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4/4/22, 1:01 Normal skeletal development and regulation of bone formation and resorption - UpToDate
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Desarrollo esquelético normal y regulación de la
formación y reabsorción ósea
Autor: Stavros C. Manolagas, MD, PhD
Redactor de sección: Marc K. Drezner, MD
Redactor adjunto: Jean E. Mulder, MD
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .
Revisión de la literatura vigente hasta: marzo de 2022. | Última actualización de este tema: 27 de enero
de 2022.
INTRODUCCIÓN
El esqueleto es un órgano muy dinámico que sufre constantes cambios y regeneración.
Consiste en células óseas especializadas, matriz de tejido conectivo mineralizado y no
mineralizado y espacios que incluyen la cavidad de la médula ósea, canales vasculares,
canalículos y lagunas que contienen osteocitos. El hueso también contiene agua, que
representa al menos el 25 por ciento de su peso húmedo y proporciona gran parte de su
fuerza y

resistencia únicas.
El esqueleto tiene funciones tanto estructurales como metabólicas:
Este tema revisará cómo se desarrolla el esqueleto y cómo se regulan los procesos de
formación y reabsorción ósea. La patogénesis de la osteoporosis se revisa por separado. (Ver
"Patogenia de la osteoporosis" .)
®
Su función estructural es fundamental para la locomoción, la respiración y la protección
de los órganos internos. La conexión estructural entre el esqueleto y el sistema
hematopoyético es particularmente íntima; estos dos sistemas comparten células y
factores reguladores locales.
●
Su función metabólica es principalmente como depósito de calcio, fósforo y carbonato,
y puede contribuir a amortiguar los cambios en la concentración de iones de
hidrógeno.
●

COMPONENTES ESQUELETICOS
El esqueleto de los vertebrados se subdivide en un componente axial y apendicular. El
componente axial comprende el cráneo, la columna vertebral, el esternón y las costillas. El
componente apendicular comprende los huesos largos y sus apéndices. Hay dos tipos
principales de huesos en el esqueleto adulto ( Figura 1):
DESARROLLO ESQUELÉTICO
Los huesos planos, incluida la bóveda del cráneo, la mayor parte del esqueleto facial
superior, partes de la mandíbula, la clavícula y la pelvis, así como el cuello de los huesos
largos, surgen de la conversión directa de células mesenquimatosas indiferenciadas en
hueso en un proceso llamado formación de hueso intramembranoso. El hueso axial y
apendicular restante se forma mediante un proceso de varios pasos que requiere la
formación y degradación secuenciales de estructuras cartilaginosas que sirven como
plantilla para los huesos en desarrollo. La formación de hueso que surge de una plantilla
cartilaginosa se conoce como formación de hueso endocondral. Figura 2).
El cartílago es único entre los tejidos esqueléticos por su capacidad de crecer
intersticialmente, es decir, por división de condrocitos. El crecimiento óseo longitudinal se
produce en las placas de crecimiento e implica el alargamiento de la plantilla cartilaginosa
como resultado de la división de los condrocitos, así como del aumento de su tamaño. Los
condrocitos aumentan de tamaño, forman columnas y sufren apoptosis. Luego, las células
de la médula ingresan al espacio que antes ocupaban estas células y el cartílago entre las
columnas se mineraliza. Los osteoblastos se asientan en la plantilla cartilaginosa y depositan
una matriz extracelular (osteoide) que se calcifica en hueso entretejido. Con el tiempo, los
El hueso cortical es denso y compacto. Constituye la parte externa de todas las
estructuras esqueléticas. Las laminillas pueden ser extensas (circunferenciales) o
apretadas en círculos concéntricos en las osteonas. El hueso cortical comprende el 80
por ciento del peso esquelético. Su función principal es proporcionar resistencia
mecánica y protección, pero puede participar en las respuestas metabólicas,
particularmente cuando existe un déficit de minerales severo o prolongado.
●
El hueso trabecular (esponjoso) se encuentra dentro de los huesos largos
(particularmente en los extremos), en todo el cuerpo de las vértebras y en las partes
internas de la pelvis y otros huesos grandes y planos. El hueso trabecular es un
contribuyente importante al soporte mecánico, particularmente en las vértebras.
También es metabólicamente más activo que el hueso cortical y proporciona los
suministros iniciales de minerales en estados de deficiencia aguda.
●

osteoclastos reabsorben el hueso entretejido y lo reemplazan con hueso trabecular maduro
producido por los osteoblastos. Este proceso es responsable de la formación del hueso
esponjoso esponjoso con forma de panal,
Los huesos largos, especialmente el fémur y la tibia, están sujetos a la mayor parte de la
carga durante las actividades diarias y son cruciales para la movilidad del esqueleto. Crecen
principalmente por elongación de la diáfisis, con una epífisis en los extremos del hueso en
crecimiento. Los extremos de las epífisis están cubiertos con un cartílago hialino ("cartílago
articular"). El crecimiento longitudinal de los huesos largos es el resultado de la osificación
endocondral en la placa epifisaria. El crecimiento óseo en longitud es estimulado por la
producción de una amplia variedad de hormonas, incluida la hormona del crecimiento (GH)
y el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), los esteroides sexuales, la tiroxina
(T4) y la hormona paratiroidea (PTH). (Consulte 'Reguladores sistémicos y locales de las
células óseas' a continuación).
El desarrollo esquelético también requiere la formación de vasos sanguíneos en el hueso, y
la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es fundamental para la
conversión de cartílago avascular en hueso altamente vascularizado [ 1,2 ].
Proliferación y diferenciación del cartílago : la formación inicial del esqueleto, primero
como cartílago y luego como hueso, requiere la actividad secuencial de una gran cantidad
de genes. Los genes de la familia homeobox ( Hox, MSX, DLX ) [ 3-6 ] son

responsables de la
diferenciación inicial, así como del mantenimiento del crecimiento de los tejidos
esqueléticos. Una interacción compleja que involucra al péptido relacionado con la hormona
paratiroidea ( PTHRP ) y los genes del erizo indio ( IHH ) es fundamental para el desarrollo y la
regulación de la placa de crecimiento del cartílago [ 7,8 ]. La señalización de Notch también
está involucrada en la proliferación y diferenciación de condrocitos en hueso [ 9,10]. Las
proteínas morfogenéticas óseas (BMP) estimulan la formación ósea, pero el crecimiento
ordenado requiere que también haya períodos en los que se inhiba el crecimiento o se
elimine el tejido esquelético no deseado.
Se sabe desde hace mucho tiempo que el fosfato desempeña un papel importante en la
mineralización, pero también puede afectar la proliferación y diferenciación del cartílago [ 11
]. El factor más importante para la regulación del fosfato es probablemente el factor de
crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) que posiblemente, junto con otras fosfatoninas,
desempeña un papel en el desarrollo del esqueleto, además de interactuar con las
hormonas reguladoras del calcio en la homeostasis del fósforo en los huesos, los riñones y
el intestino [ 12 ]. ,13 ].
osteoblastos

Diferenciación : los osteoblastos forman la matriz de tejido conectivo, que se mineraliza y
se convierte en hueso. Los precursores de los osteoblastos son las células madre
mesenquimales multipotentes, que también dan lugar a células estromales de la médula
ósea, condrocitos, células musculares y adipocitos. figura 3) [ 14-16 ]. Los progenitores de
osteoblastos pueden originarse no solo a partir de progenitores mesenquimales del
estroma de la médula, sino también de pericitos (células mesenquimales adheridas a la capa
endotelial de los vasos) [ 17 ]. Los progenitores de células madre mesenquimales de los
osteoblastos que residen en la superficie externa de los vasos sanguíneos también son
críticos para la formación de vasos sanguíneos [ 18-20]. El proceso de diferenciación de estos
progenitores a osteoblastos maduros (es decir, las células capaces de sintetizar la matriz
ósea) se logra mediante una progresión secuencial desde la célula menos diferenciada y
más proliferativa hasta la célula terminalmente diferenciada que ya no puede sufrir mitosis.
Al comienzo del proceso, las células madre mesenquimales con capacidad de
autorrenovación ilimitada se someten a divisiones asimétricas que dan como resultado no
solo otras células madre, sino también células hijas con autorrenovación limitada y gran
capacidad de proliferación. Progresivamente, la capacidad proliferativa disminuye a medida
que aumenta la diferenciación.
Runx2 : Runx2 , un miembro de la familia de factores de transcripción del dominio de
homología runt, es fundamental para el inicio del proceso de diferenciación de osteoblastos
y el compromiso de precursores multipotenciales con osteoprogenitores [ 21-23 ]. Runx2 es
el marcador de diferenciación más temprano del linaje de osteoblastos. Junto con Runx3 ,
Runx2 también es necesario para la maduración de los condrocitos hipertróficos. La
eliminación de Runx2 da como resultado el desarrollo de un esqueleto cartilaginoso
completo, pero no la transformación en hueso. Por lo tanto, los animales mueren al nacer
porque su caja torácica blanda no puede soportar la respiración. Deleción heterocigota de
un Runx2gen resulta en una enfermedad genética humana llamada displasia cleidocraneal [
24,25 ]. Osterix, otro factor de transcripción y una proteína con dedos de zinc, actúa aguas
abajo de Runx2 y es responsable de la transición de osteoprogenitores a preosteoblastos [
26 ].
El receptor nuclear peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma es un
interruptor celular crucial en el proceso de compromiso de los osteoprogenitores
mesenquimales multipotenciales. La activación de PPAR-gamma por sus ligandos naturales
(p. ej., prostaglandina J2 o ácidos grasos libres) o ligandos sintéticos, como el fármaco para
la diabetes rosiglitazona , suprime la diferenciación de los progenitores no comprometidos
hacia el linaje de osteoblastos y, al mismo tiempo, promueve la diferenciación hacia el linaje
de adipocitos [ 27 ] .
Los preosteoblastos y osteoblastos cultivados tienen un patrón temporal reproducible de
síntesis de colágeno y fosfatasa alcalina seguido de la síntesis de osteocalcina, una proteína

que contiene ácido glutámico gamma-carboxilado que es producida por células del linaje de
los osteoblastos [ 28 ]. In vivo, los osteoblastos completamente diferenciados expresan los
genes de estas tres proteínas y de otras proteínas especializadas como la osteopontina y la
sialoproteína ósea.
Los osteoblastos son funcional y morfológicamente heterogéneos [ 29 ]. Durante las fases
rápidas de formación ósea, pueden tener forma de columna, con abundante retículo
endoplásmico y sintetizan colágeno rápidamente. Cuando las tasas de formación ósea son
más lentas, son más planas y metabólicamente menos activas. Los osteoblastos
completamente diferenciados se orientan de modo que las proteínas colágenas y no
colágenas se depositen sobre la superficie ósea en formas adecuadas para la mineralización.
La mineralización se retrasa varios días, lo que da tiempo para la reticulación del colágeno y
el desarrollo de fibras grandes y fuertes.
Vía de señalización de Wnt : la vía de señalización de Wnt es otro regulador crítico
del desarrollo y la masa del esqueleto, y funciona en parte a través de la estimulación de la
expresión del gen Runx2 [ 30 ]. La activación de la señalización Wnt canónica implica la
formación de un complejo entre las proteínas Wnt, la proteína 5 relacionada con el receptor
de lipoproteínas de baja densidad (LRP5) o los receptores LRP6 [ 31,32 ]. Este complejo, a su
vez, conduce a la fosforilación e inactivación de la glucógeno sintasa quinasa (GSK)-3beta, la
inhibición de la degradación de la beta-catenina y la posterior acumulación de beta-catenina
en el núcleo [ 33 ]. La beta-catenina nuclear se une a la familia de factores de transcripción
Tcf/Lef e induce la expresión del gen diana [ 34 ].].
Los estudios genéticos en ratones en los que se manipuló la actividad de la beta-catenina
han establecido que la beta-catenina es de hecho esencial para la especificación de
osteoblastos a partir de células precursoras mesenquimales a través de efectos tanto en la
proliferación como en la maduración del conjunto de precursores [ 35-37 ]. Además, ahora
está claro que la beta-catenina suprime el destino alternativo de los condrocitos de las
células precursoras [ 38 ]. Además de su papel en la promoción de la osteoblastogénesis, la
eliminación o activación de beta-catenina en una etapa posterior de la diferenciación de
osteoblastos conduce a un aumento o supresión de la osteoclastogénesis, respectivamente,
a través de la regulación de la osteoprotegerina (OPG) [ 39,40 ].]. La modulación de los
niveles de beta-catenina en esta etapa posterior de diferenciación de osteoblastos no tuvo
un efecto aparente sobre la función de los osteoblastos.
Los osteocitos son la fuente celular predominante de la esclerostina antagonista de Wnt, un
factor limitante para la generación de osteoblastos y la acumulación de masa ósea que
interviene en la adaptación homeostática del hueso a la carga mecánica [ 41 ]. La
esclerostina es el producto del gen SOST y un regulador negativo de la señalización de Wnt [
42 ]. Se une tanto a LRP5 como a LRP6 y previene la activación del complejo receptor Wnt [

