PP_Comunicacion en Salud: Objetivación de signos y síntomas
Histologia
1. atriz extrace u ar
•••
Las células de los microorganismos multicelulares se integran para formar relaciones estructurales y funcionales
conocidas como tejidos. Cada uno de los cuatro tejidos
básicos del cuerpo - epitelio, tejido conectivo, músculo y
tejido ne rvioso- posee caractelisticas específicas y definidas
que se detallan en capítulos subsecuentes. Sin embargo,
todos los tejidos están compuestos de células y una matriz
extracelular, un complejo de macro moléculas inanimadas
elaborado por las células y eliminado por ellas hacia el
espacio extracelular.
Algunos tejidos, como el epitelio , forman láminas de
células con sólo una cantidad e scasa de matriz extracelular. En el extremo opuesto se encuentra el tejido conectivo , constituido principalmente de matriz extracelular,
con un núm ero limitado de células dise minadas en toda
la matriz. Las células conservan sus relaciones con la
matriz extracelular y forman uniones especializadas que
las unen con las macro moléculas circundantes. En este
capítulo se analizan la naturaleza de la matriz extracelular y las relaciones de unión que forman entre sí las células.
La matriz extracelular del tejido conectivo, el tejido
conectivo más común del cuerpo , se compone de una
sustancia fundamental hidratada similar a un gel, con
fibras incluidas en ella. La sustancia fundam ental resiste
fu erzas de compresión y las fibra s soportan fuerzas de
tensión. El agua de hidratación permite el intercambio
rápido de nutrientes y productos de desecho transportados
por el líquido extracelular a medida que se filtra a través
de la sustancia fundamental (fig. 4-1).
SUSTANCIA FUNDAMENTAL
La sustancia fundamental es un material amorfo semejante
a gel compuesto de glucosaminoglicanos, proteoglicanos y
glucoproteínas.
La sustancia fundamental se integra con glucosaminoglicanos (GAG), proteoglicanos y glucoproteínas
de adherencia. Estas tres familias de macromoléculas
forman diversas interacciones entre sí, con fibras y las
células de tejido conectivo y epitelio (fig. 4-2 ).
G I ucosam i n09 I ¡canos
Los GAG son cadenas parecidas a bastones, largas, con
carga negativa y de disacáridos repetidos que tienen la
capacidad de unir grandes cantidades de agua.
Los GAG son polisacáridos largos , inflexibles, sin ramificacion es, compuestos de cadenas de unidades repetidas
de disacáridos. Uno de los dos disacáridos de repetición
sie mpre es un azúcar amino (N-acetilglucosamina o
N-ace tilgalactosamina); el otro es de manera característica
un ácido urónico (idurónico o glucurónico ) (cuadro 4-1 ).
Debido a que el azúcar amino suele sulfatarse y dado que
estos azúcares también tienen grupos carboxilo que se
proyectan desde ellos, tienen una carga negativa y por
tanto atraen cationes, como sodio (N a+). U na concentración
alta de sodio en la sustancia fundam ental atrae líquido
extracelular, que (por hidratación de la matriz intercelular) favorece la resistencia a fu erzas de compresión. A
medida que estas moléculas entran en proximidad cercana
entre sí, su carga negativa las repele, lo que da lugar a
que tengan una textura resbaladiza, como lo demuestran
el lustre del moco , el humor vítreo del ojo y el líquido
sinovial.
Con excepción de uno de los GAG mayores de la matriz
extracelular, todos los demás son sulfatados y consisten en
menos de 300 unidades de disacáridos repetidas (cuadro
4-1 ). Los GAG sulfatados incluyen sulfato de queratán,
sulfato de heparán, heparina, sulülto de condroitina 4, sulfato de condroitina 6 y sulfato de dermatán. Estos GAG
se unen a menudo de manera covalente a moléculas de
proteínas para formar proteoglicanos. El único GAG no
sulfatado es el ácido hialurónico, que puede tener hasta
25 000 unidades de disacáridos repetidas. Es una macromolécula enorme que no forma enlaces covalentes con
moléculas de proteínas (aunque los proteoglicanos se unen
a ella mediante proteínas de enlace) .
69
2. 70
Matriz extracelular
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Arteriola
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Muchos proteoglicanos , en especial el agrecán, una
macro molécula que se encue ntra en cartílago y tejido
conectivo, se unen al ácido hialurónico (fig. 4-3 ). La forma
de unión incluye una interacción iónica no covalente entre
los grupos azúcar del ácido hialurónico y la proteína central
de la molécula de proteoglucano. La unión se refuerza por
proteínas de enlace pequeñas que forman uniones con
la proteína central del agrecán y los grupos de azúcar del
ácido hialurónico. Puesto que este último puede tener 20
)lm de largo, el resultado de su vinculación es un compuesto
de agrecán que ocupa un volumen enorme y puede tener
una masa molecular tan grande como varios cientos de
millones de dáItones. Esta molécula inmensa tiene a su
cargo el estado de gel de la matriz extracelular y actúa
como una barrera para la difusión rápida de depósitos
acuosos, por ejemplo cuando se observa la desaparición
lentét de una burbuja acuosa después de inyectarla en
forma subdérmica .
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Capilar
linfático
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CORRELACIONES CLlNICAS
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Vénula '-.......
