Uuu

586 visualizaciones

Publicado el

"UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES" LA PAZ- BOLIVIA
INVESTIGACION- TRABAJO FINAL

0 comentarios
0 recomendaciones
Estadísticas
Notas
  • Sé el primero en comentar

  • Sé el primero en recomendar esto

Sin descargas
Visualizaciones
Visualizaciones totales
586
En SlideShare
0
De insertados
0
Número de insertados
4
Acciones
Compartido
0
Descargas
2
Comentarios
0
Recomendaciones
0
Insertados 0
No insertados

No hay notas en la diapositiva.

Uuu

  1. 1. DIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D (M080) GRUPO : J4 SUB GRUPO: 1 COMPONENTES :  LEÓN PACARI MÓNICA JAQUELINE  QUISPE OLIVA SARAI BLANCA  TOLA TARQUI GLAUCIA BETTY AUX. DOCENTE: UNIV. FRANCO AGUILAR SALAZAR DOCENTE: DR. JULIO PÉREZ GONZALES FECHA: 03/10/12 LA PAZ – BOLIVIA 2012
  2. 2. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D |2 “Lo que sabemos es una gota; lo que ignoramos un inmenso océano. La admirable disposición y armonía del universo; no ha podido sino salir del plan de un Ser omnisciente y omnipotente”. ISAAC NEWTON M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  3. 3. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D |3 AGRADECIMIENTOS Primeramente a DIOS que nos dio la oportunidad de estar sanos y salvos ayudándonos en el conocimiento y emprendimiento del saber. Agradecemos a nuestros PADRES por el apoyo brindado y afecto en el transcurso de nuestra formación. A los DOCENTES de la Cátedra de Bioquímica y Biología Molecular por incentivar este tipo de actividades los cuales ayudan enriquecer nuestros conocimientos para nuestra formación en Excelencia. M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  4. 4. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D |4TABLA DE CONTENIDOS PAG.1. RESUMEN....................................................................................................................................52. INTRODUCION.............................................................................................................................63. JUSTIFICACION...........................................................................................................................74. OBJETIVOS.................................................................................................................................8 4.1OBJETIVO GENERAL 4.2OBJETIVO ESPECÍFICO5. MARCO REFERENCIAL...............................................................................................................96. MARCO TEORICO………………………………………………………………….……….……….....……10 6.1 HISTORIA DE LA VITAMINA D…………………………………………..……….……...………10 6.1.2 DESCUBRIMIENTO DEL RECEPTOR 1Α, 25(OH)2 D3 6.2 VITAMINA D 6.2.1. FUNCIONES DE LA VITAMINA D……………………………………………………………..11 6.2.2. NECESIDADES DIARIAS 6.2.3. MARCADORES.6.3.1. METABOLISMO DE LA VITAMINA D :……………………………………………………………….12 6.3.2. SÍNTESIS DE 1,25-HIDROXIVITAMINA D6.4. ACCIONES MOLECULARES DE LA VITAMINA D:…………………………………………………....13 6.4.1 RECEPTOR DE LA VITAMINA D (VDR) 6.4.2 LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL GEN VDR6.5 VITAMINA D Y DIABETES MELLITUS………………………………………………………………..….18 6.5.1. VITAMINA D Y FUNCIÓN DE LA CÉLULA  6.5.2.LA ESTIMULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA POR LA VITAMINA D Y EL CALCIO 6.5.3.RESISTENCIA A LA INSULINA:6.6. DIABETES MELLITUS TIPO 1………………………………………………………………………..…..22 6.6.1. GENES DE RIESGO MÁS ESTABLECIDOS 6.6.2. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD6.7. GENES FUERA DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD6.8. VITAMINA D Y DIABETES MELLITUS TIPO 1 6.8.1. EL ANÁLISIS DE LAS VARIANTES DEL RECEPTOR DE LA VITAMINA D EN LA SECUENCIA DEL GEN DE LA DIABETES TIPO 1 6.8.2. LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS DEL GEN VDR6.9.1. VITAMINA D Y DIABETES MELLITUS 2…………………………………………………………...….286.10. EVIDENCIA DE LA INTERVENCIÓN CON SUPLEMENTOS DE VITAMINA D………………..….307. DISEÑO METODOLOGICO……………………………………………………………….………………….318. DISCUSION9. CONCLUSION Y RECOMENDACIONES10. BIBLIOGRAFIA………………………………………………………………………………………………..3211. ANEXOS……………………………………………………………………………………………...………..33 M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  5. 5. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D |51. RESUMEN DIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D Objetivo: Analizar el gen receptor de vitamina D (VDR) y su relación con lasusceptibilidad a desarrollar diabetes Mellitus. Diseño del trabajo: Se realizo un estudio descriptivo del tema estructurándolo enenunciados y esquemas. Resumen: La vitamina D (VD) es conocida en el metabolismo óseo y mineral; sinembargo, ahora su administración es asociada con un riesgo reducido de diabetes Mellitus. LaVD actúa a través de su receptor (VDR) que se localiza en el cromosoma 12q14. Cuatropolimorfismos de nucleótido único (SNP) del gen VDR han sido estudiados con lasconcentraciones de VD en su asociación con la diabetes. El papel potencial de la deficiencia deVD en la resistencia a la insulina se ha propuesto para ser asociada con polimorfismosgenéticos heredados que incluyen la vitamina D-la proteína de unión, receptor de la vitamina D,y vitamina D gen 1 alfa-hidroxilasa. Discusión: En esta meta-análisis de datos de varios informes sobre una posibleasociación genética entre la diabetes Mellitus y polimorfismos de VDR, se encontró evidencia;pero el mecanismo subyacente requiere una mayor exploración. Conclusión: La VD ha pasado a ser de solo una vitamina a una prohormona conmúltiples efectos; por lo tanto su deficiencia será un factor de riesgo; encontrando así suasociación genética entre la diabetes Mellitus y polimorfismos VDR. Palabras clave: Vitamina D, Diabetes Mellitus, Células Beta, Insulina, receptor VDR M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  6. 6. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D |62. INTRODUCCIÓN La incidencia de la diabetes Mellitus tipo 1y 2 (DM tipo1- 2) está aumentando a un ritmoalarmante, tanto a nivel nacional como a nivel mundial. Los defectos en páncreas de la funciónde las células β, sensibilidad a la insulina, y la inflamación sistémica, contribuyen al desarrollode la DM. Dado que la resistencia a la insulina es un factor de riesgo para la diabetes, lacomprensión del papel de los diversos factores de riesgos modificables nutricionales y otras quepueden contribuir a la patogénesis de la diabetes es importante. La obesidad y otros factores deestilo de vida, como el ejercicio, el consumo de alcohol, el tabaquismo y ciertos hábitosdietéticos también pueden desempeñar un papel importante. Se ha demostrado que ladeficiencia de vitamina D en el organismo inhibe la secreción de insulina por parte de lascélulas pancreáticas, lo que también se relacionaría con la prevención del desarrollo deDM. Por lo cual se empezó con diversos estudios genéticos llegando a conocerse el gen delreceptor de vitamina D (VDR), utilizando la forma hormonalmente activa de la vitamina D paralos que se ha descrito un menor efecto en la susceptibilidad a desarrollar DM. Siendo así el propósito de este trabajo revisar la información actual disponible sobre elpapel de la VD y su asociación genética entre la DM y polimorfismos de VDR, encontrandoevidencia de tal asociación. En este estudio, ponemos especial énfasis en la evidencia epidemiológica y los posiblesmecanismos de estos efectos. Además, también revisar las estrategias terapéuticas queincluyen la vitamina D en el tratamiento de la resistencia a la insulina. M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  7. 7. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D |73. JUSTIFICACION La vitamina D está asociada fuertemente con factores de riesgo individuales quecondicionan varias patologías. La vitamina D se ha incrementado en el transcurso de losúltimos años en paralelo con la mayor tasa de obesidad, riesgo cardiovascular, resistencia a lainsulina, diabetes Mellitus, entre otros; en diversos grupos de población constituyendo unproblema de salud pública en nuestro país y a nivel mundial. El incremento de la diabetes Mellitus es alarmante que conlleva a expandir respuestasde abordaje para solucionar la patología, algunos estudios revelan que al dar suplemento convitamina D y restituir las concentraciones a niveles óptimos disminuya la resistencia a lainsulina, lo que evitara la aparición del síndrome metabólico en pacientes con alto riesgo, comolos obesos que son propensos a adquirir diabetes Mellitus. Las funciones clásicas de la vitamina D están bien estudiadas, sin embargo demanera reciente se adquirió numerosos conocimientos sobre la participación de la vitamina Den diversas funciones endocrinas las cuales aun están en desconocimiento para la población eincluso para algunos profesionales en salud lo cual repercutirá en la problemática. M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  8. 8. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D |84. OBJETIVOS. 