43,44 ]. Esto resulta en la inhibición de la formación ósea [ 45 ]. Además de la esclerostina,
los miembros de la familia DKK, particularmente DKK-1 (Dickkopf-1), inhiben la vía Wnt al
unirse al receptor LPR5/6 [ 46 ].]. La señalización de Wnt también puede ser bloqueada por
otras proteínas, como la proteína soluble relacionada con frizzled, que se une a los ligandos
de Wnt [ 47 ].
La interrupción en la vía de señalización de Wnt da como resultado cambios profundos en la
homeostasis esquelética [ 48 ]. Como ejemplos:
Apoptosis : del 60 al 80 por ciento de los osteoblastos mueren por apoptosis. El resto se
convierte en células de revestimiento que se extienden y cubren superficies óseas inactivas o
se sepultan individualmente en lagunas de la matriz mineralizada como osteocitos. Las
células de revestimiento permanecen conectadas a los osteocitos, lo que puede ser
necesario para transmitir la señal de activación durante la remodelación.
Un aumento en las especies reactivas de oxígeno (ROS) se ha implicado en la disminución de
la formación ósea asociada con el avance de la edad [ 61 ]. De acuerdo con esta evidencia, el
estrés oxidativo causado por el aumento de la producción de ROS en los osteoblastos
estimula la apoptosis y disminuye la formación ósea [ 62-64 ]. Para protegerse contra el
estrés oxidativo, los organismos que van desde los procariotas hasta los mamíferos eliminan
Las mutaciones en WNT1 deterioran la formación ósea [ 49 ]. Una mutación sin sentido
heterocigota en WNT1 (c. 652T a G) causa osteoporosis grave, de aparición temprana y
de herencia dominante, y una mutación sin sentido homocigota (c. 884C a A) causa una
forma grave de osteogénesis imperfecta.
●
Las mutaciones de pérdida o ganancia de función en LRP5 causan el síndrome de
osteoporosis-pseudoglioma [ 50 ] o el rasgo hereditario de alta masa ósea,
respectivamente [ 51-53 ].
●
Los trastornos genéticos en los que disminuye la producción de esclerostina se asocian
con un aumento de la masa ósea [ 54 ], y los anticuerpos contra la esclerostina pueden
aumentar la formación ósea [ 55 ].
●
Los efectos anabólicos de la PTH y la carga mecánica pueden implicar una mayor
señalización de Wnt a través de la regulación a la baja de la activación de la esclerostina
de LRP5 [ 56-59 ].
●
La inactivación de los miembros de la familia DKK puede aumentar la masa ósea [ 60 ].
●
La vía Wnt también es un regulador importante de la remodelación articular y la
inducción del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa de DKK-1 da como resultado la
erosión articular característicamente observada en la artritis reumatoide [ 46 ].
●

las ROS mediante una red de mecanismos superpuestos que incluyen varias formas de
superóxido dismutasas (SOD) y catalasa, así como oligopéptidos que contienen tiol con
restos de sulfhidrilo con actividad redox, el más abundante de los cuales son el glutatión y la
tiorredoxina [ 65]. La reducción de estos mecanismos de barrido, junto con el aumento de la
fuga de la cadena respiratoria mitocondrial y el aumento de la actividad de las oxidasas de
membrana, son los tres mecanismos principales del estrés oxidativo.
Los factores de transcripción FoxO son otro mecanismo de defensa importante contra el
estrés oxidativo y sirven principalmente para mantener la integridad de las células de larga
vida, incluidas las células madre tisulares. De acuerdo con esto, la eliminación global de
FoxO recapitula los efectos de la vejez en el esqueleto murino en ratones jóvenes dentro de
las cinco semanas, lo que sugiere que la defensa oxidativa dependiente de FoxO
proporciona un mecanismo para manejar los radicales libres de oxígeno generados
constantemente por el metabolismo aeróbico de los osteoblastos y por lo tanto, es
indispensable para la homeostasis de la masa ósea a lo largo de la vida. Mientras defienden
contra el estrés oxidativo, los FoxO atenúan la señalización de Wnt y su potente influencia en
la masa ósea [ 66,67]. De hecho, en el contexto del estrés oxidativo, el conjunto limitado de
beta-catenina en los progenitores de osteoblastos se desvía de la transcripción mediada por
Wnt/Tcf- a FoxO [ 66 ]. Esta desviación conduce a la supresión de la osteoblastogénesis y se
asocia con la disminución dependiente de la edad en el número de osteoblastos y la
formación de hueso en el esqueleto murino [ 66,67 ], y puede contribuir a varias otras
patologías relacionadas con la edad [ 68-72 ].
Osteocitos : en el proceso de su entierro dentro de la matriz mineralizada, los osteocitos
experimentan una transformación morfológica dramática que incluye el desarrollo de un
promedio de 50 procesos citoplásmicos delgados que irradian desde el cuerpo celular y dan
a los osteocitos la semejanza de las células neuronales [ 73 ]. Los procesos discurren como
un cable enterrado a lo largo de canalículos estrechos y están unidos por uniones
comunicantes con los procesos de los osteocitos vecinos, así como con las células presentes
en la superficie del hueso, incluidas las células de revestimiento y los elementos celulares de
la médula ósea y la célula endotelial del hueso. vasculatura de la médula ( Figura 4). A
diferencia de los osteoclastos y los osteoblastos, que tienen una vida relativamente corta y
están presentes transitoriamente solo en una pequeña fracción de la superficie ósea, los
osteocitos se distribuyen por todo el esqueleto, tienen una vida prolongada y son mucho
más abundantes que los osteoclastos (1000 veces) o los osteoblastos (10 veces). veces) [ 74 ].
Los osteocitos y sus procesos dendríticos están rodeados por una matriz similar a un gel que
está en continuidad con la circulación periférica [ 75,76]. El transporte de solutos a través del
sistema lacunar-canalicular se realiza en parte por la presión vascular hidráulica y en parte
por la difusión y convección inducida por fuerzas mecánicas. La transmisión de las tensiones
de cizallamiento del fluido al citoesqueleto por la matriz es esencial para la capacidad de los

osteocitos de detectar la carga mecánica y coreografiar la adaptación del hueso a las fuerzas
mecánicas predominantes. Los cilios unen los osteocitos al colágeno, lo que les permite
detectar los cambios de fluidos. Los osteocitos secretan factores de crecimiento que regulan
la formación ósea. Los osteocitos maduros secretan tónicamente esclerostina para
mantener una inhibición de la formación ósea, pero cuando se aplican fuerzas mecánicas al
hueso, los osteocitos dejan de secretar esclerostina y se inicia la formación ósea en la
superficie del hueso.
osteoclastos
Desarrollo : los osteoclastos son células multinucleadas con diferenciación terminal que
tienen la capacidad única de digerir la matriz ósea calcificada. Se forman por fusión de
precursores mononucleares del linaje monocito/macrófago ( figura 3) [ 77,78 ]. El
activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) y el factor estimulante
de colonias de macrófagos (M-CSF) son dos citocinas esenciales para el desarrollo, la función
y la supervivencia de los osteoclastos [ 79,80 ], y el factor nuclear de las células T activadas 1
(NFATc1) es el principal factor de transcripción responsable de la diferenciación y función de
los osteoclastos [ 80,81 ]. Los osteocitos son la principal fuente celular del RANKL que se
requiere para la generación de osteoclastos durante la remodelación ósea [ 82 ]. Sin
embargo, actualmente no está claro si durante la remodelación, RANKL es producido por
osteocitos apoptóticos o por osteocitos vivos que responden a la muerte de sus vecinos [ 83
].
RANKL interactúa con un receptor en los precursores de osteoclastos que es idéntico al
receptor involucrado en la interacción de las células T y las células dendríticas llamado RANK
( Figura 5). NFATc1 es inducido por RANKL y coactivado por receptores similares a
inmunoglobulinas y sus proteínas adaptadoras asociadas. RANKL también puede unirse a
una proteína llamada OPG o factor inhibidor de la osteoclastogénesis [ 84-88 ]. La
administración de una dosis única de osteoprotegerina o de un anticuerpo contra RANKL a
mujeres posmenopáusicas produce una rápida reducción de los marcadores bioquímicos del
recambio óseo y un aumento de la DMO [ 89,90 ].
Las ROS, en contraste con sus efectos negativos sobre los osteoblastos, son un requisito
crítico para la generación, activación y supervivencia de los osteoclastos inducida por RANKL
[ 91-93 ]. RANKL aumenta las ROS a través de una cascada que involucra a TRAF6, Rac1 y
NADPH oxidasa ( Figura 5) [ 91,94-98 ]. ROS también juegan un papel importante en la
supervivencia de monocitos inducida por M-CSF [ 99 ]. Por el contrario, la disminución de los
niveles de ROS causada por la administración del antioxidante N-acetilcisteína (NAC), la
inhibición de la NADPH oxidasa (Nox1), un rac1 negativo dominante o la sobreexpresión de
la glutatión peroxidasa (Gpx) previene la JNK inducida por RANKL, p38 y Activación de ERK y
osteoclastogénesis [ 91,98 ]. Varios antioxidantes diferentes previenen el aumento de la

resorción ósea que sigue a la pérdida de esteroides sexuales [ 64,100]. Además, la
biogénesis mitocondrial y la producción de ROS, junto con la captación de hierro a través del
receptor de transferrina 1 (TfR1) y el suministro de hierro a las proteínas respiratorias
mitocondriales, son esenciales para la función de reabsorción ósea de los osteoclastos y la
pérdida ósea causada por la deficiencia de estrógenos [ 101 ].
Función : a medida que maduran, los osteoclastos experimentan una reorganización
espectacular de su citoesqueleto. La actina filamentosa (actina F) se organiza primero en
podosomas, estructuras altamente dinámicas que median la adhesión celular y la migración
de los osteoclastos. Cuando los osteoclastos se adhieren al hueso, la actina F forma una
estructura similar a un anillo (anillo de actina) en la zona de sellado, una estructura de
adhesión estrecha donde la membrana plasmática del osteoclasto se yuxtapone al hueso [
19 ].]. La zona de sellado rodea un dominio especializado de la membrana plasmática, el
borde ondulado, formando así un microambiente de reabsorción aislado entre el osteoclasto
y la matriz ósea subyacente. El borde ondulado se genera por la fusión de vesículas
secretoras con la membrana plasmática que se opone al hueso. Durante este proceso, los
protones y las enzimas lisosomales (predominantemente la catepsina K) se secretan
vectorialmente en la laguna de resorción para disolver el mineral óseo y digerir la matriz
orgánica, respectivamente [ 102 ].
La diferenciación funcional de los osteoclastos implica la expresión de varios genes. La
eliminación de los genes c-src, c-fos y PU-1 da como resultado un fenotipo osteopetrótico
asociado con una formación o actividad inadecuada de los osteoclastos [ 103 ]. Las proteínas
funcionales críticas incluyen: receptores de integrina para la unión de la zona de sellado, una
ATPasa de hidrógeno y potasio para la secreción de iones de hidrógeno, canales de cloruro y
catepsina K. Los precursores de osteoclastos mononucleares expresan los genes para estas
proteínas y para los receptores de calcitonina durante la diferenciación.
El paso final de activación probablemente implique la unión de integrinas a proteínas en la
superficie ósea mineralizada que ya están presentes o son secretadas por los osteoclastos [
104 ]. La vida útil de los osteoclastos probablemente esté limitada debido a la muerte
programada de los núcleos (apoptosis). El estrógeno y el factor de crecimiento
transformante (TGF)-beta pueden disminuir la resorción ósea al estimular la apoptosis [ 105-
107 ].
Los osteoclastos eliminan el mineral y la matriz hasta una profundidad limitada en la
superficie trabecular o dentro del hueso cortical. No está claro qué detiene este proceso,
pero pueden estar involucradas altas concentraciones locales de calcio o sustancias
liberadas de la matriz [ 108,109 ].
Entre los estimuladores de la generación de osteoclastos (algunos de los cuales actúan
indirectamente) se encuentran el calcitriol, la PTH, el TNF-alfa, la prostaglandina E2, la
●