Fig. 4-1. Esquema del flujo de ¡¡quido tisular, El plasma de capihlres y
vénulas penetra en espacios del tejido conectivo como líquido extracelular
que se filtra a través de la sustancia fundam ental. El líquido extracelular
regresa nuevamente a las vénulas y también a los capilares linfáticos,
Muchas bacterias patógenas, como Staphylococcus
aureus, secretan hialuronidasa, una enzima que
segmenta ácido hialurónico en múltiples fragm entos
pequeños y que convierte con frecuencia el estado
de gel de la matriz extracelular en un estado de
sol. La consecuencia de esta reacción es permitir
la diseminación rápida de las bacterias a través de
los espacios del tejido conectivo.
Proteog I ¡canos
Los proteoglicanos constituyen una familia de
macromoléculas; cada una de ellas está compuesta de un
centro proteico al cual se unen de manera covalente los
glucosaminoglicanos.
Cuando los GAG sulfatados forman uniones covalentes con un centro proteico, constituyen una familia de
macromoléculas conocida como proteoglicanos, muchos
de los cuales ocupan dominios enormes. Estas estructuras
grandes se ven como una brocha en un frasco, con el centro
proteico que semeja el tallo de alambre y los dive rsos
GAG sulfatados proyectándose desde su superficie en el
espacio tridimensional, igual que las cerdas de la brocha
(fig. 4-3).
Los proteoglicanos pueden tener un tamaño variable,
de unos 50000 dáltones (decorín y betaglicán ) hasta 3
millones de dáltones (agrecán) . Los centros proteicos de
los proteoglicanos se elaboran en el retículo endoplásmico
rugoso (RER) y los grupos GAG se unen de manera covalente
a la proteína en el aparato de Golgi. En este último también
ocurre la sulfatación, catalizada por sulfotransferasas, y la
epimerización (reordenamiento de diversos grupos alrededor
de átomos de carbono de las unidades de azúcar).
Fig. 4-2. Fotomicrografía de lu z de tejido conectivo areolar que
muestra células , fibras de coláge na (Ca ), fibras elásticas (EF ) y sustancia
fundamental (GS ) (x 132).
3. Matriz extra celular •••
71
Cuadro 4-1. Tipos de glucosaminoglicanos (GAG)
GAG
Acido hialurónico
Masa
molecular (Da )
10'-108
Repetición de
disacáridos
Azúcar amino
sulfatada
Enlace
covalente
,
a protema
Localización en el cuerpo
Glucuronato y
N -acetilgl ucosamina
Ninguna
No
Casi todo el tejido conectivo,
líquido sinovial, cartílago, dermIs
Sulfato de queratán
10 000-30 000
Galactosa y N-acetilglucosamma
N-acetilglucosamma
Sí
Cartílago, córnea, disco intervertebral
Sulfato de
heparán
15 000-120 000
Glucuronato (o iduronato) y N-acetilgalactosamina
N-acetilgalactosamina
Sí
Vasos sanguíneos , pulmón,
lámina basal
H eparina
125000-20000
Glucuronato (o iduronato) y N-acetilglucosaml11a
N-acetilglu•
cosamma
No
Gránulo de célula cebada,
hígado, pulmón, piel
Sulfato de condroitina 4
10 000-30 000
Glucuronato y
N -acetilgalactosamina
N - acetilgalactosamina
Sí
Cartílago, hueso, córnea, vasos
,
sangumeos
Sulfato de condroitina 6
10 000-30 000
Glucuronato y
N -acetilgalactosamllla
N-acetilgalactosamina
Sí
Cartílago, gelatina de Wharton,
,
vasos sangumeos
Sulfato de dermatán
10 000-30 000
Glucuronato (o iduronato ) y N-acetilgalactosamina
N-acetilgalactosamina
Sí
Válvulas cardiacas, piel, vasos
,
sangumeos
Funciones de los proteoglicanos
Los proteoglicanos tienen múltiples funciones. Al ocupar un gran volumen, resisten la compresión y retrasan el
movimiento rápido de microorganismos y células metastásicas . Además, en vínculo con la lámina basal, forman filtros
moleculares con poros de tamaños y distribuciones de
carga variables que seleccionan y retardan macromoléculas
de manera selectiva a su paso por ellos.
Los proteoglicanos también tienen sitios de unión para
ciertas moléculas de señalamiento , como el factor beta
de transformación del crecimiento. Mediante la unión de
estas moléculas de señalamiento, los proteoglicanos pueden
impedir su función evitando que las moléculas lleguen a
sus destinos o concentrándolas en un sitio específico.
Algunos proteoglicanos, como los sindecanos, en lugar
de liberarse hacia la matriz extracelular, permanecen unidos
a la membrana de la célula. Las proteínas centrales de
los sindecanos actúan como proteínas transmembranales
y se unen a los filamentos de actina del citosqueleto . Sus
moléculas extracelulares se unen a componentes de la
matriz extracelular y permiten así que la célula se fij e a
componentes macromoleculares de la matriz. Además, los
sindecanos de los fibroblastos funcionan como correceptores porque unen el factor de crecimiento de fibroblastos
y lo presentan a receptores de la membrana celular en
,
su cercama.
Glucoproteínas
Las glucoproteínas de adhesión celular tienen sitios de
unión para varios componentes de la matriz extra celular
y moléculas de integrina de la membrana celular que
facilitan la unión de células a la matriz extracelular.
