MEDICINA

1. PLEGAMIENTO DE LAS PROTEINAS
*Xicohtencatl PR,* Fernández JN, *Reygadas CA, *Aquino AE, *Aguilar BM °Arenas VM, Sánchez
GF.
*Escuela de Medicina Veterinaria y Zootecnia- BUAP Cuerpo Académico de Adaptación
° Universidad Autónoma Metropolitana- Xochimilco
Resumen
Una de las características que definen a un sistema vivo es la habilidad de ensamblar con gran precisión
todos y cada uno de los componentes moleculares. Descubrir el mecanismo por el cual se lleva a cabo
cada uno de estos procesos es el gran desafió de la ciencia.
El plegamiento de las proteínas hasta llegar a su conformación en tercera dimensión es un ejemplo
fundamental y universal del auto ensamblé biológico, entendiendo este proceso tan complejo, nos permite
vislumbrar el proceso de selección y adaptación de las mismas.
Además de generar proteínas con actividades biológicas específicas, ahora se sabe que solo el plegado
específico permite acoplarse a otras actividades biológicas e interactuar selectivamente con su
contraparte. La falla en el plegado específico correcto puede dar origen a una gran variedad de
condiciones patológicas. (Lindorff-Larsen, Rogen et al. 2005)
En la cinética del plegamiento intervienen una gran variedad de factores, entre los más destacados
encontramos al ph, a la temperatura, fuerzas iónicas.(Maxwell, Wildes et al. 2005)
En el plegado de las proteínas unas moléculas denominadas chaperoninas juegan un papel esencial en la
asistencia del plegamiento. En el caso de las proteínas citosolicas el sistema de chaperoninas consiste en
dos anillos heptamericos los cuales forman una estructura cilíndrica con dos cavidades (Brinker, Pfeifer
et al. 2001)
Otro de los aspectos a considerar en el plegamiento de las proteínas res el hecho de que siempre adoptara
la estructura que consuma menos energía en su formación(Skolnick 2005)
Las interacciones de los C y N terminales influyen sobre la estabilidad y la rotación de las proteínas y es
otro de los aspectos a considerar(Krishna and Englander 2005)
INTRODUCCIÓN
Una de las características que definen a un sistema vivo es la habilidad de ensamblar
con una gran precisión todos y cada uno de sus componentes moleculares. Descubrir el
mecanismo por el cual se lleva a cabo cada uno de estos procesos es el gran desafío de
la ciencia.
El plegamiento de las proteínas hasta llegar a su conformación en tercera dimensión es
un ejemplo fundamental y universal del auto ensamble biológico, entendiendo este
proceso tan complejo, nos daremos una idea sobre el modo en el cual la selección
durante el proceso de evolución ha influenciado las propiedades de un sistema
molecular por sus ventajas funcionales.
La increíble variedad de estructuras altamente especificas que resultan del plegamiento
de las proteínas y sus grupos funcionales son clave en el complejo sistema de la vida,

2. y desarrollan una variedad asombrosa de procesos químicos conocidos que permiten la
adaptabilidad y la selección. Además de generar actividad especificas, ahora se sabe
que el plegado se acopla a otros procesos biológicos como pueden ser el paso de
moléculas a localizaciones celulares específicas y la regulación del crecimiento y
diferenciación celular. Solo el plegado específico correcto tiene una estabilidad
duradera en el conjunto de actividades biológicas y es capaz de interactuar
selectivamente con su contraparte. La falla en el plegado puede dar origen a una gran
variedad de condiciones patológicas. {Dobson, 2003 }{Lindorff-Larsen, 2005 )
El plegado correcto de las proteínas requiere de asumir una conformación específica de
una constelación de posibles estructuras, siendo todas las demás incorrectas. La falla de
los polipéptidos para adoptar la estructura propia es la mayor amenaza para las
funciones celulares y su viabilidad. Consecuentemente elaborados sistemas protegen a
la célula de los efectos fatales del plegado incorrecto de las proteínas.
La primera línea de defensa contra el plegado incorrecto son las chaperonas
moleculares, las cuales se asocian con la formación de los polipéptidos, ya que ellas
emergen de los ribosomas, promueven el plegado correcto y previenen las interacciones
perjudiciales. Una larga fracción de proteínas nuevas sin embargo falla en el plegado
correcto, generando un conjunto de polipéptidos defectuosos.{Taylor, 2002) Estas
proteínas son degradadas primariamente por el sistema ubiquitina – proteasoma (UPS)
un sistema multicomponente que identifica y degrada proteínas no deseadas.(Tenzer,
2004 ) -Además del papel evidente en las proteínas defectuosas la UPS lleva a cabo la
degradación selectiva de muchas proteínas normales de corta vida, contribuyendo a la
regulación de numerosos procesos celulares. La falla en detectar y eliminar proteínas
mal plegadas contribuye a la patogenia de las enfermedades neurodegenerativas. A la
inversa se ha sugerido que la UPS puede ser el blanco de las proteínas toxicas.