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BIOQUÍMICA DE LA MATRIZ MINERAL ÓSEA
El hueso está compuesto por una ordenada matriz de colágeno sobre la que se depositan
calcio y fosfato en forma de hidroxiapatita. El colágeno se deposita de forma laminar y se
fortalece mediante múltiples enlaces cruzados, tanto dentro como entre las moléculas de
colágeno de triple hélice. Estos enlaces cruzados son piridinolinas que son resistentes a la
degradación y se liberan durante la reabsorción ósea, ya sea como formas libres o peptídicas
que se pueden medir en suero y orina. (Consulte "Fisiología ósea y marcadores bioquímicos
del recambio óseo" .)
La matriz también contiene proteínas no colágenas que son críticas para regular la
mineralización y fortalecer la columna vertebral de colágeno [ 112 ]. Las proteínas que se
unen al calcio incluyen la osteocalcina (proteína Gla ósea) y la proteína Gla de la matriz, que
contienen ácido gamma carboxiglutámico y dependen de la vitamina K, similar a muchos
factores de coagulación (consulte "La vitamina K y la síntesis y función del ácido gamma-
carboxiglutámico" ). La osteocalcina aumenta la calidad y la resistencia de los huesos al
ajustar la alineación de los cristalitos de apatita biológicos paralelos a las fibrillas de
colágeno; sin embargo, no juega ningún papel en la formación ósea, la reabsorción o la
adquisición de masa ósea [ 113]. Las sugerencias anteriores de que la osteocalcina puede
ser una hormona han sido cuestionadas por estudios preclínicos en animales, así como por
evidencia clínica en humanos [ 114 ]. La sialoproteína ósea y la osteopontina se unen tanto al
calcio como al colágeno y pueden desempeñar un papel en la adherencia de los osteoclastos
a la superficie ósea.
El mineral óseo está compuesto por cristales complejos, a menudo incompletos, de
hidroxiapatita. Los cristales pueden contener carbonato, fluoruro y una variedad de
minerales traza, según el entorno en el que crece el esqueleto. Son relativamente pequeños,
lo que es apropiado para una estructura que puede someterse a tensión con microdaños
mínimos. La mineralización probablemente esté limitada no solo por el empaquetamiento
de las fibras de colágeno, sino también por las sustancias presentes en la superficie del
cristal óseo, como el pirofosfato.
MODELADO Y REMODELADO ÓSEO
interleucina (IL)-1, la IL-6, la IL-11 y la IL-17.
Entre los inhibidores de la generación de osteoclastos se encuentran varias
interleucinas (IL-4,-12,-13,-18). El interferón-gamma (IFNg) parece tener un efecto
inhibidor directo y un efecto estimulante indirecto [ 110,111 ].
●

Durante el desarrollo y el crecimiento, el esqueleto se esculpe para lograr su forma y
tamaño mediante la extracción de hueso de un sitio y su depósito en otro diferente; este
proceso se llama modelado. Una vez que el esqueleto ha alcanzado la madurez, la
regeneración continúa en la forma de un reemplazo periódico del hueso viejo por uno nuevo
en el mismo lugar [ 115 ]. Este proceso se denomina remodelación y es responsable de la
regeneración completa del esqueleto adulto cada 10 años.
La remodelación ósea comienza temprano en el desarrollo esquelético. La remodelación
endocondral en la esponjosa primaria convierte las espículas relativamente débiles de
cartílago calcificado en hueso trabecular fuerte. La remodelación haversiana en la corteza
ocurre en los huesos más grandes y probablemente sea necesaria para mantener la
viabilidad de las células lejos de la superficie del hueso. La remodelación haversiana
probablemente también sea importante para reparar el daño por fatiga en el esqueleto.
La eliminación del hueso (resorción) es tarea de los osteoclastos. La formación de hueso
nuevo es tarea de los osteoblastos. Ambos procesos están controlados por los osteocitos [
74 ].
Modelado : el crecimiento del esqueleto y los cambios en la forma de los huesos se
producen mediante el modelado. El crecimiento lineal durante la infancia y la adolescencia
se produce por el crecimiento del cartílago en las placas terminales, seguido de la formación
de hueso endocondral. Figura 2). El ancho de los huesos aumenta por aposición
perióstica. Durante la infancia, esto se acompaña de reabsorción endóstica. La superficie
endóstica (o interna) está en contacto con la médula; por tanto, la reabsorción endóstica da
como resultado un agrandamiento concomitante de la cavidad medular.
Durante la pubertad y la edad adulta temprana, la aposición endóstica y el engrosamiento
trabecular proporcionan la máxima masa y fuerza esqueléticas (masa ósea máxima) [ 116 ].
Estos procesos están influenciados por factores y fuerzas mecánicas producidos local y
sistémicamente.
Remodelación : el propósito de la remodelación en el esqueleto adulto no está claro, pero
lo más probable es que sirva para eliminar los osteocitos muertos, mantener el suministro
de oxígeno y nutrientes y el nivel adecuado de hidratación de la matriz, y reparar el daño por
fatiga, evitando así el envejecimiento excesivo y sus consecuencias. La remodelación, con
balance positivo, también ocurre en el esqueleto en crecimiento. Su propósito, bastante
diferente al propuesto para el esqueleto adulto, es expandir la cavidad medular mientras
aumenta el grosor trabecular [ 117 ].
Las etapas del ciclo de remodelación (resorción, inversión, formación) tienen diferentes
duraciones. La reabsorción probablemente continúa durante aproximadamente dos
semanas. La fase de reversión puede durar hasta cuatro o cinco semanas, mientras que la

formación puede continuar durante cuatro meses hasta que la nueva unidad estructural
ósea esté completamente formada. Debido a que la reabsorción ósea precede y es más
rápida que la formación de hueso, cuando hay un aumento repentino en la tasa de
remodelación, siempre hay un desequilibrio temporal, denominado espacio de
remodelación.
Unidad ósea multicelular : la mayor parte del esqueleto adulto consta de hueso que se
remodela periódicamente mediante unidades anatómicas temporales que comprenden
osteoclastos y osteoblastos, denominadas unidades óseas multicelulares (BMU) ( Foto 1) [
117 ]. Todos los osteoclastos y osteoblastos pertenecen a una BMU [ 117 ]. Aunque durante
el modelado no se pueden distinguir unidades anatómicas análogas a la UMB per se,
esculpir el esqueleto en crecimiento requiere una orquestación espacial y temporal del
destino de los osteoblastos y los osteoclastos, aunque con reglas y coordenadas diferentes a
las que operan en la UMB del esqueleto en remodelación.
La BMU, de aproximadamente 1 a 2 mm de largo y 0,2 a 0,4 mm de ancho, comprende un
equipo de osteoclastos en la parte delantera, un equipo de osteoblastos en la parte
posterior, un capilar vascular central, un suministro de nervios y tejido conectivo asociado.
En humanos adultos sanos, se inician de tres a cuatro millones de BMU por año y
aproximadamente un millón están operando en cualquier momento. Cada BMU comienza
en un lugar y tiempo particular (origen) y avanza hacia un objetivo, que es una región del
hueso que necesita ser reemplazada, y por una distancia variable más allá de su objetivo
(progresión) y finalmente se detiene (terminación) [ 118 ].
En el hueso cortical, la BMU (también denominada osteon) viaja a través del hueso,
excavando y reemplazando un túnel (canal de Havers). En el hueso esponjoso, la BMU se
mueve a través de la superficie trabecular, excavando y reemplazando una zanja (lagunas de
Howship). En ambas situaciones, los componentes celulares de las UMB mantienen una
relación espacial y temporal bien orquestada entre sí. Los osteoclastos se adhieren al hueso
y posteriormente lo eliminan mediante acidificación y digestión proteolítica. A medida que
avanza la BMU, los osteoclastos abandonan el sitio de reabsorción y los osteoblastos se
mueven para cubrir el área excavada y comienzan el proceso de formación de hueso nuevo
mediante la secreción de osteoide, que finalmente se mineraliza en hueso nuevo. En adultos
normales, la resorción ósea y la formación ósea están estrechamente equilibradas, de modo
que la cantidad de hueso formado en las nuevas BMU es igual a la cantidad de hueso
reabsorbido. Los diagramas animados de remodelación ósea se pueden ver en la Sociedad
Estadounidense de Investigación Ósea y Mineral (ASBMR)sitio web del plan de estudios de
hueso .
Uno o más capilares están siempre muy cerca de los equipos de osteoclastos y osteoblastos
que remodelan el hueso y son probablemente los conductos por los cuales los precursores

de los osteoclastos llegan al sitio que se pretende remodelar [ 19,119 ]. En el hueso
esponjoso, los vasos sanguíneos se yuxtaponen a un dosel de células planas que separa la
UMB de la médula ósea [ 120 ]. La baja tensión de oxígeno, que se desarrolla a medida que
se expande la matriz ósea, estimula la expresión de factores de crecimiento endotelial por
parte de los osteoblastos e inicia un programa neovasculogénico [ 1,121,122 ].
Vías de señalización : los condrocitos hipertróficos y los osteocitos son fuentes esenciales
del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL) que controla la
reabsorción del cartílago mineralizado y la remodelación ósea, respectivamente [ 82,123].
Estudios más recientes de células cultivadas muestran que los osteocitos expresan una
cantidad mucho mayor de RANKL y tienen una mayor capacidad para apoyar la
osteoclastogénesis in vitro que los osteoblastos, y los ratones con deleción del gen RANKL
en los osteocitos tienen una mayor masa ósea. Contrariamente al paradigma anterior, el
RANKL producido por osteoblastos maduros o sus progenitores no parece contribuir a la
remodelación ósea en adultos. El paso limitante de la tasa de reabsorción de la matriz está
controlado por células incrustadas dentro de la propia matriz. Esta evidencia proporciona
una explicación mecánica para la opinión de que al menos parte de la remodelación es un
proceso dirigido (a diferencia del estocástico) en el que las células que pueden detectar
tensiones mecánicas [ 124 ] o daños en la matriz [ 125] actúan como balizas para la
excavación y reparación de una región específica del hueso. De manera similar, los
condrocitos hipertróficos pueden detectar señales que inician la transformación del
andamiaje del cartílago en trabéculas óseas. En ambos casos, las células que mejor pueden
detectar la necesidad de eliminación de matriz controlan directamente el proceso.
Durante los últimos años, se ha hecho evidente que los osteocitos son los coreógrafos del
proceso de remodelación de la superficie ósea en virtud de su capacidad para: detectar el
hueso desgastado, dirigir la localización de los osteoclastos (y tal vez de los osteoblastos) al
sitio que necesita remodelación, produce RANKL y esclerostina que regulan la generación de
osteoclastos y osteoblastos, respectivamente ( figura 6), y controlar y modificar la
mineralización de la matriz producida por los osteoblastos [ 126 ]. Las fuerzas mecánicas
sostienen la supervivencia de los osteocitos. Por el contrario, las fuerzas mecánicas
disminuidas eliminan las señales necesarias que sustentan la supervivencia de los
osteocitos, lo que conduce a su apoptosis. Además, los osteocitos son mediadores críticos
de la adaptación homeostática del hueso a las fuerzas mecánicas. Por otro lado, la alteración
de la integridad de la red de osteocitos conduce a una remodelación inapropiada y, por sí
misma, compromete la resistencia ósea independientemente de los cambios en la masa
ósea [ 127 ].]. Además, los osteocitos controlan y modifican la mineralización de la matriz
producida por los osteoblastos mediante la secreción de factores como la
fosfoglucoproteína extracelular de matriz (MEPE) y la hormona fosfatúrica factor de
crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) [ 126,128 ].