La capacidad de las células para adherirse a componentes de la matriz extracelular es mediada en gran
parte por glucoproteínas de adhesión celular. Estas
macromoléculas grandes tienen varios dominios, uno de
los cuales cuando menos suele unirse a proteínas de la
superficie celular llamadas integrinas, una para fibras
de colágena y otra para proteoglicanos. En esta forma,
las glucoproteínas de adhesión unen entre sí los diversos
componentes de los tejidos. Los principales tipos de glucoproteínas de adhesión son fibronectina, laminina, entactina,
tenascina, con dronectina y osteonectina.
La 6bronectina es un dímero grande compuesto de
dos subunidades polipeptídicas similares, cada una de alrededor de 220 000 dáltones, unidas entre sí en sus extremos carboxilo mediante enlaces disulfuro. Cada brazo de
esta macromolécula en forma de V tiene sitios de unión
para diversos componentes extracelulares (p. ej., colágena,
heparina, sulfato de heparán y ácido hialurónico ) y para
integrinas de la membrana celular. La región de la fibrone ctina específica para adherirse a la membrana celular tiene
4. 72 ••• Matriz extracelular
Molécula de ácido
hialu
Fibrillas de colágena
Acido hialurónico
_ - - - proteína de enlace
_ - - - Proteína central
1--------
Sulfato de condroitina
la cadena A p ara formar un patrón de tipo transversal de
una cadena larga y tres cortas. Las tres cadenas se conservan
en posición por enlaces disulfuro. La localización de la
laminina casi siempre se limita rígidamente a la lámina
basal; por consiguiente, esta glucoproteína tiene sitios de
unión para sulfato de heparán , colágena tipo IV, entactina
y la membrana celular.
La glucoproteína sulfatada entactina se une a la molécula de laminina en donde se encuentran entre sí los tres
brazos cortos de dicha molécula. La entactina también se
une a la colágena tipo IV y facilita así la unión de laminina
a la malla de colágena.
La tenascina es una glucoproteína grande compuesta
de seis cadenas polipeptídicas unidas entre sí por enlaces
disulfuro. Esta macromolécula, que semeja un ins ecto
cuyas seis patas se proyectan en forma radial desde un
cuerpo central, tiene sitios de unión para los proteoglicanos sindecanos transm embranales y para fibronectina.
La distribución de la tenascina suele limitarse a tejido
embrionario, en donde marca vías migratorias para células
específicas.
La condronectina y la osteonectina son similares
a la fibronectina. La primera tiene sitios de unión para
colágena tipo n, sulfato de condroitina, ácido hialurónico e
integrinas de condroblastos y condrocitos. La osteonectina
posee dominios para coláge na tipo l , prote oglicanos e
integrinas de osteoblastos y osteocitos. Además, puede
facilitar la unión de cristales de hidroxiapatita de calcio a
colágena tipo I en el hues o.
Proteoglicano
Colágena (tipo 11)
Fig. 4-3. Esquema de la relación de molécu las de agrecán con fibras
de culágena. El recuadro muestra una amplificación de la molécula de
agrecán, que indica la proteína central de la molécula de proteoglucano
a la cual se fij an los glu cosaminoglicanos. La p roteína central está unida
al ácido hi alurónico por proteínas de enlace. (Adaptado de Fawcett DW:
Bloom and Fawcett's A Text-book of Hi stology, 11th ed. Philadelphia,
WB Saunders, 1986.)
la secuencia de tres residuos arginina, glicina y aspartato ,
y se conoce como secuencia RGD. Esta secuencia de
aminoácidos es característica del sitio de unión de integrina e n muchas glucoproteínas de adhesión. Aunque la
fibronectina la producen principalmente células de tejido
conectivo, que se denominan fibroblastos, también se
encuentra en la sangre como fibronectina del plasma.
Además , puede unirse de manera temporal a la membrana
plasmática como fibronectina de la superficie celular.
La fibronectina marca las vías migratorias para células
embrionarias de tal manera que las células en migración
del microorganismo en desarrollo pueden llegar a su destino.
La laminina es una glucoproteína muy grande (950 000
dáltones ), compuesta de tres cadenas polipeptídicas grandes, A, Bl Y B2 . Las cadenas B se envuelven alrededor de
FIBRAS
Las fibras de colágena y las elásticas, las dos proteínas
fibrosas principales del tejido conectivo, tienen
propiedades bioquímicas y mecánicas distintivas como
consecuencia de sus características estructurales.
Las fibras de la matriz extracelular proporcionan fuerza
de tensión y elasticidad a esta sustancia. Los histólogos
clásicos describie ron tres tipos de fibras con bas e en
su morfología y reactividad con colorantes histológicos:
colágena, reticular y elástica (fig. 4-2 ). Aunque hoy
en día se sabe que las fibras reticulares son de hecho un
tipo de fibras de colágena, muchos histólogos conservan
el término fibras reticulares no sólo por razones históricas
sino también por conveniencia cuando describen órganos
que poseen grandes cantidades de este tipo particular de
colágena.
Fibras de colágena: estructura
y función
Las fibras de colágena están compuestas de subunidades
de tropocolágena cuya cadena alfa de secuencias de
aminoácidos permite la clasificación de colágena cuando
menos en 15 tipos de fibras diferentes.
