúrico al cual se fija con gran afinidad.
- Anteriormente los libros de histología se referían como sustancia fundamental a lo que hoy conocemos como proteoglicanos que se mezclan con los distintos componentes de la matriz extracelular. El espectro de proteoglicanos que están presentes en determinados tejidos puede variar ya que los mismos varían entre si de manera importante en cuanto a forma y función. La Decorina PG pequeño rico en leucina es abundante en los tejidos conectivos al los cuales se asocia y cumple funciones de regulación en la síntesis de fibras de colágeno intersticiales. Generalmente está formado de una cadena única de dermatán sulfato o condroitín sulfato. Agrecano es el PG más abudante en el cartílago y tiene la característica de que puede estar constitutido hasta por 100 cadenas. Las membranas basales se forman varios tipos de PGs, tres de los cuales están constituidos por heparán sulfato They are perlecan, type XVIII collagen, and agrin. In terms of sequence and structure, the core proteins of these proteoglycans are completely unrelated. Nevertheless, basement membrane heparan sulfate may be an important determinant of, for example, growth factor sequestration, protection from proteases, and presentation in the correct configuration to cognate receptors. Perlecan is not basement membrane restricted but occurs in several extracellular matrices, including Cartílago. Los proteoglicanos con localización transmembrana pueden fungir como receptores tal es el caso de receptor de ácido hialurónico CD44 y los syndecanos y claramente han sido objetos de revisiones profundas extensas.
- genetic ablation of EXT1 or EXT2, which encode the components of a heterodimeric protein complex that is the major heparosan polymerase, leads to embryonic lethality. -A key property of heparan sulfate on the cell surface is that it can concentrate ligands for signaling through high-affinity receptors, alos fibroblast growth factor bind heparan sulfate, and crystallographic studies reveal how the FGF/HS complex interacts with the FGF receptor (FGFR) kinases. -Heparan sulfate can also control morphogen gradients, necessary for tissue differentiation events. - Stem cells are relatively rich in proteoglycans, and heparan sulfate has been shown to be essential for differentiation (Smith et al. 2011; Tamm et al. 2012). Embryonic stem cells derived from Ext1–/– mice, for example, are incapable of differentiation but can be rescued by exogenous heparin.
- - Hyaluronan is now also considered a regulator of immune function (Jiang et al. 2011), interacting with tolllike receptors, as can biglycan.
- genetic ablation of EXT1 or EXT2, which encode the components of a heterodimeric protein complex that is the major heparosan polymerase, leads to embryonic lethality. -A key property of heparan sulfate on the cell surface is that it can concentrate ligands for signaling through high-affinity receptors, alos fibroblast growth factor bind heparan sulfate, and crystallographic studies reveal how the FGF/HS complex interacts with the FGF receptor (FGFR) kinases. -Heparan sulfate can also control morphogen gradients, necessary for tissue differentiation events. - Stem cells are relatively rich in proteoglycans, and heparan sulfate has been shown to be essential for differentiation (Smith et al. 2011; Tamm et al. 2012). Embryonic stem cells derived from Ext1–/– mice, for example, are incapable of differentiation but can be rescued by exogenous heparin. - Hyaluronan is now also considered a regulator of immune function (Jiang et al. 2011), interacting with tolllike receptors, as can biglycan. -Simpson-Golabi-Behmel Sindrome, is associated with loss of function in glypican-3. This causes overgrowth, both in human patients and in the mouse knockout Patients are also tumor prone and are particularly at risk of Wilms tumors and hepatocellula carcinoma. -A genomewide association study, on the other hand, shows that acquired nephrotic Sindrome can be associated with specific single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the glypican-5 gene - Human mutations in glypican-6 that are functionally null have been characterized in autosomal recessive omodysplasia, with pronounced limb shortening and craniofacial dysmorphism. In contrast to syndecans, deletion of the perlecan gene, which encodes a major basement membrane HSPG, has catastrophic effects. -Schwartz-Jampel Sindrome, The disease is marked by myotonic myopathy and chondrodysplasia Along with structural roles, it may be that the heparan sulfate chains of perlecan have a role in binding skeletal growth factors and morphogens such as FGF18. - The lecticans get their name from a C-terminal globular domain that has lectin-like properties (Aspberg 2012). A recent report from Stattin et al. (2010) reveals that mutations in this domain of the large chondroitin sulfate proteoglycan (CSPG) aggrecan, seen in dominant familial osteochondritis dissecans, can have structural effects on the Cartílago, with loss of extracellular matrix from the joint surface. - Relacion heparanasa y desarrollo de nefropatía diabetica.