Resorción : el ciclo de remodelación ósea comienza con la generación y el reclutamiento
de osteoclastos en un sitio en particular. Bajo condiciones fisiológicas, tal sitio puede
necesitar reparación, mientras que bajo condiciones patológicas, puede ser elegido al azar y
de manera inapropiada.
Reversión : después de que se completa la reabsorción osteoclástica, hay una fase de
reversión en la que aparecen células mononucleares, posiblemente de linaje de
monocitos/macrófagos, en la superficie del hueso. Estas células podrían preparar la
superficie para que nuevos osteoblastos comiencen la formación ósea. Sobre la superficie
reabsorbida se deposita una capa de material rico en glicoproteínas, la denominada "línea
de cemento", a la que se pueden adherir los nuevos osteoblastos. La osteopontina puede
ser una proteína clave en este proceso [ 129 ]. Las células en el sitio de reversión también
pueden proporcionar señales para la diferenciación y migración de osteoblastos.
Formación : sigue la fase de formación, con oleadas sucesivas de osteoblastos
depositando hueso hasta que el hueso reabsorbido se reemplaza por completo y se forma
completamente una nueva unidad estructural ósea. Cuando se completa esta fase, la
superficie se cubre con células de revestimiento aplanadas y hay un período de reposo
prolongado con poca actividad celular en la superficie del hueso hasta que comienza un
nuevo ciclo de remodelación.
Mineralización : el osteoide recién formado comienza a mineralizarse después de
aproximadamente dos semanas. Este proceso implica la acumulación de moléculas de
matriz. La mineralización ocurre rápidamente al principio, luego más lentamente. Se
necesitan varios años para que una unidad estructural ósea se mineralice por completo.
REMODELACIÓN ÓSEA ANORMAL
En adultos normales, la resorción ósea y la formación ósea están estrechamente
equilibradas, de modo que la cantidad de hueso formado en nuevas unidades óseas
multicelulares (BMU) es igual a la cantidad de hueso reabsorbido. Se desconocen los
mecanismos del equilibrio normal, pero probablemente involucran varios factores liberados
de la matriz ósea durante la reabsorción ósea osteoclástica, como el factor de crecimiento
transformante (TGF)-beta [ 130-132 ], factores producidos por los osteocitos, como la
esclerostina, así como necesidades mecánicas o cambios hormonales. Las tasas altas o bajas
de remodelación con un desequilibrio entre la reabsorción y la formación pueden estar
asociadas con una masa ósea disminuida o aumentada.
La tasa de remodelado óseo es muy alta durante el crecimiento óseo y la formación de
hueso corporal total supera la reabsorción, pero luego se ralentiza considerablemente y el
volumen de hueso formado por cada UMB disminuye con el avance de la edad [ 61 ]. La

producción normal de hormona paratiroidea (PTH) es un determinante importante de la tasa
basal de remodelación, y los pacientes con hipoparatiroidismo congénito, autoinmune o
quirúrgico tienen bajas tasas de remodelación [ 133]. Otros cambios hormonales como la
menopausia o la pérdida de andrógenos en machos castrados, el hipertiroidismo o el
hiperparatiroidismo primario aceleran la tasa de remodelación. En el caso de la pérdida de
esteroides sexuales, el aumento de la tasa de remodelación es transitorio y regresa a la línea
de base dentro de 5 a 10 años (a menos que haya deficiencia de vitamina D e
hiperparatiroidismo secundario), tal vez debido a mecanismos compensatorios. Un
suministro excesivo de osteoclastos en relación con la necesidad de remodelación o un
suministro insuficiente de osteoblastos en relación con la necesidad de reparación de la
cavidad son los cambios celulares fisiopatológicos seminales en las enfermedades óseas
más comunes, incluida la osteoporosis [ 134,135 ].
Masa ósea baja : un suministro excesivo de osteoclastos puede provocar una profundidad
de reabsorción excesiva, lo que puede conducir a la pérdida completa de las estructuras
trabeculares. Las perforaciones y discontinuidades resultantes convierten la arquitectura
trabecular similar a una placa normal en un sistema de varillas mucho más débil, algunas de
las cuales tienen extremos libres y desconectados. imagen 1y figura 7). No existe una
plantilla para la formación de hueso en las perforaciones, y no se produce formación en los
extremos libres de las trabéculas, quizás porque no están sujetas a tensión mecánica. La
eliminación completa de la plantilla también ocurre fisiológicamente. A medida que crecen
los huesos largos, el área del hueso trabecular metafisario disminuye a medida que la
esponjosa secundaria se reabsorbe por completo y el espacio medular se expande.
El adelgazamiento óseo también puede ocurrir sin perforación cuando aumenta la extensión
de la reabsorción o el número de sitios de reabsorción. Los osteoblastos normalmente
llenan por completo la cavidad de reabsorción [ 136 ]; si esto no ocurre, la BMU está
incompleta, lo que da como resultado una disminución del "grosor de la pared" en el hueso
trabecular. Este es el sello histológico de la osteoporosis en pacientes mayores o pacientes
tratados con glucocorticoides [ 137 ], y es el resultado de una disminución en la cantidad de
hueso formado por el equipo de osteoblastos dentro de cada UMB.
Alta masa ósea : el desequilibrio de remodelación también puede ocurrir debido a la falla
del proceso de reabsorción. Esto puede resultar en huesos densos (osteopetrosis u
osteosclerosis) y alteración de la hematopoyesis. Como se describió anteriormente, se
requiere el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF, CSF-1) para iniciar la
diferenciación de osteoclastos. Hay ratones osteopetróticos que no producen M-CSF, y el
locus del gen osteopetrótico se mapea en la misma región del cromosoma 3 que el gen M-
CSF [ 138 ]. Se desconoce la aplicabilidad de este mecanismo a la osteopetrosis en humanos.
Sin embargo, se han identificado otras anomalías genéticas que conducen a la

osteosclerosis, incluidos defectos en los genes para el transporte de iones en los
osteoclastos [ 139-142 ].
En humanos, la mutación más común relacionada con la osteopetrosis es un defecto en la
subunidad de bomba de protones específica de osteoclastos ( TCIRG1 ); El 60 % de los
pacientes con osteopetrosis autosómica recesiva grave tienen esta mutación [ 143 ]. Se han
identificado otras mutaciones clínicamente significativas en CLCN7 , un gen que codifica un
canal de cloruro específico de osteoclastos; OSTM1 , un gen que puede estar involucrado en
la señalización de Wnt; y en CAII , el gen de la anhidrasa carbónica II. Estas mutaciones están
asociadas con números normales o elevados de osteoclastos que funcionan anormalmente [
143-145]. Por el contrario, las mutaciones en el activador del receptor del ligando del factor
nuclear kappa-B (RANKL) dan como resultado una forma de osteopetrosis pobre en
osteoclastos [ 146 ].
Además de los aumentos en la densidad ósea debido a la reabsorción alterada, la densidad
ósea puede incrementarse mediante una mayor estimulación de la formación ósea o
mediante una combinación de ambos. Este probablemente sea el mecanismo para el
aumento de la masa ósea en la llamada osteopetrosis autosómica dominante tipo I en la
que una mutación activadora en el gen de la proteína 5 relacionada con el receptor de
lipoproteínas de baja densidad ( LRP5 ) conduce a la activación de la vía de señalización Wnt
y promueve la osteoblastogénesis. [ 52,147 ]. La esclerostina es un antagonista importante
de la vía de señalización de Wnt (ver 'Vía de señalización de Wnt' más arriba). Se han descrito
mutaciones de pérdida de función en el gen de la esclerostina ( SOST ) y también están
asociadas con una masa ósea alta [ 148,149]. El efecto anabólico de la administración
intermitente de PTH también puede deberse en parte a la supresión de la esclerostina, la
disminución de la apoptosis de osteoblastos y osteocitos y la disminución del estrés
oxidativo [ 150 ].
REGULADORES SISTÉMICOS Y LOCALES DE LAS CÉLULAS ÓSEAS
Muchas hormonas sistémicas, citocinas, factores de crecimiento y señales locales influyen en
el nacimiento, la muerte y el funcionamiento de las células óseas. Los principales
reguladores sistémicos son las hormonas reguladoras del calcio, la hormona paratiroidea
(PTH), el calcitriol, la hormona del crecimiento (GH)/factor de crecimiento similar a la insulina
1 (IGF-1), los glucocorticoides, las hormonas tiroideas y las hormonas sexuales. Otros
factores, como los IGF, tienen efectos sistémicos y locales, y algunos tienen efectos
principalmente o exclusivamente locales, en particular las prostaglandinas, el factor de
crecimiento transformante (TGF)-beta, las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y las
citoquinas.