5. Matriz extracelular •••
La capacidad de la matriz extracelular para soportar
fuerzas de compresión se debe a la presencia de la matriz
hidratada formada por GAG y proteoglicanos. Las fuerzas
de tensión las resisten fibras de la proteína colágena no
elástica, correosas y fuertes . Esta familia de proteínas es
muy abundante y constituye alrededor del 20 % del total
de proteínas en el cuerpo. La colágena forma una fibra
flexible (fig. 4-4 ), cuya fuerza de tensión es mayor que la
del acero inoxidable de diámetro comparable.
Las grandes acumulaciones de fibras de colágena aparecen de color blanco brillante en un individuo vivo; en
consecuencia, los haces de fibra de colágena también se
denominan fibra s blancas. Las fibras de colágena del tejido
conectivo suelen tener un diámetro menor de 10 pm y son
incoloras cuando no están teñidas. Cuando se tiñen con
hematoxilina y eosina, aparecen como haces de fibras de
color rosa, largas y onduladas.
Las foto micrografías de fibras de colágena contrastadas
con me tales p esados muestran bandas transve rsales a
intervalos regulares de 67 nm, una propiedad típica de
estas fibras formadas por agregados paralelos de fibrillas
más delgadas de 10 a 300 nm de diámetro (fig. 4-5 ). Las
fibrillas están formadas por un ensamble altamente regular
de subunidades más pequeñas y uniformes, las moléculas
de tropocolágena, cada una de 280 nm de largo y 1.5 nm
de diámetro. Las moléculas individuales de tropocolágena
están compuestas de tres cadenas polipeptídicas, llamadas
cadenas alfa, envueltas entre sí en una configuración helicoidal triple.
Cada cadena alfa posee alrededor de 1 000 residuos
aminoácidos . Cada tercer aminoácido es glicina y la mayor
parte d e los aminoácidos restantes está compuesta de
prolina , lüdroxiprolina e hidroxilisina. Se piensa que,
en virtud de su tamaño pequeño, la glicina permite la
vinculación estrecha de las tres cadenas alfa; los enlaces de hidrógeno de la hidroxiprolina conservan juntas
las tres cadenas alfa; y la hidroxilisina permite la form a-
Fig. 4-4. Fotomicrografía electrónica de
barrido de haces de fibra de colágena del epineurio del nervio ciático de rata. E l haz de
colágena está compuesto de haces de fibras más
finas (X2 034 ). (Tomado de Ushiki T, Ide C:
Three-dimensional organization of the collagen
fibrils in the rat sciatic nerve as revealed by
transmission an d scanning electron microscopy.
Cell Tissue Res 260:175-184, 1990 . Copyright
Sp ringer-Verlag. )
73
ció n de fibrillas por la unión de moléculas de colágena entre sÍ.
Aunque se conocen cuando menos 15 tipos diferentes
de colágena, de acuerdo con la secuencia de aminoácidos de sus cadenas alfa, en este texto sólo tienen interés
seis de ellas. Cada cadena alfa está codificada por un ácido
ribonucleico mensajero (mRNA) separado. Estos diferentes
tipos de colágena se localizan en regiones específicas del
cuerpo, en donde tienen varias funciones (cuadro 4-2 ).
•
•
•
•
•
•
La colágena tipo 1, el tipo más común, forma fibras
gruesas y se encuentra en tejido conectivo, hue so,
dentina y cemento (fig. 4-6 )
La colágena tipo 11 forma fibras más delgadas y se
encuentra casi de manera exclusiva en las matrices de
cartílago hialino y elástico
La colágena tipo 111 también se d enomina fibra
reticular porque se pensó que difería de la colágena. Hoy en día se sabe que la fibra reticular es un tipo
de colágena que se glucosila intensam ente y forma
fibras delgadas de 0.5 a 2.0 pm de diám etro. D ebido al
gran contenido de carbohidratos , las fibras de colágena
tipo III se tiñen de manera preferencial por sales
argénticas o la reacción del ácido peryódico de Schiff
(PAS )
La colágena tipo IV no forma fibras ni muestra la
periodicidad de 67 nm. En lugar de ello, crea una malla
de moléculas de procolágena entremezcladas entre
sí para formar una alfombra de sostén de la lámina
basal
La colágena tipo V forma fibrillas muy delgadas,
posee periodicidad de 67 nm y se relaciona con la
colágena tipo I
La colágena tipo VII forma agregados pequeños, que
se conocen como fibrillas de anclaje, que aseguran
la lámina basal a los haces subyacentes de fibra de
colágena tipos I y III
6. 74 •••
Matriz extracelular
.. -_ --- --
- - -- - -
-. -- .. Tendón
...
•
Músculo
Fibrilla
Triple hélice de
tropocolágena
~
Región
suprayacente - ---1r-l
Fig. 4-5. Esquema de los compon entes de
una fibra de colágena. La di sposición ordenada
de las moléculas de tropocolágena da lu gar a
las regiones de intersticio y superpuesta que
explican las bandas transversal es de 67 nm de
la colágena tipo 1.
!+--Región de
intersticio
~
~Y/7~.