3. Algunas circunstancias en el plegado incorrecto de las proteínas pueden evadir el
control de calidad designado para promover el correcto plegado y eliminar las proteínas
defectuosas. Cuando se acumulan en suficientes cantidades son propensos a formar a
agregaciones, las cuales pueden ser inclusiones visibles microscópicamente, placas
extracelulares, inclusiones intracelulares, e incluso algunas proteínas mutantes pueden
formar cuerpos de inclusión para liberarse en el transporte retrogrado de los
microtúbulos neuronales. A estos cuerpos de inclusión se les denomina agresoras.
Algunas de los desordenes neurodegenerativos caracterizados por la agregación y
depósito de proteínas anormales son: la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
parkinson, las enfermedades priónicas, las tauropatias, y la esclerosis lateral
amiotrofica. (Taylor, 2002 )
Plegamiento de las proteinas
El mecanismo por el cual las cadenas polipeptídicas se pliegan en una especifica
estructura tridimensional han sido un misterio hasta hace poco tiempo. La proteína
nativa casi siempre corresponde a una estructura que es termodinámicamente estable
bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo el número total de posibles combinaciones
de una cadena polipeptídica es muy grande, una búsqueda sistemática para una
estructura en partícula seria larga y difícil. Es claro que el proceso de plegamiento no
involucra una serie de pasos predeterminados entre partes específicas, pero lleva a
cabo una búsqueda de muchas conformaciones accesibles a la cadena polipeptídica. Si
la energía superficial es la adecuada, únicamente un pequeño número de todas las
posibles combinaciones darán origen a la estructura nativa de una proteína. Porque la
forma final es codificada por la secuencia de aminoácidos y la selección natural que
permite evolucionar y ser capaces de plegarse rápida y eficientemente.(Dobson, 2003)

4. Una cuestión fundamental acerca de si una proteína se pliega o no correctamente
emerge de la utilización de la energía. El resultado de muchos estudios sugiere que el
mecanismo fundamental del plegamiento proteico involucra la interacción del menor
número de residuos para formar un núcleo de plegado alrededor del cual se condensaran
todas las demás estructuras rápidamente, que implica el menor gasto de
energía.(Scalley-Kim, 2003)Mientras la topología correcta central no se pliegue el resto
de las interacciones no se llevaran a cabo y la proteína no alcanzara su estructura
globular estable. Este mecanismo por lo tanto actúa también como un proceso de
control de calidad por el cual los plegados equívocos pueden eludirse.(Feng, 2003)
La estructura secundaria, las hélices y las bandas se localizan en proteínas nativas, se
estabilizan por puentes de hidrogeno entre los grupos carboxilo y amino de la cadena.
La formación de cada cadena es un elemento importante en el proceso de plegado, pero
no es fundamental. Se sugiere que estas proteínas generalmente se pliegan por módulos,
en otras palabras el plegado puede tener una serie de etapas independientes en diferentes
segmentos o dominios de una proteína. La simulación de la dinámica molecular ha sido
utilizada en una cadena de pocos elementos. Este modelo simplificado permite la
competición entre el plegado y la agregación de dos hélices alfa, aunque no permitió
extraer información sobre el gasto de energía ni sobre la secuencia.(Gsponer, 2003) El
mecanismo modular es atrayente porque sugiere que las estructuras muy complejas
pueden ser ensambladas en piezas manejables. Esto podría sugerir que en otros
mecanismos complejos como la formación de ácidos nucleicos y enormes
macromoléculas también podría darse. (Dobson, 2003 )
En la cinética del plegamiento intervienen una gran variedad de factores, entre los más
destacados encontramos al ph, a la temperatura, fuerzas iónicas.(Maxwell, Wildes et
al. 2005) En el plegado de las proteínas unas moléculas denominadas chaperoninas