4.1 OBJETIVO GENERAL:  Explicar la importancia del Receptor de la Vitamina D (VDR) en relación con la susceptibilidad de desarrollar Diabetes Mellitus 4.2 OBJETIVO ESPECIFICO:  Adquirir conocimientos fundamentales de la vitamina D y describir la estructura química.  Indicar la influencia ejercida de las alteraciones del VDR para el desarrollo de la diabetes Mellitus.  Explicar la acción de la VD y su efecto en la función de las células β.  Analizar la influencia ejercida por la vitamina D sobre la secreción de la insulina.  Describir la deficiencia de Vitamina D como un indicador de la Diabetes Mellitus  Identificar la interrelación de la vitamina D y Diabetes Mellitus y su repercusión en la salud. M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  9. 9. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D |95. MARCO REFERENCIAL  24 .25-OHD3 25-hidroxivitamina D3  25 (OH) D: 25-hidroxivitamina D  CYP1α 25-OHD3- 1α-hidroxilasa.  TFG: tasa de filtración glomerular  VR: Receptor de la vitamina D  ERC: enfermedad renal crónica  DM: Diabetes Mellitus  CKD-EPI: Enfermedad renal crónica  VDRE elementos respondedores a colaboración epidemiología vitamina D  TFG: tasa estimada de filtración  RXR receptor para los retinoides glomerular  LBD dominio de unión de ligandos  ACR: La albúmina a creatinina  31 . MHC complejo mayor de  O, Cuotas proporción, histocompatibilidad  IC: Intervalo de confianza  HLA antígeno leucocitario humano  RAS: sistema renina angiotensina  CTLA4 : antígeno-4 asociado al  NHANES: salud Encuesta nacional linfocito T citotóxico de examen de nutrición  PTPN22: proteína tirosina fosfatasa  ERT: Etapa final de enfermedad renal no-receptor tipo 22  CLIA: inmunoensayo  HSP: proteínas de choque térmico  DM: diabetes Mellitus  TNF: factor de necrosis tumoral  PLEIOTROPÍA (del griego pleio,  INS: gen de la insulina "muchos", y tropo, "cambios") es el  RI: resistencia a la insulina fenómeno por el cual un solo gen es  39. INF- : interferón gamma responsable de efectos fenotípicos o  TGF- 1: factor transformador de caracteres distintos y no crecimiento 1 relacionados.  SNP: polimorfismos de nucleótido  Gen DBP que codifica una proteína único que se une a una porción del gen que  PMBCS: cultivos de células codifica a la insulina. mononucleares periféricas  FGF-23 es un factor de fosfatúrica  PUCDVD: proteínas de unión de  KLOTHO (una proteína multifuncional calcio dependiente de vitamina D implicada en la homeostasis del  PI3-K: inositol trifosfato cinasa calcio y fosfato)  ROS: especies reactivas de oxígeno  Gc: globulina específica de grupo  IRS : sustrato del receptor de insulina  UVB: ultravioleta B  Akt : cinasa de treonina  22.25-HCC 25-hidroxicolecalciferol  DBP proteína de unión a vitamina D M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  10. 10. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 10 6. MARCO TEORICO DIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D La vitamina D es una compleja prohormona con innumerables acciones en múltiplessistemas fisiológicos, lo cual explica la diversidad de las patologías que se asocian con sudeficiencia. Recientemente se ha encontrado que la vitamina D tiene funciones en muchos otrosórganos, adicionales a los tradicionalmente conocidos (hueso, riñón, intestino y paratiroides), yaque al convertirse en su forma activa, que es la 1,25-dihidroxivitamina D3, actúa por efectoendocrino, autocrino y paracrino. (1)6.1 Historia Desde la década de 1960 se realizaron extraordinarios descubrimientos sobre lafisiología y la bioquímica de esta vitamina.(2) El profesor Héctor F. De Luca es uno de losmáximos expositores de la vitamina D que junto a su grupo de investigación en 1968descubrieron que la vitamina D es hidroxilada por hígado y el riñón.(3)6.1.2 Descubrimiento del receptor 1α, 25(OH)2D3 En la década de 1970 y de 1980 se fueron conformando grupos de investigación en elcampo de la hormona D, ya que se había descrito el receptor de la 1,25(OH)2D3, y seempezaron a consolidar los conocimientos y a comprender a nivel bioquímico y molecular elsistema endocrino de la hormona D; se pensaba que la actividad biológica de esta hormona selimitaba al intestino, hueso y riñones. Este concepto empezó a modificarse con eldescubrimiento del receptor de la 1a,25(OH)2D3 en el páncreas, por Sylvia Christakos en1981. Con ello se generó otro concepto: la distribución del receptor nuclear para 1α,25(OH)2D3puede darse en diferentes tejidos y que la respuesta biológica a la hormona D [1α,25(OH)2D3]puede ocurrir en cualquier célula que tenga un receptor nuclear.