~~
~~
'lf2';!S,.~Y!J:.,¡
Empaquetamiento de moléculas de tropocolágena
...-
En
Fig. 4-6. Fotomicrografía electrónica de fibras de colágena del perin eurio del nervio ciático de rata. E p, epineurio ; En, endon eurio ; P, perin eurio
(X 22463). (Tomado de Ushiki T, Ide C: Three-dimensional organi7.ation of lhe co ll agen fibril s in the mt sciati c nerve, as reveaJ ed by tran smission
and scanning electron microscopy. Cell Tiss ue Res 260:17.5-184, 1990. Copyright Springer-Ve rlag. )
7. Matriz extra celular •••
75
Cuadro 4-2. Principales tipos de colágena y sus características
Tipo
I1wlecular
Fórmula
molecular
Células que las
sintetizan
Función
Localización en el cuerpo
1
[a 1(1)]2a2 (1)
Fibroblasto, osteoblasto, odontoblasto,
cementoblasto
Resiste la tensión
Dermis, tendón, ligamentos, cápsulas de órganos,
hueso, dentina, cemento
II
[al(II)h
Condroblastos
Resiste la presión
Cartílago hialino, cartílago
elástico
III
[a1(II1) lJ
Fibroblasto, célula reticular, célula de músculo liso, hepatocito
Forma el marco estructural del bazo,
hígado, ganglios linfáticos , músculo liso, tejido adiposo
Sistema linfático, bazo,
hígado, sistema cardiovascular, pulmón, piel
IV
[a1 (IV)ha2(IV)
Células epiteliales,
células musculares,
células de Schwann
Forma la malla de la lámina densa
de la lámina basal para proporcionar soporte y filtración
Lámina basal
v
[al(V)ha2(V)
Fibroblastos , células
mesenquimatosas
Se relaciona con colágena tipo 1 y
también con la sustancia fundamental de la placenta
Dermis, tendón, ligamentos, cápsulas de órganos,
hueso, cemento, placenta
VII
[a l(VII) lJ
Células epidérmicas
Forma fibrillas de anclaje que fijan la
lámina densa a la lámina reticular
subyace nte
Unión de epidermis y der-
CORRELACIONES CLlNICAS
Al final de una operación se suturan cuidadosamente las superficies seccionadas de piel; por lo
general, una semana después se quitan las suturas.
La fuerza de tensión de la dermis en ese punto sólo
es un 10% de la de la piel normal. En el transcurso
de las cuatro semanas siguientes aumenta la fuerza de tensión a un 80% aproximadamente respecto de lo normal , pero en muchos casos nunca
llega al 100%. La debilidad inicial se atribuye a
la formación de colágena tipo III durante la cicatrización inicial de la herida, en tanto que la
mejoría ulterior de la fuerza de tensión se debe a
la maduración de la cicatriz en la que la colágena
tipo III se reemplaza por colágena tipo 1.
Algunos individuos , en especial los de raza
negra, están predispuestos a una acumulación excesiva de colágena durante la cicatrización de heridas.
En estos pacientes, la cicatriz forma un crecimiento
elevado que se conoce como queloide.
Síntesis de colágena
La síntesis de colágena ocurre en el retículo endop lásmico
rugoso como cadenas individuales de preprocolágena
(cadenas alfa).
•
mIs
La síntesis de colágena se lleva a cabo en el RER
en la forma de cadenas individuales de preprocolágena
(fig. 4-7 ), que son cadenas alfa que poseen secuencias
adicionales de aminoácidos, conocidas como propéptidos,
en los extremos amino y carboxilo. A medida que se sintetiza
una molécula de preprocolágena, entra en la cisterna
del RER, en donde se modifica. Prime ro se remueve
la secuencia de señal que dirige la molécula al RER; a
continuación se hidroxilan algunos de los residuos de prolina
y lisina (por las enzimas hidroxilasa de peptidilprolina e
hidroxilasa de peptidil-lisina) en un proceso que se conoce como modificación de postransducción para formar
hidroxiprolina e hidroxilisina, respectivamente. Más adelante se glucosilan hidroxilisinas seleccionadas por la adición
de glucosa y galactosa.
Se alinean entre sí tres moléculas de preprocolágena
y se ensamblan para formar una configuración helicoidal
ajustada que se conoce como molécula de procolágena.
Se piensa que la precisión de su alineación se lleva a cabo
por los propéptidos. Debido a que éstos no se envuelven
entre sí, la molécula de procolágena semeja una cuerda
enrollada apretadamente con extremos deshilachados. Al
parecer, los propéptidos tienen la función adicional de
conservar solubles las moléculas de procolágena y prevenir
por tanto su agregación espontánea en fibras de colágena
dentro de la célula.
Las moléculas de procolágena salen del RER mediante
vesículas de transferencia que las transportan al aparato
de Golgi, en donde se modifican otra vez por la adición de
oligosacáridos. Las moléculas de procolágena modificadas
8. 76 ••• Matriz extracelular
DNA
Núcleo
•
CD
mRNA
Transcripción en el núcleo
•
/N'v~---
® Traducción de
preprocolágena en RER
® Hidroxilación
(cO)
en RER
8)
®
Glucosilación (V)
en RER
Formación de triple hélice
de procolágena en RER
® Secreción de procolágena a
través de la red de Golgi
(f)
t
~~
t
~~~'flJ&Z
~YiJ:S'&
~~~
>&~~
trans
Segmentación de propéptidos
para formar moléculas
de tropocolágena
® Autoensamblaje espontáneo
de tropocolágena para
formar la fibrilla de
colágena
Fig. 4-7. Esque ma de la secuencia de fenómenos en la síntesis de
colágena tipo 1.
se empaquetan en la red de Golgi trans y se transportan
de inmediato fuera de la célula.