5. juegan un papel esencial en la asistencia del plegamiento. En el caso de las proteínas
citosolicas el sistema de chaperoninas consiste en dos anillos heptamericos los cuales
forman una estructura cilíndrica con dos cavidades (Brinker, Pfeifer et al. 2001)Otro de
los aspectos a considerar en el plegamiento de las proteínas es el hecho de que siempre
adoptara la estructura que consuma menos energía en su formación(Skolnick 2005)
Las interacciones de los C y N terminales influyen sobre la estabilidad y la rotación de
las proteínas y es otro de los aspectos a considerar(Krishna and Englander 2005)
Chaperonas moleculares
De particular importancia son las chaperonas presentes en todos los tipos de células y en
los compartimentos celulares. Algunas chaperonas interactúan con las cadenas recién
formadas que emergen de los ribosomas. En tanto que otras guían en las etapas
posteriores del plegado. Las chaperonas moleculares frecuentemente trabajan en
conjunto asegurando que los diferentes estadios en el plegado de cada sistema sea
completamente eficiente. Muchos de los detalles del funcionamiento de las chaperonas
moleculares han sido determinados en estudios realizados in Vitro. (Dobson, 2003)
Cada día es más evidente que las funciones celulares, altamente complejas y
relacionadas entre sí, son llevadas a cabo por un gran número de proteínas actuando en
forma de complejos proteicos, bien transitorios o estables. Hasta hace poco se pensaba
que el polipéptido naciente adquiría espontáneamente su configuración funcional al ser
sintetizado en el ribosoma. Pero hoy se sabe que tanto el correcto plegamiento de las
proteínas como su adecuado ensamblaje en complejos requieren el concurso de unas
proteínas especializadas, conocidas como chaperonas, debido a que su papel es vigilar y
eventualmente corregir el plegamiento. Estas proteínas están presentes en todos los
seres vivos. (Harris, 1999)Las chaperonas tales como la trimetilamina N oxidasa
(TMAO) tienen un papel activo en el plegamiento de las proteínas, esta enzima de

6. manera especifica permite el plegamiento correcto de la PrPc ( Proteína prionica
celular), la carencia de dicha chaperona propicia la formación de la PrPsc ( Proteína
prionica scrapie ) al permitir la formación de bandas beta (Bennion, 2004)
BIBLIOGRAFIA
Dobson, C.M. Protein folding and misfolding. Nature 2003, 426(6968), 884-890.
Taylor, J.P., Hardy, J. & Fischbeck, K.H. Toxic proteins in neurodegenerative disease.
Science 2002, 296(5575), 1991-1995.
Tenzer, S., Stoltze, L., Schonfisch, B. et al. Quantitative analysis of prion-protein
degradation by constitutive and immuno-20S proteasomes indicates differences
correlated with disease susceptibility. J Immunol 2004, 172(2), 1083-1091.
Scalley-Kim, M., Minard, P. & Baker, D. Low free energy cost of very long loop
insertions in proteins. Protein Sci 2003, 12(2), 197-206.
Feng, H., Takei, J., Lipsitz, R., Tjandra, N. & Bai, Y. Specific non-native hydrophobic
interactions in a hidden folding intermediate: implications for protein folding.
Biochemistry 2003, 42(43), 12461-12465.
Gsponer, J., Haberthur, U. & Caflisch, A. The role of side-chain interactions in the early
steps of aggregation: Molecular dynamics simulations of an amyloid-forming
peptide from the yeast prion Sup35. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100(9),
5154-5159.
Harris, D.A. Cellular biology of prion diseases. Clin Microbiol Rev 1999, 12(3), 429-
444.
Bennion, B.J., DeMarco, M.L. & Daggett, V. Preventing misfolding of the prion protein
by trimethylamine N-oxide. Biochemistry 2004, 43(41), 12955-12963.
Brinker, A., G. Pfeifer, et al. (2001). "Dual function of protein confinement in
chaperonin-assisted protein folding." Cell 107(2): 223-33.
Krishna, M. M. and S. W. Englander (2005). "The N-terminal to C-terminalmotif in
protein folding and function." Proc Natl Acad Sci U S A 102(4): 1053-8.
Lindorff-Larsen, K., P. Rogen, et al. (2005). "Protein folding and the organization of the
protein topology universe." Trends Biochem Sci 30(1): 13-9.
Maxwell, K. L., D. Wildes, et al. (2005). "Protein folding: defining a "standard" set of
experimental conditions and a preliminary kinetic data set of two-state proteins."
Protein Sci 14(3): 602-16.
Skolnick, J. (2005). "Putting the pathway back into protein folding." Proc Natl Acad Sci
U S A 102(7): 2265-6.