Hormona paratiroidea : la hormona paratiroidea (PTH) es el regulador más importante de
la homeostasis del calcio. Mantiene las concentraciones séricas de calcio estimulando la
resorción ósea, aumentando la reabsorción de calcio en los túbulos renales y aumentando la
producción renal de calcitriol. La PTH estimula la formación ósea cuando se administra de
manera intermitente, pero inhibe la síntesis de colágeno en concentraciones altas [ 151,152
]. Estimula la reabsorción ósea cuando se administra (o secreta) continuamente, un proceso
mediado por osteoclastos. También estimula la expresión génica en estas células y aumenta
la producción de varios factores locales, que incluyen interleucina (IL)-6, IGF-1, una proteína
de unión a IGF (IGF-BP-5) y prostaglandinas. (Ver "Secreción y acción de la hormona
paratiroidea" .)
Calcitriol : el calcitriol aumenta la absorción intestinal de calcio y fósforo, lo que promueve
la mineralización ósea. En altas concentraciones, en condiciones de deficiencia de calcio y
fosfato, también estimula la resorción ósea, lo que ayuda a mantener el suministro de estos
iones a otros tejidos. El calcitriol estimula la osteoclastogénesis en cultivos celulares, pero los
animales que carecen de vitamina D tienen un crecimiento óseo y una remodelación
relativamente normales durante el desarrollo, siempre que se mantengan el calcio y el
fosfato [ 153 ].
Esteroides sexuales : tanto los estrógenos como los andrógenos tienen efectos profundos
en la homeostasis ósea. El estrógeno actúa directamente sobre las células tanto del linaje
osteoblástico como osteoclástico [ 106,107,154 ] e influye en el desarrollo esquelético de
todos los individuos. En la pubertad tardía, los estrógenos disminuyen el recambio óseo al
inhibir la reabsorción ósea y son necesarios para el cierre epifisario tanto en mujeres como
en hombres. Por lo tanto, los hombres con pérdida genética de los receptores de estrógenos
o de la enzima aromatasa que convierte los andrógenos en estrógenos tienen una edad
ósea retrasada y una acumulación de hueso disminuida y un cierre epifisario retrasado [ 155
]. (Ver "Patogenia de la osteoporosis" .)
Calcitonina : la calcitonina inhibe los osteoclastos y, por lo tanto, la resorción ósea en dosis
farmacológicas. Sin embargo, su papel fisiológico es mínimo en el esqueleto humano adulto.
Sus efectos farmacológicos son transitorios, probablemente debido a la regulación a la baja
del receptor. Como resultado, solo es transitoriamente efectivo en el tratamiento de la
hipercalcemia debido a la reabsorción ósea excesiva. (Consulte "Tratamiento de la
hipercalcemia" .)
Hormona de crecimiento e IGF : el sistema de hormona de crecimiento (GH)/factor de
crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) e IGF-2 son importantes para el crecimiento
esquelético, especialmente el crecimiento en las placas terminales cartilaginosas y la
formación de hueso endocondral. Las acciones de los IGF están determinadas en parte por
la disponibilidad de los diversos IGF-BP; IGF-BP-3 es el principal determinante de las

concentraciones séricas de IGF, mientras que IGF-BP-5 puede facilitar e IGF-BP-4 puede
inhibir las acciones locales de los IGF.
TGF-beta : el factor de crecimiento transformante (TGF)-beta y la familia de proteínas BMP
consisten en al menos 10 proteínas que son producidas por muchas células diferentes y que
tienen múltiples acciones sobre el crecimiento y el desarrollo [ 156-158 ]. TGF-beta puede
inhibir la resorción ósea y estimular la formación ósea. BMP-2 y otros miembros de esta
familia aumentan la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso cuando se
inyectan por vía subcutánea o intramuscular.
Glucocorticoides : la inhibición de la formación ósea es la causa principal de la
osteoporosis inducida por glucocorticoides y puede deberse a la apoptosis acelerada de
osteoblastos y osteocitos [ 159 ]. (Consulte "Características clínicas y evaluación de la
osteoporosis inducida por glucocorticoides" .)
Hormonas tiroideas : las hormonas tiroideas estimulan tanto la resorción como la
formación ósea. Por lo tanto, el recambio óseo aumenta en el hipertiroidismo y puede
ocurrir pérdida ósea. (Consulte "Enfermedad ósea con hipertiroidismo y terapia con
hormona tiroidea" .)
Citoquinas : las citoquinas, producidas por las células óseas y las células hematopoyéticas
y vasculares adyacentes, tienen múltiples acciones reguladoras en el esqueleto [ 160-165 ].
Muchos de estos factores se han implicado en la pérdida ósea asociada con la ovariectomía
en roedores. La regulación puede ocurrir como resultado tanto de la producción variable de
agonistas como de cambios en los receptores o proteínas de unión (antagonistas de
receptores) para estos factores.
Factores de crecimiento de fibroblastos: los factores de crecimiento de fibroblastos
(FGF) son otra familia de proteínas involucradas en el desarrollo del esqueleto. Las
mutaciones en los receptores de estos factores dan como resultado fenotipos esqueléticos
anormales, como la acondroplasia [ 157 ]. Otros factores de crecimiento como el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) se producen en el hueso y pueden desempeñar un
papel en la remodelación ósea.
Otros : varios otros factores juegan un papel importante en el metabolismo óseo [
156,158,166-169 ]. Como ejemplos, las prostaglandinas, los leucotrienos y el óxido nítrico
pueden ser críticos en las respuestas rápidas de las células óseas a la inflamación y las
fuerzas mecánicas. Las prostaglandinas tienen efectos bifásicos sobre la resorción y
formación ósea, pero los efectos dominantes in vivo son estimulantes [ 167 ]. La producción
de prostaglandinas puede incrementarse mediante cargas de impacto y citocinas
inflamatorias. El óxido nítrico puede inhibir la función de los osteoclastos [ 170 ], mientras
que los leucotrienos estimulan la resorción ósea [ 171 ].

RESUMEN
El esqueleto es un órgano muy dinámico que sufre constantes cambios y regeneración.
Consiste en células óseas especializadas, matriz de tejido conectivo mineralizado y no
mineralizado y espacios que incluyen la cavidad de la médula ósea, canales vasculares,
canalículos y lagunas que contienen osteocitos. (Ver 'Introducción' arriba.)
●
Los huesos planos, incluida la bóveda del cráneo, la mayor parte del esqueleto facial
superior, partes de la mandíbula, la clavícula y la pelvis, así como el cuello de los
huesos largos, surgen de la conversión directa de células mesenquimatosas
indiferenciadas en hueso en un proceso llamado formación de hueso
intramembranoso. El hueso axial y apendicular se forma a partir de una plantilla
cartilaginosa y se denomina formación de hueso endocondral. Figura 2). (Consulte
'Desarrollo esquelético' más arriba).
●
Los precursores de los osteoblastos son células madre mesenquimales multipotentes (
figura 3). El proceso de diferenciación de estos progenitores a osteoblastos maduros
(es decir, las células capaces de sintetizar la matriz ósea) se logra mediante una
progresión secuencial desde la célula menos diferenciada y más proliferativa hasta la
célula terminalmente diferenciada que ya no puede sufrir mitosis. Runx2 y la vía de
señalización de Wnt son fundamentales para el inicio del proceso de diferenciación de
osteoblastos y el compromiso de precursores multipotenciales con osteoprogenitores.
(Ver 'Osteoblastos' arriba.)
●
Los osteoclastos eliminan el mineral y la matriz hasta una profundidad limitada en la
superficie trabecular o dentro del hueso cortical. Se forman por fusión de precursores
mononucleares del linaje monocito/macrófago. El receptor activador del ligando del
factor nuclear kappa B (RANKL) y el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-
CSF) son dos citocinas esenciales para el desarrollo, la función y la supervivencia de los
osteoclastos. (Ver 'Osteoclastos' arriba.)
●
Durante el desarrollo y el crecimiento, el esqueleto se esculpe para lograr su forma y
tamaño mediante la extracción de hueso de un sitio y su depósito en otro diferente;
este proceso se llama modelado. Una vez que el esqueleto ha alcanzado la madurez, la
regeneración continúa en la forma de un reemplazo periódico del hueso viejo por uno
nuevo en el mismo lugar, un proceso llamado remodelación. (Consulte 'Modelado y
remodelado óseo' más arriba).
●
Todos los osteoclastos y osteoblastos pertenecen a una estructura temporal única
conocida como unidad multicelular ósea (BMU) ( Foto 1). Los osteoclastos se
adhieren al hueso y posteriormente lo eliminan mediante acidificación y digestión
●

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
REFERENCIAS
1. Zelzer E, McLean W, Ng YS, et al. Los defectos esqueléticos en ratones VEGF (120/120)
revelan múltiples funciones para VEGF en la esqueletogénesis. Desarrollo 2002;
129:1893.
2. Schipani E, Maes C, Carmeliet G, Semenza GL. Regulación del acoplamiento
osteogénesis-angiogénesis por HIFs y VEGF. J Bone Miner Res 2009; 24:1347.
3. Blin-Wakkach C, Lezot F, Ghoul-Mazgar S, et al. Transcripción antisentido endógena de
Msx1: evidencias in vivo e in vitro, estructura y participación potencial en el desarrollo
del esqueleto en mamíferos. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:7336.
4. Wellik DM, Capecchi MR. Los genes Hox10 y Hox11 son necesarios para modelar
globalmente el esqueleto de los mamíferos. Ciencia 2003; 301:363.
proteolítica. A medida que avanza la BMU, los osteoclastos abandonan el sitio de
reabsorción y los osteoblastos se mueven para cubrir el área excavada y comienzan el
proceso de formación de hueso nuevo mediante la secreción de osteoide, que
finalmente se mineraliza en hueso nuevo. En adultos normales, la resorción ósea y la
formación ósea están estrechamente equilibradas, de modo que la cantidad de hueso
formado en las nuevas UMB es igual a la cantidad de hueso reabsorbido. (Ver 'Unidad
multicelular ósea' arriba).
Un suministro excesivo de osteoclastos en relación con la necesidad de remodelación o
un suministro insuficiente de osteoblastos en relación con la necesidad de reparación
de la cavidad son los cambios celulares fisiopatológicos seminales en las enfermedades
óseas más comunes, incluida la osteoporosis. imagen 1y figura 7). (Consulte
'Remodelación ósea anormal' más arriba).
●
Varias hormonas sistémicas, citocinas, factores de crecimiento y señales locales
influyen en el nacimiento, la muerte y la función de las células óseas. Los principales
reguladores sistémicos son las hormonas reguladoras del calcio, la hormona
paratiroidea (PTH), el calcitriol, la hormona del crecimiento (GH)/factor de crecimiento
similar a la insulina-1 (IGF-1), los glucocorticoides, las hormonas tiroideas y las
hormonas sexuales. Otros factores, como los IGF, tienen efectos sistémicos y locales, y
algunos tienen efectos principalmente o exclusivamente locales, en particular las
prostaglandinas, el factor de crecimiento transformante (TGF)-beta, las proteínas
morfogenéticas óseas (BMP) y las citoquinas. (Consulte 'Reguladores sistémicos y
locales de las células óseas' más arriba).
●

5. Harris SE, Guo D, Harris MA, et al. Regulación transcripcional de genes activados por
BMP-2 en osteoblastos mediante análisis de micromatrices de expresión génica: papel
de los factores de transcripción Dlx2 y Dlx5. Frente Biosci 2003; 8:s1249.
6. Li H, Marijanovic I, Kronenberg MS, et al. Expresión y función de genes Dlx en el linaje
de osteoblastos. Dev Biol 2008; 316:458.
7. Kronenberg HM. Regulación del desarrollo de la placa de crecimiento. Naturaleza 2003;
423:332.
8. Kobayashi T, Chung UI, Schipani E, et al. PTHrP y Indian hedgehog controlan la
diferenciación de los condrocitos de la placa de crecimiento en múltiples pasos.
Desarrollo 2002; 129:2977.
9. Mead TJ, Yutzey KE. Regulación de la vía Notch de la diferenciación y proliferación de
condrocitos durante el desarrollo del esqueleto apendicular y axial. Proc Natl Acad Sci
USA 2009; 106:14420.
10. Weber JM, Calvi LM. Señalización Notch y el nicho de células madre hematopoyéticas de
la médula ósea. hueso 2010; 46:281.
11. Zalutskaya AA, Cox MK, Demay MB. El fosfato regula el desarrollo óseo endocondral
embrionario. J Cell Biochem 2009; 108:668.
12. Berndt T, Kumar R. Nuevos mecanismos en la regulación de la homeostasis del fósforo.
Fisiología (Bethesda) 2009; 24:17.
13. Kiela PR, Ghishan FK. Avances recientes en el eje renal-esquelético-intestino que
controla la homeostasis del fosfato. Lab Invest 2009; 89:7.
14. Friedenstein AJ, Chailakhyan RK, Latsinik NV, et al. Células estromales encargadas de
transferir el microambiente de los tejidos hematopoyéticos. Clonación in vitro y
retrasplante in vivo. Trasplante 1974; 17:331.
15. Owen M. Linaje de células osteogénicas y su relación con el sistema estromal. En: Bone
and Mineral Research, Peck WA (Ed), Elsevier, Amsterdam 1985. Vol 3, p.1.
16. Triffitt JT. La célula madre del osteoblasto. En: Principios de Biología Ósea, Bilezikian JP, R
aisz LG, Rodan GA (Eds), Academic Press, San Diego 1996. p.39.
17. Schor AM, Canfield AE, Sutton AB, et al. Diferenciación de pericitos. Clin Orthop Relat
Res 1995; :81.
18. Pufe T, Scholz-Ahrens KE, Franke AT, et al. El papel del factor de crecimiento endotelial
vascular en la pérdida ósea inducida por glucocorticoides: evaluación en un modelo
minipig. hueso 2003; 33:869.
19. Burkhardt R, Kettner G, Böhm W, et al. Cambios en el hueso trabecular, la
hematopoyesis y los vasos de la médula ósea en la anemia aplásica, la osteoporosis
primaria y la vejez: un estudio histomorfométrico comparativo. hueso 1987; 8:157.