A medida que la procolágena entra en el ambiente
extracelular, e nzimas proteolíticas, las peptidasas de
procolágena, segmentan los propéptidos (re moviendo
los extremos deshilachados ) de las te rminales amino y
carboxilo (fig. 4-7). La molécula recién formada es más
corta (280 nm de longitud) y se conoce como molécula
de tropocolágena (colágena). Las moléculas de tropocolágena se autoensamblan de manera espontánea (fig .
4-7 ) en una dirección específica cabeza con cola, en una
disposición escalonada con regularidad, formando fibrillas
con bandas a 67 nm representativas de la colágena de tipos
1, II , III, V Y VII (fig. 4-5 ). La formación y conservación
de la estructura fibrilar aum enta por enlaces covalentes
formados entre los residuos de lisina e hidroxilisina de
moléculas de tropocolágena adyacentes.
A medida que se auto ensamblan las moléculas de
tropocolágena en una disposición tridim ensional, se alinean
los espacios entre las cabezas y las colas de moléculas
sucesivas en una sola hilera como regiones intersticiales
repetidas (cada 67 nm ), no en hileras adjuntas sino próximas
(figs. 4-5 y 4-7). De igual forma, las superposiciones de
cabezas y colas en hileras vecinas se encuentran en registro
entre sí como las regiones superpuestas. Los metales
pesados que se utilizan en micros copia electrónica se
depositan de manera preferencial en las regiones intersticiales . Por lo tanto , en la microscopia electrónica la
colágena muestra bandas oscuras y claras alternadas; las
prim eras presentan regiones del intersticio llenas con el
metal pesado y las bandas claras indican regiones superpuestas, en donde no puede depositarse el metal pesado
(fig. 4-6 ).
La alineación de las fibrillas de colágena y los haces de
fibras está determinada por las células que los sintetizan.
La procolágena se libera hacia los pliegues y grietas del
plasmalema, que actúan como moldes que disponen las
fibrillas en formaci ón en una dirección apropiada. La
orientación de la fibrilla se incrementa adicionalmente a
medida qu e las células remolcan las fibrillas y las arrastran
físicamente para ajustarse al patrón requerido.
En la colágena tipo IV no existe estructura fibrilar
porque no se eliminan los propéptidos de la molécula de
procolágena. Sus moléculas de procolágena se ensamblan
en dímeros , que a continuación forman una malla similar
a un fieltro.
CORRELACIONES CLlNICAS
La hidroxilación de residuos de prolina exige la
presencia de vitamina C. En individuos con una
deficiencia de esta vitamina, las cadenas alfa de las
moléculas de tropocolágena son incapaces de formar
hélices estables y las moléculas de tropocolágena no
pueden agregarse en fibrillas. El trastorno, que se
conoce como escorbuto, afecta primero los tejidos
conectivos con un recambio elevado de colágena,
como el ligamento periodontal y las encías (fig.
4-8 ). D ebido a que estas dos estructuras tienen
a su cargo la conservación de los dientes en sus
alveolos, los síntomas de escorbuto incluyen encías
con he morragia y dientes flojos . Si la deficiencia de
vitamina e es prolongada, también se afectan otros
sitios. Estos síntomas pueden aliviarse consumiendo
alimentos ricos en vitamina C.
La deficiencia de la enzima hidroxilasa de
lisilo, un trastorno genético que se conoce como
9. Matriz extracelular •••
síndrome de Ehlers-Danlos, produce un enlace
transversal anormal entre moléculas de tropocolágena. Los individuos afectados con esta anormalidad
poseen fibras de colágena anormales que dan lugar
a articulaciones hipermovibles y piel hiperextensible. En muchos casos, la piel de los pacientes se
traumatiza con facilidad y el enfermo está sujeto a
luxaciones de las articulaciones afectadas.
77
El centro de las fibras elásticas se compone de elastina
y lo rodea una vaina de microfibrillas; cada microfibrilla
tiene alrededor de 10 nm de diámetro y se integra con la
glucoproteína fibrilina (fig. 4-11). Durante la formación
de fibras elásticas se elaboran primero las microfibrillas y
a continuación se deposita elastina en el espacio rodeado
por las microfibrillas (fig. 4-12).
CORRELACIONES ClINICAS
Fibras elásticas
A diferencia de la colágena, las fibras elásticas son
sumamente ajustables y pueden estirarse una y media veces
su longitud en reposo sin romperse. Cuando se libera la
fuerza, las fibras elásticas regresan a su longitud en reposo.
La elasticidad del tejido conectivo se debe, en gran
parte, a la presencia de fibras elásticas en la matriz
extracelular (figs. 4-9 y 4-10; véase fig. 4-2 ). Estas fibras
suelen ser más delgadas, largas y ramificadas en el tejido
conectivo laxo, pero pueden formar haces más gruesos en
ligamentos y vainas fenestradas. Estos haces se encuentran
en el ligamento amarillo de la columna vertebral y ocurren en vainas concéntricas en las paredes de los vasos
sanguíneos más grandes.
Las fibras elásticas son elaboradas por fibroblastos y
tejido conectivo y también por células de músculo liso
de vasos sanguíneos. Están compuestas de elastina, una
proteína rica en glicina, lisina, alanina, valina y prolina,
pero que carece de hidroxilisina. Las cadenas de elastina
se conservan juntas en forma tal que cuatro moléculas de
lisina, cada una perteneciente a una cadena de elastina
diferente, forman enlaces covalentes entre sí para constituir
enlaces cruzados de desmosina. Estos residuos de
desmosina son muy deformables y confieren una gran
elasticidad a las fibras elásticas a tal grado que estas últimas
pueden estirarse casi un 150% respecto de sus longitudes
en reposo antes de romperse. Después de estirarse, las
fibras elásticas regresan a su longitud de reposo.