(4)6.2 Vitamina D La vitamina D o calciferol es un heterolípido insaponificable del grupos de losesteroides(5) debe considerarse una hormona involucrada en un complejo sistema endocrino. M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  11. 11. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 11Se lo puede obtener de una fuente exógena a través de alimentos o de la producciónendógena ya que la piel es el principal órgano productor de vitamina D la exposición a la luzsolar, cuyos rayos ultravioleta provoca la conversión fotoquímica de la provitamina D a lavitamina D3 ,la forma activa.(5-6) La VD2 es una molécula de 28 carbonos derivada del ergosterol de las plantas y VD 3cuenta con 27 carbonos que deriva del colesterol. La biosíntesis de la previtamina D3 tienelugar principalmente en la capa del crecimiento de la epidermis en los estratos basal yespinoso(80-90%) ocurriendo el resto (10-20%) en la dermis.(7)6.2.1. Funciones de la vitamina DLa forma activa de la vitamina D3 tiene Entre las funciones no calcémicos son:varias funciones entre ellas:(8)  la inducción de la diferenciación en células mononucleares de sangre efecto hormonal promotor de la vitamina periférica (PBMCs) D sobre la absorción intestinal de calcio  efectos antiproliferativos en muchos La vitamina D facilita la absorción de tipos de cáncer fosfato en el intestino La vitamina D reduce excreción renal de  propiedades inmunosupresoras vitamina D calcio y fosfato Efectos de la vitamina D sobre el hueso  vitamina D también actúa como un Efectos de la vitamina D en el sistema complemento necesario para la (8). inmune secreción de insulina 6.2.2. Necesidades diariasSegún el IOM la cantidad diaria recomendada de vitamina D es. o 400 UI día para menores de un año o 600 UI día para edades comprendidas entre uno y 70 años incluido embarazo y lactancia o 800 UI día para adultos mayores de 70 años (8)6.2.3. Marcadores. M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  12. 12. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 12 Los niveles circulantes de 1,25(OH)2D3, son generalmente usados como marcadores dela insuficiencia de la vitamina D. El nivel sérico de 25(OH)D es el mejor indicador sérico de lavitamina D, ya que representa la suma de la producción cutánea de la misma y la ingestión oralde vitamina D2 y D3.(7)6.4. METABOLISMO DE LA VITAMINA D :6.4.1. SÍNTESIS DE 1,25-HIDROXIVITAMINA D La vitamina D3 proviene del 7-dehidrocolesterol o provitamina D3 , durante la exposición alos rayos solares, el 7-dehidrocolesterol absorbe la radiación ultravioleta (UVB) con una longitudde onda entre 290-315 nm, que la convierte en 5,7- dieno de la provitamina D3 , rompiendo elanillo B entre los carbonos 9 y 10 y dando lugar a un trieno 6,7-cis que se conjuga para formarun 9,10 dehidrocolesterol conocido como previtamina D3 mediante un proceso dependiente detemperatura(5-6) Figura N° 1 Síntesis y Metabolismo de la vitamina D de la D3 7- dehidrocolesterol durante la exposición a los rayos solares e es convertido a previtamina D3 que a su vez es rápidamente convertido a su forma activa D3 este proceso es dependiente de calor ,esta es transportada por medio de DBP hacia el hígado don sufre una primera hidroxilacion a 25 hidroxivitamina D 3, para su activación se dirige hacia el riñón donde por una 1a hidroxilasa la convierte en 1,25 dihidroxivitamina D3.Fuente: Espinosa N, Alfaro J, Balthazar V. Vitamina D: nuevos paradigmas M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  13. 13. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 13Una vez formada, la vitamina D3, estructuralmente incompatible con las cadenas hidrofóbicasde los ácidos grasos de la membrana plasmática, es expulsada hacia el espacio extracelular yse une a una proteína α-2 globulina específica de grupo (Gc) sintetizada en el hígado, conocidacomo proteína de unión a vitamina D (DBP) o transcalciferrina. En caso de existir unapersistencia de la radiación UV, la previtamina D3 no se isomeriza a vitamina D3 sino que lohace a taquisterol o luministerol, en un mecanismo protector del exceso de formación devitamina D3.