20. Sacchetti B, Funari A, Michienzi S, et al. Los osteoprogenitores que se autorenuevan en
los sinusoides de la médula ósea pueden organizar un microambiente hematopoyético.
Célula 2007; 131:324.
21. Komori T, Yagi H, Nomura S, et al. La interrupción dirigida de Cbfa1 da como resultado
una falta total de formación ósea debido a la detención de la maduración de los
osteoblastos. Célula 1997; 89:755.
22. Otto F, Thornell AP, Crompton T, et al. Cbfa1, un gen candidato para el síndrome de
displasia cleidocraneal, es esencial para la diferenciación de osteoblastos y el desarrollo
óseo. Célula 1997; 89:765.
23. Komori T. Regulación del desarrollo óseo y genes de proteínas de matriz extracelular
por RUNX2. tejido celular Res 2010; 339:189.
24. Mundlos S, Otto F, Mundlos C, et al. Las mutaciones que involucran el factor de
transcripción CBFA1 causan displasia cleidocraneal. Célula 1997; 89:773.
25. Lee B, Thirunavukkarasu K, Zhou L, et al. Mutaciones sin sentido que anulan la unión al
ADN del factor de transcripción específico de osteoblastos OSF2/CBFA1 en la displasia
cleidocraneal. Nat Genet 1997; 16:307.
26. Nakashima K, Zhou X, Kunkel G, et al. El nuevo factor de transcripción osterix que
contiene dedos de zinc es necesario para la diferenciación de osteoblastos y la
formación de hueso. Célula 2002; 108:17.
27. Kawai M, Rosen CJ. PPARγ: un factor de transcripción circadiano en adipogénesis y
osteogénesis. Nat Rev Endocrinol 2010; 6:629.
28. Malaval L, Modrowski D, Gupta AK, Aubin JE. Expresión celular de proteínas relacionadas
con el hueso durante la osteogénesis in vitro en cultivos de células estromales de
médula ósea de rata. J Cell Physiol 1994; 158:555.
29. Liu F, Malaval L, Aubin JE. El fenotipo de osteoblastos maduros se caracteriza por una
gran plasticidad. Exp Cell Res 1997; 232:97.
30. Gaur T, Lengner CJ, Hovhannisyan H, et al. La señalización WNT canónica promueve la
osteogénesis al estimular directamente la expresión del gen Runx2. J Biol Chem 2005;
280:33132.
31. Tamai K, Semenov M, Kato Y, et al. Proteínas relacionadas con el receptor de LDL en la
transducción de señales Wnt. Naturaleza 2000; 407:530.
32. He X, Semenov M, Tamai K, Zeng X. Proteínas 5 y 6 relacionadas con el receptor de LDL
en la señalización de Wnt/beta-catenina: las flechas señalan el camino. Desarrollo 2004;
131:1663.
33. Liu C, Li Y, Semenov M, et al. Control de la fosforilación/degradación de beta-catenina
mediante un mecanismo de doble quinasa. Célula 2002; 108:837.

34. Bienz M, Clevers H. Armadillo/señales de beta-catenina en el núcleo: ¿prueba más allá
de toda duda razonable? Nat Cell Biol 2003; 5:179.
35. Hu H, Hilton MJ, Tu X, et al. Papeles secuenciales de la señalización de Hedgehog y Wnt
en el desarrollo de osteoblastos. Desarrollo 2005; 132:49.
36. Day TF, Guo X, Garrett-Beal L, Yang Y. La señalización de Wnt/beta-catenina en
progenitores mesenquimales controla la diferenciación de osteoblastos y condrocitos
durante la esqueletogénesis de vertebrados. Dev Cell 2005; 8:739.
37. Hill TP, Später D, Taketo MM, et al. La señalización canónica de Wnt/beta-catenina evita
que los osteoblastos se diferencien en condrocitos. Dev Cell 2005; 8:727.
38. Rodda SJ, McMahon AP. Papeles distintos para la señalización de Hedgehog y Wnt
canónica en la especificación, diferenciación y mantenimiento de progenitores de
osteoblastos. Desarrollo 2006; 133:3231.
39. Glass DA 2nd, Bialek P, Ahn JD, et al. La señalización canónica de Wnt en osteoblastos
diferenciados controla la diferenciación de osteoclastos. Dev Cell 2005; 8:751.
40. Holmen SL, Zylstra CR, Mukherjee A, et al. Papel esencial de la beta-catenina en la
adquisición de hueso posnatal. J Biol Chem 2005; 280:21162.
41. Winkler DG, Sutherland MK, Geoghegan JC, et al. Control de osteocitos de la formación
ósea a través de esclerostina, un nuevo antagonista de BMP. EMBOJ 2003; 22:6267.
42. Poole KE, van Bezooijen RL, Loveridge N, et al. La esclerostina es un producto de
secreción retardada de los osteocitos que inhibe la formación de hueso. FASEBJ 2005;
19:1842.
43. Li X, Zhang Y, Kang H, et al. La esclerostina se une a LRP5/6 y antagoniza la señalización
canónica de Wnt. J Biol Chem 2005; 280:19883.
44. Ellies DL, Viviano B, McCarthy J, et al. El ligando de densidad ósea, Sclerostin, interactúa
directamente con LRP5 pero no con LRP5G171V para modular la actividad de Wnt. J
Bone Miner Res 2006; 21:1738.
45. van Bezooijen RL, Svensson JP, Eefting D, et al. La señalización de Wnt, pero no de BMP,
está implicada en la acción inhibidora de la esclerostina sobre la formación de hueso
estimulada por BMP. J Bone Miner Res 2007; 22:19.
46. Diarra D, Stolina M, Polzer K, et al. Dickkopf-1 es un regulador maestro de la
remodelación articular. Nat Med 2007; 13:156.
47. Bodine PV, Seestaller-Wehr L, Kharode YP, et al. Los efectos anabólicos óseos de la
hormona paratiroidea se ven mitigados por la eliminación de la proteína-1 relacionada
con el frizzled secretada por el antagonista de Wnt. J Cell Physiol 2007; 210:352.
48. Ott SM. Señalización de esclerostina y Wnt: el camino hacia la fortaleza ósea. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90:6741.

49. Laine CM, Joeng KS, Campeau PM, et al. Mutaciones WNT1 en osteoporosis de inicio
temprano y osteogénesis imperfecta. N Engl J Med 2013; 368:1809.
50. Gong Y, Slee RB, Fukai N, et al. La proteína 5 relacionada con el receptor de LDL (LRP5)
afecta la formación de huesos y el desarrollo de los ojos. Célula 2001; 107:513.
51. Little RD, Carulli JP, Del Mastro RG, et al. Una mutación en el gen de la proteína 5
relacionada con el receptor de LDL da como resultado el rasgo autosómico dominante
de alta masa ósea. Soy J Hum Genet 2002; 70:11.
52. Boyden LM, Mao J, Belsky J, et al. Alta densidad ósea debido a una mutación en la
proteína 5 relacionada con el receptor de LDL. N Engl J Med 2002; 346:1513.
53. Mani A, Radhakrishnan J, Wang H, et al. Mutación LRP6 en una familia con enfermedad
coronaria temprana y factores de riesgo metabólicos. Ciencia 2007; 315:1278.
54. Gardner JC, van Bezooijen RL, Mervis B, et al. Densidad mineral ósea en esclerosteosis;
individuos afectados y portadores de genes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6392.
55. Shoback D. Actualización en osteoporosis y trastornos metabólicos óseos. J Clin
Endocrinol Metab 2007; 92:747.
56. Keller H, Kneissel M. SOST es un gen diana para la PTH en los huesos. hueso 2005;
37:148.
57. Sawakami K, Robling AG, Ai M, et al. El co-receptor LRP5 de Wnt es esencial para la
mecanotransducción esquelética pero no para la respuesta ósea anabólica al
tratamiento con hormona paratiroidea. J Biol Chem 2006; 281:23698.
58. O'Brien CA, Plotkin LI, Galli C, et al. Control de la masa ósea y remodelado por
señalización del receptor de PTH en osteocitos. PLoS Uno 2008; 3:e2942.
59. Bellido T, Ali AA, Gubrij I, et al. La elevación crónica de la hormona paratiroidea en
ratones reduce la expresión de esclerostina por parte de los osteocitos: un mecanismo
novedoso para el control hormonal de la osteoblastogénesis. Endocrinología 2005;
146:4577.
60. Fujita K, Janz S. La atenuación de la señalización de WNT por DKK-1 y -2 regula la
diferenciación de osteoblastos inducida por BMP2 y la expresión de OPG, RANKL y M-
CSF. Mol Cancer 2007; 6:71.
61. Manolagas SC. De estrógeno-céntrica al envejecimiento y el estrés oxidativo: una
perspectiva revisada de la patogénesis de la osteoporosis. Endocr Rev 2010; 31:266.
62. Ambrogini E, Almeida M, Martin-Millan M, et al. La defensa mediada por FoxO contra el
estrés oxidativo en los osteoblastos es indispensable para la homeostasis esquelética
en ratones. Cell Metab 2010; 11:136.
63. Jilka RL, Almeida M, Ambrogini E, et al. Disminución del estrés oxidativo y mayor
anabolismo óseo en el esqueleto murino de edad avanzada, en comparación con el

joven, con la administración de hormona paratiroidea. Célula de envejecimiento 2010;
9:851.
64. Almeida M, Han L, Martin-Millan M, et al. Involución esquelética por estrés oxidativo
asociado a la edad y su aceleración por pérdida de esteroides sexuales. J Biol Chem
2007; 282:27285.
65. Dickinson DA, Forman HJ. Glutatión en defensa y señalización: lecciones de un pequeño
tiol. Ann NY Acad Sci 2002; 973:488.
66. Almeida M, Han L, Martin-Millan M, et al. El estrés oxidativo antagoniza la señalización
de Wnt en los precursores de osteoblastos al desviar la beta-catenina del factor de
células T a la transcripción mediada por O de forkhead box. J Biol Chem 2007;
282:27298.
67. Almeida M, Ambrogini E, Han L, et al. El aumento de la oxidación de lípidos provoca
estrés oxidativo, aumento de la expresión del receptor gamma activado por el
proliferador de peroxisomas y disminución de la señalización Wnt proosteogénica en el
esqueleto. J Biol Chem 2009; 284:27438.
68. Manolagas SC, Almeida M. Gone with the Wnts: beta-catenina, factor de células T,
forkhead box O y estrés oxidativo en enfermedades dependientes de la edad del
metabolismo de los huesos, los lípidos y la glucosa. Mol Endocrinol 2007; 21:2605.
69. van der Vos KE, Coffer PJ. Socios vinculantes para FOXO: se necesitan dos para bailar
tango. Oncogen 2008; 27:2289.
70. Hoogeboom D, Hamburguesas BM. Debo quedarme o debo irme: la beta-catenina
decide bajo estrés. Biochim Biophys Acta 2009; 1796:63.
71. DeCarolis NA, Wharton KA Jr, Eisch AJ. ¿Hacia dónde sopla el Wnt? Explorando la
dualidad de la señalización Wnt canónica en el envejecimiento celular. Bioensayos 2008;
30:102.
72. Jin T. La vía de señalización WNT y la diabetes mellitus. Diabetología 2008; 51:1771.
73. Marotti G, Cane V, Palazzini S, et al. Relaciones estructura-función en el osteocito. Ital J
Min Electro Metab 1990; 4:93.
74. Manolagas SC, Parfitt AM. Lo viejo significa deshuesar. Tendencias Endocrinol Metab
2010; 21:369.
75. Knothe Tate ML, Niederer P, Knothe U. Transporte del trazador in vivo a través del
sistema lacunocanalicular del hueso de rata en un entorno desprovisto de carga
mecánica. hueso 1998; 22:107.
76. Wang L, Wang Y, Han Y, et al. Medición in situ del transporte de solutos en el sistema
lacunar-canalicular óseo. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:11911.
77. Roodman GD. Avances en biología ósea: el osteoclasto. Endocr Rev 1996; 17:308.