La integridad de las fibras elásticas depende de
la presencia de microfibrillas. Los paciente con
síndrome de Marfan tienen un defecto en el gen
del cromosoma 15 que codifica fibrilina; en consecuencia, sus fibras elásticas no se desarrollan de
manera normal. Las personas afectadas gravemente
con este trastorno están predispuestas a una rotura
mortal de la aorta.
MEMBRANA BASAL
La membrana basal, observable con la microscopia de luz,
revela en la microscopia electrónica una composición que
incluye la lámina basal y la lámina reticular.
La interfaz entre el epitelio y el tejido conectivo está
ocupada por una región acelular y estrecha, la membrana
basal, que se tiñe bien mediante la reacción PAS y con otros
colorantes histológicos que detecta GAG. Una estructura
similar a la membrana basal, la lámina externa, rodea
células de músculo liso y esquelético, adipocitos y células
de Schwann.
La membrana basal, aunque visible con la microscopia
de luz, se define mejor mediante la microscopia electrónica
y revela dos constltuyentes: la lámina basal, elaborada
por células epiteliales, y la lámina reticular, formada por
células del tejido conectivo (fig. 4-13).
Fig. 4-8. Degradación de colágena tipo 1 por fibroblastos. (Tomado de Ten Cate AR: Oral Histology: Development, Structure, and Function,
4th ed. Sto Louis , Mosby-Year Book, 1994. )
10. 78 •••
Matriz extracelular
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Centro de
elastina
Microfibrillas
Fig. 4-11. Esqu erna de una fib ra elástica. Las rni crofibrillas rodean
la elastin a amorfa.
Lámina basal
La lámina basal elaborada por el epitelio se integra con la
lámina lúcida y la lámina reticular.
Fig. 4-9. Obsérves e la presencia de fibra s elásticas (flechas ) en la
matri z en esta foto micrografía de cartílago elástieo ( x270).
Las foto micrografías de la lámina basal muestran sus
dos regiones : la lámina lú cida, una región electrolúcida
de 50 nm de grosor, justo abajo del epitelio, y la lámina
densa, una región electrodensa de 50 nm de grosor (figs.
4-13 a 4- 15).
La lámina lúcida consiste principalmente en las glucoproteínas extracelulares laminina y entactina y también
de integrinas y distroglucanos, receptores transmembranales de laminina (ambos se com entan más adelante) ,
qu e se proyectan desde la membrana de la célula epitelial
hasta la lámina basal.
Fig. 4-10. Tejido conectivo denso, regular
y elásti co. Obsérvese que las fi bras elásticas
son cortas y es tán dispuestas en forllla paralela
entre sí.
11. Matriz extracelular •••
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preferencial el paso de moléculas de cargas negativas.
U na fun ción adicional de la lámina basal es dirigir la
migración de células a lo largo de su superficie, como en
la reepitelización durante la reparación de una herida o
en el restablecimiento de uniones neuromusculares durante
la regeneración de nervios motores .
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Lámina reticular
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La lámina reticular deriva del componente del tejido
conectivo y se encarga de fijar la lámina densa al tejido
conectivo subyacente.
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Fig. 4-12. Fotomicrografía electrónica del desarrollo de la fi bra elástica. Obsérvese la presencia de microRbrillas que rodean la matriz amorfa
de elastina (vuntas de f/.ec ha). (Tomado de Fukuda Y, Ferrans VJ, Crystal
RG: Development of elastic fibers of nuchal ligame nt , aorta, and lung
of fetal and postnatal sheep: An ultrastructural and electro n microscopic
im munohistochemical study. Am J Anat 170:,597-629. 1984. Copyright
1984. Reimpreso con autorización de Wiley-Liss , Inc, una subsidiaria
de John Wiley & Sons, Inc. )
La lámina densa incluye una malla de colágena tipo
IV recubierta tanto en el lado de la lámina lúcida como en
el de la lámina reticular por el proteoglucano perlacano.
Las cadenas late rales de sulfato de heparán, que se
proyectan del centro proteínico del perlacano, forman un
polianión. La superficie de la lámina reticular de la lámina
densa también posee fibronectina.
La laminina tiene dominios que se unen a la colágena
tipo IV, sulfato de heparán y las integrinas y distroglucanos
de la membrana de la célula epitelial, anclando así esta
última a la lámina basaL Al parecer, la lámina basal está
unida bien a la lámina reticular por varias sustancias , entre
ellas fibronectina, fibrillas de anclaje (colágena tipo VII ) y
microfibrillas (fibrilina), todas elaboradas por fibroblastos
de tejido conectivo (fig. 4-16 ).
La lámina basal actúa como un filtro molecular y un
sostén flexible para el epitelio suprayacente. El aspecto
de filtración no sólo se debe a la colágena tipo IV, cuya
malla entremezclada forma un filtro físico de poros de
tamaño específico, sino también a las cargas negativas de su
constituyente sulfato de heparán, que restringe de manera
La lámina reticular (figs. 4-13, 4-14 Y 4-16 ), una
región de grosor variable, es elaborada por fibroblastos
y se compone de colágena tipos 1 y IIl. Es la interfaz
entre la lámina basal y el tejido conectivo subyacente y su
grosor varía con el grado de fuerza de fricción del epitelio
suprayacente . En consecuencia, es muy gruesa en la piel
y muy delgada debajo de la túnica epitelial de los alveolos
pulmonares .