(5-6)6.4.2.REGLAMENTO DE 1,25-HIDROXIVITAMINA D La producción de 1,25-hidroxivitamina D está regulada por el calcio sérico y los nivelesde fósforo, hormona paratiroidea (PTH), y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23).Niveles bajos de calcio y fosfato en suero resultado niveles en aumento de la actividad de 1α-hidroxilasa. La PTH estimula la transcripción de los receptores 4A2 1α-hidroxilasa y nuclear(NR4A2) es un factor clave en la inducción de la 1α-hidroxilasa transcripción por la PTH. 1,25-hidroxivitamina D, a su vez suprime la producción de PTH en el nivel de la transcripción (8) FGF-23 es un factor de fosfatúrica que promueve la excreción de fosfato renal mediantela inactivación del cotransportador de sodio-fosfato en el túbulo proximal. 1,25-hidroxivitamina Destimula la producción de FGF 23 en el hueso, y un mayor nivel de FGF-23 suprime laexpresión de 1α-hidroxilasa en los riñones. FGF-23 requiere un Klotho (una proteínamultifuncional implicada en la homeostasis del calcio y fosfato) como un cofactor para laseñalización de FGF, y 1,25-hidroxivitamina D regula positivamente la expresión del gen Klothoen los riñones (9). Enlazada a la DPB, la vitamina D3 es transportada al hígado (y también a otros tejidos),donde sufre su primera hidroxilación en el carbono 25 catalizada por la enzima 25-hidroxilasahepática dando como resultado la principal forma circulante de la vitamina D3, la 25-hidroxivitamina D3 (25-OH)D3 o calcidiol. Este metabolito tiene una prolongada vida media y esconsiderado como el índice de estado nutricional en vitamina D. (6) Aunque 25-(OH)D3 sea la principal forma circulante de vitamina D, biológicamente esinerte y para activarse requiere de otra hidroxilación, esta vez en el carbono 1 para formar 1,25- M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  14. 14. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 14(OH)2D3 o calcitriol por acción de la enzima 25-(OH)D3-1α-hidroxilasa (CYP1α), enzima oxidasamitocondrial que se encuentra presente en las células tubulares renales y en otros tipos decélulas. La actividad de la CYP1α renal es estimulada por la hormona paratiroidea (PTH) einhibida por niveles elevados de calcio. La producción extrarrenal se estimula por citoquinas(interferón γ y TNF, preferentemente) más que por la PTH y resulta poco inhibida por el calcio.La enzima 24 hidroxilasa es la encargada de llevar a cabo el catabolismo de la 1,25-(OH)2D3 yde la 25-OHD3, esto lo efectúa mediante una serie de oxidaciones que terminan en laactivación de ambas formas de VD. (5) La enzima 24 hidroxilasa se encuentra en el riñón, estees el principal sitio del catabolismo de la vitamina D. (5) Fuente: scientific psychic vitaminas-y-minerales 2010 El VDR se encuentra en diferentes células del organismo, tanto en renales como en otros tejidos blancoque incluyen glándula paratiroidea , en las que el control de la transcripción del gen de la paratohormona (PTH)está mediado por el VDR, que inhibe la expresión del RNA mensajero (RNAm) de la PTH M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  15. 15. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 156.4. ACCIONES MOLECULARES DE LA VITAMINA D:6.4.1 Receptor de la vitamina D (VDR)La mayoría de las acciones biológicas del calcitriol están mediadas por su receptor esteroidenuclear específico, llamado receptor de la VD, VDR, una proteína con gran afinidad yespecificidad por la vitamina D (VD).(9-10). El VDR se encuentra en diferentes células delorganismo, tanto en renales como en otros tejidos blanco que incluyen glándula paratiroidea ,en las que el control de la transcripción del gen de la paratohormona (PTH) está mediado por elVDR, que inhibe la expresión del RNA mensajero (RNAm) de la PTH(10), hueso, corazón,intestino, células endoteliales, linfocitos, megacariocitos, neumocitos, entre otros (10).FIG.2 Fuente: R. Jofré. Polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D (VDR)Figura 3.-Activacion del VDR ,el dominio de union al DNA es responsable de la heterodimerizacion del VDR con elreceptor de retinoides X para una afinidad hacia el DNA M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  16. 16. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 16 El complejo calcitriol-VDR se transloca al núcleo y forma un heterodímero con el receptorRX retinoico, que se une a los elementos de respuesta de la vitamina D y estimula latranscripción de diversos genes, se calcula que el 3 % de los genes son regulados por lavitamina D.(11-6) El VDR pertenece a la supe familia de receptores esteroideos/tiroideos y es un factor detranscripción ligando- inducido. Contiene una región de unión al ligando y otra de unión al DNAcorrespondiente a elementos respondedores a VD (VDRE) (figura 2). El VDR libre está enequilibrio entre el citoplasma y el núcleo.