78. Suda T, Nakamura I, Jimi E, Takahashi N. Regulación de la función de los osteoclastos. J
Bone Miner Res 1997; 12:869.
79. Boyle WJ, Simonet WS, Lacey DL. Diferenciación y activación de osteoclastos. Naturaleza
2003; 423:337.
80. Takayanagi H, Kim S, Koga T, et al. La inducción y activación del factor de transcripción
NFATc1 (NFAT2) integran la señalización de RANKL en la diferenciación terminal de los
osteoclastos. Dev Cell 2002; 3:889.
81. Ishida N, Hayashi K, Hoshijima M, et al. Análisis de la expresión génica a gran escala de
la osteoclastogénesis in vitro y elucidación de NFAT2 como regulador clave. J Biol Chem
2002; 277:41147.
82. Xiong J, Onal M, Jilka RL, et al. Las células incrustadas en matriz controlan la formación
de osteoclastos. Nat Med 2011; 17:1235.
83. Emerton KB, Hu B, Woo AA, et al. Apoptosis de osteocitos y control de la resorción ósea
después de la ovariectomía en ratones. hueso 2010; 46:577.
84. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, et al. Identidad del factor inhibidor de la
osteoclastogénesis (OCIF) y la osteoprotegerina (OPG): un mecanismo por el cual
OPG/OCIF inhibe la osteoclastogénesis in vitro. Endocrinología 1998; 139:1329.
85. Fuller K, Wong B, Fox S, et al. TRANCE es necesario y suficiente para la activación
mediada por osteoblastos de la resorción ósea en los osteoclastos. J Exp Med 1998;
188:997.
86. Simonet WS, Lacey DL, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerina: una nueva proteína
secretada implicada en la regulación de la densidad ósea. Célula 1997; 89:309.
87. Hofbauer LC, Schoppet M. Osteoprotegerina: ¿un vínculo entre la osteoporosis y la
calcificación arterial? Lanceta 2001; 358:257.
88. Kearns AE, Khosla S, Kostenuik PJ. Activador del receptor del ligando kappaB del factor
nuclear y regulación de la osteoprotegerina de la remodelación ósea en la salud y la
enfermedad. Endocr Rev 2008; 29:155.
89. Bekker PJ, Holloway D, Nakanishi A, et al. El efecto de una dosis única de
osteoprotegerina en mujeres posmenopáusicas. J Bone Miner Res 2001; 16:348.
90. Bekker PJ, Holloway DL, Rasmussen AS, et al. Un estudio controlado con placebo de
dosis única de AMG 162, un anticuerpo monoclonal completamente humano contra
RANKL, en mujeres posmenopáusicas. J Bone Miner Res 2004; 19:1059.
91. Lee NK, Choi YG, Baik JY, et al. Un papel crucial para las especies reactivas de oxígeno en
la diferenciación de osteoclastos inducida por RANKL. Sangre 2005; 106:852.
92. Yang S, Madyastha P, Bingel S, et al. Una nueva oxidasa generadora de superóxido en
osteoclastos murinos. J Biol Chem 2001; 276:5452.

93. Kim MS, Yang YM, Son A, et al. Vía de especies reactivas de oxígeno mediada por RANKL
que induce oscilaciones de Ca2+ de larga duración esenciales para la
osteoclastogénesis. J Biol Chem 2010; 285:6913.
94. Levasseur R, Barrios R, Elefteriou F, et al. Anomalías esqueléticas reversibles en ratones
deficientes en gamma-glutamil transpeptidasa. Endocrinología 2003; 144:2761.
95. Bai XC, Lu D, Liu AL, et al. Las especies reactivas de oxígeno estimulan el activador del
receptor de la expresión del ligando NF-kappaB en el osteoblasto. J Biol Chem 2005;
280:17497.
96. Lean JM, Jagger CJ, Kirstein B, et al. El peróxido de hidrógeno es esencial para la pérdida
ósea por deficiencia de estrógenos y la formación de osteoclastos. Endocrinología 2005;
146:728.
97. Garrett IR, Boyce BF, Orefo RO, et al. Los radicales libres derivados del oxígeno
estimulan la reabsorción ósea osteoclástica en huesos de roedores in vitro e in vivo. J
Clin Invest 1990; 85:632.
98. HaH, Kwak HB, Lee SW, et al. Las especies reactivas de oxígeno median la señalización
de RANK en los osteoclastos. Exp Cell Res 2004; 301:119.
99. Bhatt NY, Kelley TW, Khramtsov VV, et al. La activación de la cinasa regulada extracelular
inducida por el factor estimulante de colonias de macrófagos implica la fosfatidilinositol
3-cinasa y especies reactivas de oxígeno en monocitos humanos. J Immunol 2002;
169:6427.
100. Lean JM, Davies JT, Fuller K, et al. Un papel crucial para los antioxidantes tiol en la
pérdida ósea por deficiencia de estrógeno. J Clin Invest 2003; 112:915.
101. Ishii KA, Fumoto T, Iwai K, et al. Coordinación de PGC-1beta y captación de hierro en
biogénesis mitocondrial y activación de osteoclastos. Nat Med 2009; 15:259.
102. Väänänen HK, Zhao H, Mulari M, Halleen JM. La biología celular de la función de los
osteoclastos. J Cell Sci 2000; 113 (Pt 3):377.
103. Grigoriadis AE, Wang ZQ, Cecchini MG, et al. c-Fos: un regulador clave de la
determinación del linaje osteoclasto-macrófago y la remodelación ósea. Ciencia 1994;
266:443.
104. Rodan SB, Rodan GA. Función de la integrina en los osteoclastos. J Endocrinol 1997; 154
Suplemento:S47.
105. Hughes DE, Dai A, Tiffee JC, et al. El estrógeno promueve la apoptosis de osteoclastos
murinos mediada por TGF-beta. Nat Med 1996; 2:1132.
106. Nakamura T, Imai Y, Matsumoto T, et al. El estrógeno previene la pérdida ósea a través
del receptor de estrógeno alfa y la inducción del ligando Fas en los osteoclastos. Célula
2007; 130:811.

107. Martin-Millan M, Almeida M, Ambrogini E, et al. The estrogen receptor-alpha in
osteoclasts mediates the protective effects of estrogens on cancellous but not cortical
bone. Mol Endocrinol 2010; 24:323.
108. Mentaverri R, Kamel S, Brazier M. Involvement of capacitive calcium entry and calcium
store refilling in osteoclastic survival and bone resorption process. Cell Calcium 2003;
34:169.
109. Nielsen RH, Karsdal MA, Sørensen MG, et al. Dissolution of the inorganic phase of bone
leading to release of calcium regulates osteoclast survival. Biochem Biophys Res
Commun 2007; 360:834.
110. Key LL Jr, Rodriguiz RM, Willi SM, et al. Long-term treatment of osteopetrosis with
recombinant human interferon gamma. N Engl J Med 1995; 332:1594.
111. Takayanagi H, Ogasawara K, Hida S, et al. T-cell-mediated regulation of
osteoclastogenesis by signalling cross-talk between RANKL and IFN-gamma. Nature
2000; 408:600.
112. Robey PG. Vertebrate mineralized matrix proteins: structure and function. Connect
Tissue Res 1996; 35:131.
113. Moriishi T, Ozasa R, Ishimoto T, et al. Osteocalcin is necessary for the alignment of
apatite crystallites, but not glucose metabolism, testosterone synthesis, or muscle
mass. PLoS Genet 2020; 16:e1008586.
114. Manolagas SC. Osteocalcin promotes bone mineralization but is not a hormone. PLoS
Genet 2020; 16:e1008714.
115. Frost HM. Bone remodeling and its relationship to metabolic bone diseases, Thomas, Sp
ringfield, Ill. 1973.
116. Seeman E. The structural and biomechanical basis of the gain and loss of bone strength
in women and men. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32:25.
117. Parfitt AM. Osteonal and hemi-osteonal remodeling: the spatial and temporal
framework for signal traffic in adult human bone. J Cell Biochem 1994; 55:273.
118. Parfitt AM. Skeletal heterogeneity and the purposes of bone remodeling: implications fo
r the understanding of osteoporosis. In: Osteoporosis, Marcus R, Feldman D, Kelsey J (Ed
s), Academic Press, San Diego 1996. p.315.
119. Michael Parfitt A. Misconceptions V--Activation of osteoclasts is the first step in the bone
remodeling cycle. Bone 2006; 39:1170.
120. Andersen TL, Sondergaard TE, Skorzynska KE, et al. A physical mechanism for coupling
bone resorption and formation in adult human bone. Am J Pathol 2009; 174:239.
121. Wang Y, Wan C, Deng L, et al. The hypoxia-inducible factor alpha pathway couples
angiogenesis to osteogenesis during skeletal development. J Clin Invest 2007; 117:1616.

122. Wan C, Gilbert SR, Wang Y, et al. Activation of the hypoxia-inducible factor-1alpha
pathway accelerates bone regeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:686.
123. Nakashima T, Hayashi M, Fukunaga T, et al. Evidence for osteocyte regulation of bone
homeostasis through RANKL expression. Nat Med 2011; 17:1231.
124. Aguirre JI, Plotkin LI, Stewart SA, et al. Osteocyte apoptosis is induced by weightlessness
in mice and precedes osteoclast recruitment and bone loss. J Bone Miner Res 2006;
21:605.
125. Herman BC, Cardoso L, Majeska RJ, et al. Activation of bone remodeling after fatigue:
differential response to linear microcracks and diffuse damage. Bone 2010; 47:766.
126. Manolagas SC. Perspective: Choreography from the tomb: an emerging role of dying
osteocytes in the purposeful, and perhaps not so purposeful, targeting of bone
remodeling. BoneKEy-Osteovision 2006; 3:5.
127. Weinstein RS, Wan C, Liu Q, et al. Endogenous glucocorticoids decrease skeletal
angiogenesis, vascularity, hydration, and strength in aged mice. Aging Cell 2010; 9:147.
128. Bonewald LF. Osteocytes as dynamic multifunctional cells. Ann N Y Acad Sci 2007;
1116:281.
129. McKee MD, Nanci A. Osteopontin at mineralized tissue interfaces in bone, teeth, and
osseointegrated implants: ultrastructural distribution and implications for mineralized
tissue formation, turnover, and repair. Microsc Res Tech 1996; 33:141.
130. Tang Y, Wu X, Lei W, et al. TGF-beta1-induced migration of bone mesenchymal stem cells
couples bone resorption with formation. Nat Med 2009; 15:757.
131. Wu X, Pang L, Lei W, et al. Inhibition of Sca-1-positive skeletal stem cell recruitment by
alendronate blunts the anabolic effects of parathyroid hormone on bone remodeling.
Cell Stem Cell 2010; 7:571.
132. Qiu T, Wu X, Zhang F, et al. TGF-beta type II receptor phosphorylates PTH receptor to
integrate bone remodelling signalling. Nat Cell Biol 2010; 12:224.
133. Bilezikian JP, Khan A, Potts JT Jr, et al. Hypoparathyroidism in the adult: epidemiology,
diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for
future research. J Bone Miner Res 2011; 26:2317.
134. Manolagas SC. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and
implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev 2000;
21:115.
135. Manolagas SC, Kousteni S, Jilka RL. Sex steroids and bone. Recent Prog Horm Res 2002;
57:385.
136. Paddock C, Youngs T, Eriksen E, Boyce R. Validation of wall thickness estimates obtained
with polarized light microscopy using multiple fluorochrome labels: correlation with