Las fibras de colágena tipos 1 y III de tejido conectivo
forman asas hacia la lámina reticular, en donde interactúan
con las microfibrillas y fibrillas de anclaje de la lámina
reticular y se unen a ellas . Más aún, los grupos básicos de
las fibras de colágena forman enlaces con los grupos ácidos
de los GAG de la lámina densa. Además, los dominios de
unión de colágena y los dominios GAG de fibronectina
ayudan adicionalmente a fijar la lámina basal a la lámina
reticular. Por consiguiente, la vaina epitelial está unida al
tejido conectivo subyacente por estas interfaces acelulares
y resistentes, la lámina basal y la lámina reticular.
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Fig. 4-13. Fotomicrografía electrónica de la lámina basal de la córnea
humana. Obsérvese los hemidesmosomas lflechas grandes ) y la placa de
anclaje entre las fibrillas de anclaje lflechas pequeñas ) (X50 000). (Tomado
de Albert D , Jacobiec FA: Principies and Practice of Ophthalmology:
Basic Sciences. Philadelphia, WB Saunders, 1994. )
13. Matriz extra celular •••
- - - - Filamentos intermedios
Queratinas
;...;;;;.;;;: """ - - - - - - Hemidesmosoma
Antígeno penfigoide buloso
Integrina "'613 4
Filamentos de fijación
Calinina
Membrana basal
Laminina
Proteoglicano de sulfato de heparán
Dominio globular de colágena VII
•
Fibrilla de fijación
Dominio helicoidal de colágena VII
Placa de fijación
Laminina
Dominio globular de colágena VII
Fig. 4-16. Fotomicrografía electrónica de la lámina basal del epitelio
corneal (X 165000). (Tomado de Albert D , Jakobiec FA: Prin cipIes and
Practice of Ophthalmology: Basic Sciences. Philadelphia, VB Sau nders,
1994. )
más, la relación entre una integrina y su ligando es mucho
más débil que la que existe entre un receptor y su ligando.
Las integrinas son mucho más numerosas que los receptores
y por tanto compensan la debilidad del enlace y permiten
asimismo la migración de células a lo largo de una superficie
de matriz extracelular.
Las integrinas son heterodímeros (- 250 000 dáltones )
compuestos de cadenas de glucoproteínas alfa y beta, cuyos
extremos carboxilo se unen a talina y actinina alfa d el
citosqueleto. Sus terminales amino poseen sitios de unión
para macromoléculas de la matriz extracelular (cap. 2, fig.
2-32). Debido a que las integrinas unen el citosqueleto a
la matriz extracelular, también se denominan enlazadorees transmembranales. La cadena alfa de la molécula
de integrina une Ca 2+ o Mg2+, cationes divalentes necesarios para la cons ervación de la unión apropiada con el
ligando.
Muchas integrinas difieren en su especificidad de ligando, distribución celular y función. Algunas se conocen
81
habitualm ente como receptores para su ligando (p. ej. ,
receptor de laminina, receptor de fibronectina). Las células
pueden modular la afinidad de su receptor por su ligando al
regular la disponibilidad de cationes divalentes , modificar
la conformación de la integrina o alterar de otra manera la afinidad de esta última por el ligando. De este modo ,
las células no están suj etas en una posición particular una
vez que se unen sus integrinas a las macromoléculas de
la matriz extracelular, pero pueden lib erar sus enlaces
integrina-ligando y alejarse de dicho sitio particular.
Ade más de sus fun ciones en la adherencia, las integrinas actúan en la transducción de señales bioquímicas en
fenómenos intracelulares activando el sistema en cascadas
de segundo mensaj ero. La funcionalidad de las integrinas en
la transducción bioquímica se manifiesta por su capacidad
para estimular diversas vías de señalamiento, incluyendo
cinasa de proteína activada por mitógeno, cinasa de proteína
C y vías de fosfoino sitida, que conducen a la activación del
ciclo celular, la diferenciación de las células, reorganización
del citosqueleto, regulación de la expresión de gen e incluso
la muerte celular programada a través de apoptosis.
Los distroglucanos son glucoproteínas que también
están compuestas de dos subunidades , un distroglucano
beta transm embranal y un distroglucano alfa extracelular.
El distroglucano alfa se une a la laminina de la lámina basal
pero en dife rentes sitios que la molécula de integrina. La
m olécula intracelular del distroglucano beta se une a la
proteína de unión de actina 'distro6na que, a su vez, se
une a la actinina alfa del citosqueleto .
Los distroglucanos y las integrinas tienen funciones
importantes en el ensamble de las láminas basales porque
los e mbriones que carecen de cualquiera de ellos o estas
dos glucoproteínas son incapaces de formar láminas basales
normales .
CORRELACIONES ClINICAS
Los individuos con el trastorno autosómico recesivo
de6ciencia de adherencia de leucocitos no son
capaces de sintetizar la cadena beta de las integrinas
de los glóbulos blancos. Sus leucocitos no pueden
adherirse a las células endoteliales de los vasos
sanguíneos y en consecuen cia no pueden migrar a
sitios de inflamación. Los pacientes con esta enfermedad tienen dificultad para combatir infecciones
bacterian as .