erosion depth estimates obtained by lamellar counting. Bone 1995; 16:381.
137. Dempster DW. Bone histomorphometry in glucocorticoid-induced osteoporosis. J Bone
Miner Res 1989; 4:137.
138. Yoshida H, Hayashi S, Kunisada T, et al. The murine mutation osteopetrosis is in the
coding region of the macrophage colony stimulating factor gene. Nature 1990; 345:442.
139. Zelzer E, Olsen BR. The genetic basis for skeletal diseases. Nature 2003; 423:343.
140. de Vernejoul MC, Bénichou O. Human osteopetrosis and other sclerosing disorders:
recent genetic developments. Calcif Tissue Int 2001; 69:1.
141. Scimeca JC, Quincey D, Parrinello H, et al. Novel mutations in the TCIRG1 gene encoding
the a3 subunit of the vacuolar proton pump in patients affected by infantile malignant
osteopetrosis. Hum Mutat 2003; 21:151.
142. Waguespack SG, Koller DL, White KE, et al. Chloride channel 7 (ClCN7) gene mutations
and autosomal dominant osteopetrosis, type II. J Bone Miner Res 2003; 18:1513.
143. Tolar J, Teitelbaum SL, Orchard PJ. Osteopetrosis. N Engl J Med 2004; 351:2839.
144. Maranda B, Chabot G, Décarie JC, et al. Clinical and cellular manifestations of OSTM1-
related infantile osteopetrosis. J Bone Miner Res 2008; 23:296.
145. Feigin ME, Malbon CC. OSTM1 regulates beta-catenin/Lef1 interaction and is required
for Wnt/beta-catenin signaling. Cell Signal 2008; 20:949.
146. Sobacchi C, Frattini A, Guerrini MM, et al. Osteoclast-poor human osteopetrosis due to
mutations in the gene encoding RANKL. Nat Genet 2007; 39:960.
147. Henriksen K, Gram J, Høegh-Andersen P, et al. Osteoclasts from patients with autosomal
dominant osteopetrosis type I caused by a T253I mutation in low-density lipoprotein
receptor-related protein 5 are normal in vitro, but have decreased resorption capacity in
vivo. Am J Pathol 2005; 167:1341.
148. Brunkow ME, Gardner JC, Van Ness J, et al. Bone dysplasia sclerosteosis results from loss
of the SOST gene product, a novel cystine knot-containing protein. Am J Hum Genet
2001; 68:577.
149. Loots GG, Kneissel M, Keller H, et al. Genomic deletion of a long-range bone enhancer
misregulates sclerostin in Van Buchem disease. Genome Res 2005; 15:928.
150. Jilka RL. Molecular and cellular mechanisms of the anabolic effect of intermittent PTH.
Bone 2007; 40:1434.
151. Dempster DW, Cosman F, Parisien M, et al. Anabolic actions of parathyroid hormone on
bone. Endocr Rev 1993; 14:690.
152. Dobnig H, Turner RT. The effects of programmed administration of human parathyroid
hormone fragment (1-34) on bone histomorphometry and serum chemistry in rats.
Endocrinology 1997; 138:4607.

153. Weinstein RS, Underwood JL, Hutson MS, DeLuca HF. Bone histomorphometry in vitamin
D-deficient rats infused with calcium and phosphorus. Am J Physiol 1984; 246:E499.
154. Taxel P, Kaneko H, Lee SK, et al. Estradiol rapidly inhibits osteoclastogenesis and RANKL
expression in bone marrow cultures in postmenopausal women: a pilot study.
Osteoporos Int 2008; 19:193.
155. Carani C, Qin K, Simoni M, et al. Effect of testosterone and estradiol in a man with
aromatase deficiency. N Engl J Med 1997; 337:91.
156. Lieberman JR, Daluiski A, Einhorn TA. The role of growth factors in the repair of bone.
Biology and clinical applications. J Bone Joint Surg Am 2002; 84-A:1032.
157. Chen L, Li C, Qiao W, et al. A Ser(365)-->Cys mutation of fibroblast growth factor receptor
3 in mouse downregulates Ihh/PTHrP signals and causes severe achondroplasia. Hum
Mol Genet 2001; 10:457.
158. Chang H, Brown CW, Matzuk MM. Genetic analysis of the mammalian transforming
growth factor-beta superfamily. Endocr Rev 2002; 23:787.
159. Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manolagas SC. Inhibition of osteoblastogenesis and
promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential
mechanisms of their deleterious effects on bone. J Clin Invest 1998; 102:274.
160. Miyaura C, Onoe Y, Inada M, et al. Increased B-lymphopoiesis by interleukin 7 induces
bone loss in mice with intact ovarian function: similarity to estrogen deficiency. Proc
Natl Acad Sci U S A 1997; 94:9360.
161. Kawaguchi H, Nemoto K, Raisz LG, et al. Interleukin-4 inhibits prostaglandin G/H
synthase-2 and cytosolic phospholipase A2 induction in neonatal mouse parietal bone
cultures. J Bone Miner Res 1996; 11:358.
162. Horowitz MC. Cytokines and estrogen in bone: anti-osteoporotic effects. Science 1993;
260:626.
163. Onoe Y, Miyaura C, Kaminakayashiki T, et al. IL-13 and IL-4 inhibit bone resorption by
suppressing cyclooxygenase-2-dependent prostaglandin synthesis in osteoblasts. J
Immunol 1996; 156:758.
164. Lin SC, Yamate T, Taguchi Y, et al. Regulation of the gp80 and gp130 subunits of the IL-6
receptor by sex steroids in the murine bone marrow. J Clin Invest 1997; 100:1980.
165. Kimble RB, Bain S, Pacifici R. The functional block of TNF but not of IL-6 prevents bone
loss in ovariectomized mice. J Bone Miner Res 1997; 12:935.
166. Baek K, Bloomfield SA. Beta-adrenergic blockade and leptin replacement effectively
mitigate disuse bone loss. J Bone Miner Res 2009; 24:792.
167. Kawaguchi H, Pilbeam CC, Harrison JR, Raisz LG. The role of prostaglandins in the
regulation of bone metabolism. Clin Orthop Relat Res 1995; :36.

168. Mödder UI, Achenbach SJ, Amin S, et al. Relation of serum serotonin levels to bone
density and structural parameters in women. J Bone Miner Res 2010; 25:415.
169. Bab I, Zimmer A, Melamed E. Cannabinoids and the skeleton: from marijuana to
reversal of bone loss. Ann Med 2009; 41:560.
170. Evans DM, Ralston SH. Nitric oxide and bone. J Bone Miner Res 1996; 11:300.
171. Garcia C, Boyce BF, Gilles J, et al. Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption
both in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 1996; 11:1619.
Topic 2053 Version 17.0

GRAPHICS
Hueso cortical y hueso trabecular (esponjoso)
Osteon of compact (cortical) bone and trabeculae of spongy (cancellous)
bone.
Data from: US National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)
Program, http://training.seer.cancer.gov/module_anatomy/unit3_2_bone_tissue.html.
Graphic 58348 Version 1.0

Schematic representation of endochondral bone formation
The initial phase of long bone development occurs through mesenchymal condensation to
form a cartilage model. Following chondrocytes hypertrophy, the cartilaginous template is
calcified by osteoblasts and then partially resorbed by osteoclasts, resulting in the formation
of the primary and the secondary ossification centers. Through additional cycles of
remodeling, the cartilage of the primary and secondary ossification centers is converted to
the trabecular bone of the metaphysis and epiphysis, respectively. Longitudinal bone growth
occurs at the growth plates and results from the elongation of the cartilaginous template. In
adult bones, the growth plate is fully resorbed, so that one marrow cavity extends the full
length of the bone.
Reproduced with permission from: Baron R. Chapter 1: Anatomy and ultrastructure of bone - Histogenesis, growth
and remodeling. In: Diseases of bone and mineral metabolism, Singer F (Ed). Copyright © 2008
WWW.ENDOTEXT.ORG website, Version of 09/26/2012, published by MDTEXT.COM, Inc, South Dartmouth, MA.
http://www.endotext.org/chapter/anatomy-and-ultrastructure-of-bone-histogenesis-growth-and-remodeling.

Role of the Wnt signaling pathway
Wnt signaling diverts the mesenchymal stem cells down the pathway of osteoblast
differentiation. DKK-1 binds to the Wnt receptor complex on the surface of the
osteoblast lineage cell and blocks Wnt signaling, arresting osteoblast proliferation and
differentiation. The precursors of the mature osteoblast enhance bone resorption by
boosting RANKL-induced osteoclastogenesis. Blockade of DKK-1 permits progression of
osteoblast differentiation. Activation of the Wnt signaling pathway in the mature
osteoblast upregulates OPG, which blocks RANKL-induced osteoclastogenesis, resulting
in inhibition of bone resorption.
RANKL: receptor activator of nuclear factor kappa- ligand; DKK-1: Dickkopf-1; TNF-α:
tumor necrosis factor-alpha; OPG: osteoprotegerin.
Reprinted by permission from: Macmillan Publishers Ltd: Goldring SR, Goldring MB. Eating bone or adding it:
the Wnt pathway decides. Nat Med 2007; 13:133. Copyright © 2007.

Connection between osteocytes and blood vessels
The connection between osteocytes and blood vessels.
(A) Low (upper panel) and high (lower panel) magnifications of electron microscopy
images demonstrating reliefs of the osteocytes and their canalicular network following
acid-etching of murine bone sections (Courtesy of Lynda Bonewald from the University
of Missouri and Kansas City Dental School). Please note multiple attachments of the
osteocyte processes to the vessels depicted in the center of these images.
(B) Cartoon depicting the same connections.
Reproduced with permission from: Manolagas SC. From estrogen-centric to aging and oxidative stress: A
revised perspective of the pathogenesis of osteoporosis. Endocr Rev 2010; 31:266. Copyright © 2010 The
Endocrine Society.

RANKL- and ROS-activated signals affecting the genesis and
lifespan of osteoclasts
In osteoclast precursors, RANKL-induced activation of RANK stimulates NFATc1
activation via cFOS/AP-1 and CREB. In addition, mitochondria biogenesis
coupled with activation of the transferrin receptor by the iron-transferrin
complex stimulates mitochondria respiration and ROS production, which are
also essential for osteoclast activation.
RANKL: RANK ligand; ROS: reactive oxygen species; Fe: iron; Tf: transferrin;
RANK: receptor activator of nuclear factor kappa-B; TfR1: transferrin receptor
1; CREB: cAMP response element–binding protein; NFATc1: nuclear factor of
activated T cells 1; PGC-1Β: peroxisome proliferator–activated receptor-gamma
coactivator 1-beta.
Reprinted by permission from: Macmillan Publishers Ltd: Ishii KA, Fumoto T, Iwai K, et al.
Coordination of PGC-1beta and iron uptake in mitochondrial biogenesis and osteoclast activation.
Nat Med 2009; 15:259. Copyright © 2009.

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