(18) Las señales celulares de la vitamina 1,25-(OH)2-D3 son transducidas por un receptornuclear que tiene muchas de las propiedades estructurales y funcionales de los receptores paralas hormonas esteroideas. Este receptor contiene varias regiones bien definidas que puedenfuncionar de forma autónoma. El dominio N-terminal para la unión al DNA (DNA-BindingDomain, DBD) contiene dosfragmentos de 30 residuos con capacidad para ligar al cinc (llamados dedos para el cinc). Estasestructuras son las responsables de que el receptor para la vitamina D (VDR) pueda unirse alos promotores de los genes vitamina-D dependiente. El dominio DBD es también el responsable de la heterodimerización del receptor VDRcon el receptor para los retinoides (RXR), un proceso indispensable para que el VDR tenga unaalta afinidad hacia el DNA. Además, el receptor contiene un dominio de unión de ligandos(ligand-bindingdomain, LBD) que constituye la región carboxi-terminal del receptor en la quereside la capacidad del receptor para unirse a la vitamina D (u otras moléculas con unaestructura capaz de mimetizar la vitamina D)(9)6.4.2 Los polimorfismos genéticos del gen VDR El gen del VDR se localiza en el cromosoma 12 (12q13.11). Tiene 11 exones y 4regiones polimórficas.14,15 La mutaciones deletéreas en el gen VDR ocasionan raquitismoresistente a calcitriol, una rara enfermedad monogénica Fig. . También se conocen variospolimorfismos de este, que son detectados por enzimas de restricción: BsmI (para rs1544410),ApaI (para rs7975232) y TaqI (para rs731236).17 Estos polimorfismos están ubicados en laregión 3’ del intrón 9 y exón 10 del gen VDR (Ensembl: ENSG00000111424). (12) M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  17. 17. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 17 Funciones de VDR como un factor de transcripción cuando se unen a la 1,25-dihidroxivitamina D FIG.3 . RDT están presentes en las células pancreáticas β y la vitamina Des esencial para la secreción normal de insulina. Varios polimorfismos VDR se han encontradodesde la década de 1990, incluyendo Apa1, EcoRV, Bsm1 (44), Taq1, Tru9, Fok1, y Cdx2 .Hasta la fecha, tres adyacentes de restricción de polimorfismos de longitud de fragmentos deBsm1, Apa1 y Taq1at el extremo 3 del gen VDR han sido el más estudiado. Polimorfismos deVDR se ha informado que estar relacionado con DM tipo 1. El polimorfismo Bsm1 se ha demostrado que se asocia con DM tipo 1 en los indios queviven en el sur del país, y las combinaciones de Bsm1/Apa1/Taq1 se ha demostrado queinfluyen en la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 en los alemanes. FIG.4 Fuente: R. Jofré. Polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D (VDR) Figura 5: Receptor de la vitamina D Fuente: Aitor Delmiro Magdalena Febrero 2008 M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  18. 18. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 18Fuente:J Med Genet 2000;37:804-807 doi:10.1136/jmg.37.10.804FIG.4 Cromosoma 12 es uno de los 23 pares de cromosomas en seres humanos. Normalmente, las personas tienen doscopias de este cromosoma. Cromosoma 12 se extiende alrededor de 143 millones de pares de bases (el material deconstrucción de ADN) y representa entre el 4 y el 4,5 por ciento del total de ADN en las células.La identificación de los genes encada cromosoma es un área activa de la investigación genética. Dado que los investigadores utilizan diferentes métodos parapredecir el número de genes en cada cromosoma, el número estimado de genes varía. Cromosoma 12 contiene probablementeentre 1.000 y 1.300 genes. También contiene el grupo C Homeobox genes. En la DM tipo 2, el gen VDR polimorfismo genotipo AA fue encontrado para ser asociadocon la secreción defectuosa de insulina, una población con riesgo aumentado de diabetesMellitus tipo 2. 6.5 Vitamina D y Diabetes Mellitus Existe evidencia que destaca el rol fundamental que desempeña la vitamina D en lasecreción normal de insulina, incluyendo un efecto directo sobre los VDR en las células β y unoindirecto mediado por la existencia de proteínas fijadoras de calcio dependientes de vitamina Den los tejidos pancreáticos (13). De hecho, se ha reportado que pacientes deficientes de vitaminaD y con limitada secreción de insulina, muestran una mejora en la síntesis de ésta última unavez que la vitamina es suplementada en la dieta.(12) Así en la década de de los 80, se demostró mediante experimentos en animales comolos conejos que la deficiencia de vitamina D se asociaba a la disminución en la secreciónpancreática de insulina, lo que sugirió un papel en la función del páncreas endocrino,Posteriormente, dicha asociación entre la vitamina D y la diabetes mellitus fue reforzada por el M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  19. 19. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 19descubrimiento del receptor de la vitamina D (VDR) y la proteína de unión de la vitamina D(DBP) en tejido pancreático, particularmente en las células β, y también en varias células delsistema inmune. (14) Figura 6: La vitamina juega un papel importante en la homeostasis de la glucosa a través de distintos mecanismos. La vitamina D no solo es esencial para el funcionamiento normal de la célula beta, sino que también mejora la sensibilidad a la insulina en células diana,. todos los mecanismos apuntalan los efectos preventivos de la vitamina D en el desarrollo de de la diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 Fuente: Femke Baeke, 2009Fuente: Takiishi T Gysemans C, Bouillion R,2010Figura 7: Mecanismo de la vitamina Dactiva en la proteccion contra la diabetes. La1,25 dihidroxivitamina D3 juega un papelimportante en la homeostasis de la glucosa atraves de difeentes mecanismos, mejora lafuncion de la celula β y optimiza la sensibilidada la insulina en las celulas blanco (higado,musculo esqueletico, tejido adiposo).adicionalmente, la 1,25 hidroxivitamina D3,protege las celulas β del daño del ataqueinmune, por su accion directa sobre loslinfocitos B, y tambien por su accion indirecta M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  20. 20. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 20sobre las otras celulas del sistema inmune tales como macrofagos, celulas dentriticas y linfocitos T. adicionalmente, losmacrofagos, celulas dendriticas, y linfocitos T y B pueden sintetizar 1,25 hidroxivitamina D3, lo cual a su ves contribuye con laregulacion de las respuestas inmunes locales6.5.1. Vitamina D y función de la célula  El tejido pancreático, en particular las células, expresa la enzima 1α hidroxilasa, el VDRy las proteínas de unión de calcio dependiente de vitamina D (PUCDVD), lo que sugiere laparticipación de la vitamina d (VD) en la secreción de la insulina. Varios estudios apoyan un papel de la vitamina D en la función de las células β a travésde efectos directos e indirectos. El efecto directo es donde la vitamina D se une directamente alreceptor de vitamina D en las célula β pancreática. El efecto puede ser indirecto a través de supapel importante y reconocido en la regulación del calcio extracelular y el flujo de calcio a travésde la células β.6.5.2.La estimulación de la secreción de insulina por la vitamina D y el calcio (15) La secreción de la insulina depende del calcio , y se ha reportado que la deficienciade la vitamina D se acompaña del deterioro de la glucosa como consecuencia de una alteraciónen la secreción de la insulina. La participación de la VD en la secreción de insulina ocurre de varias maneras. Una deellas es aumentando la concentración de calcio intracelular mediante los canales no selectivosde calcio dependientes de voltaje; facilita la conversión de proinsulina a insulina ya quepermiten que estas las endopepidasas calcio-dependientes de la celula β se anclen, y regulavarios procesos de de la glicolisis, la cual tiene un papel fundamental en la señalización de laconcentración de la glucosa circulante. Ahora podemos mencionar que hay evidencia de que la vitamina D puede estimular lasecreción de insulina pancreática directamente. La vitamina D ejerce sus efectos a través de losreceptores de la vitamina D nuclear. Los efectos estimulantes de la vitamina D sobre lasecreción de insulina sólo pueden manifestarse cuando los niveles de calcio son adecuados. Lasecreción de insulina es un proceso dependiente de calcio, y por lo tanto las alteraciones en elflujo de calcio pueden tener efectos adversos sobre la función de las células β secretaria. (16) M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  21. 21. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 21Fuente: Gomes Roberto 2010Figura 8: La vitamina D aumenta la concentracion del calcio intracelular mediante los canales noselectivos de calcio dependientes de voltaje, facilita la conversion de proinsulina a insulina y regulavarios procesos de la glicolisis, la cual juega un papel fundamental en la señalizacion de laconcentracion de la glucosa circulante, con ello modula la secrecon de insulina La vitamina D es indispensable para la secreción normal de insulina en animales y enhumanos. La deficiencia de esta vitamina se relaciona con un pobre funcionamiento de lascélulas β del páncreas y con disminución en la secreción de insulina. De manera directa mejora la conversión de proinsulina en insulina. Sus accionesindirectas se han asociado con el sistema renina-angiotensina, del que el mecanismo molecularno se ha dilucidado. Se ha demostrado una relación inversa entre las concentraciones séricasde vitamina D en relación con las concentraciones séricas de renina plasmática. Debido a estasobservaciones se ha estudiado la relación entre el sistema renina-angiotensina (Figura 7). M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  22. 22. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 22 Figura 9: Mecanismo asociado de la hipovitaminosis D con el sistema renina angiotensina y su papel en la resistencia a la insulina.Fuente; García Miriam 2012 Se ha propuesto que esta acción está mediada por varias vías de señalización en elreceptor de insulina, sustrato del receptor de insulina, inositol trifosfato cinasa (PI3-K). Elreceptor de angiotensina (AT1) modula la señalización de insulina en el músculo esquelético através de la inhibición de PIK-3; sin embargo, también se asocia con aumento en la resistenciaperiférica a la insulina. Está demostrado que las bajas concentraciones de vitamina D serelacionan con intolerancia a la glucosa y respuestas hiperinsulinémicas en pruebas detolerancia a la glucosa por vía oral. La obesidad es el mayor problema de salud en los paísesoccidentales,(24) es un factor de riesgo importante para enfermedad cardiovascular, cuando seasocia con resistencia a la insulina. Es más prevalente su deficiencia en pacientes obesos y seha sugerido que ésta es secundaria a la acumulación de 25(OH) D en el tejido adiposo. Podemos mencionar entonces que la VD participa en la sensibilidad a la insulina de dosmaneras: mediante el metabolismo del calcio, elemento indispensable en la acción de lainsulina, y regulando la expresión del gen del receptor de la insulina; el calcio es fundamentalen el tejido muscular para el transporte de glucosa, inducido por el ejercicio, mientra que sudepleción disminuye el transporte de glucosa y contribuye la resistencia a la insulina. La VD M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  23. 23. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 23favorece la acción de la insulina regulando la expresión del gen del receptor de la insulina, alestimular promonocitos humanos con 1.25 (OH)2 VD3, se incrementa la expresión del RNAmdel receptor de la insulina y se incrementa 1.3 veces la captación de insulina, comparado concélulas no expuestas.(17) En la asociación entre deficiencia de vitamina D, y el sistema renina-angiotensina y laresistencia a la insulina, la deficiencia se vincula con incremento de la síntesis de renina-angiotensina II. Esto incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), queactivan la NADPH oxidasa y las proteínas G de alto y bajo peso molecular (RhoA) que inhibenel receptor de insulina (InsR) por la fosforilación del sustrato del receptor de insulina (IRS). Lasespecies reactivas de oxígeno inhiben el inositol trifosfato cinasa (PI3-K) y la cinasa de treonina(Akt), que son los que interrumpen el trasporte de glucosa por el GLUT 4 que generanresistencia periférica a la insulina. (18)6.5.3.Resistencia a la insulina: La resistencia a la insulina se define como la disminución de la capacidad de la insulinapara ejercer sus acciones biológicas en tejidos diana típicos, como el músculo esquelético, elhígado o el tejido adiposo. Por lo tanto podemos decir: Varios estudios han indicado una relación entre la vitamina Dy el riesgo de diabetes o intolerancia a la glucosa. La vitamina D se ha propuesto que juegan unpapel importante y ser un factor de riesgo en el desarrollo de la resistencia a la insulina y lapatogénesis de la DM tipo 2 ya que afectaban sensibilidad a la insulina o la función de lascélulas β, o ambos(19)6.6. Diabetes Mellitus Tipo 1 La DM1 es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia, con unaincidencia creciente en muchas partes del mundo en las últimas décadas. Se han asociadovarias regiones cromosómicas y genes con la DM1, que influyen en la susceptibilidad yresistencia e indican que en la mayoría de los casos se trata de una enfermedad poligénica. (20) M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  24. 24. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 246.6.1. Genes de riesgo más establecidos La mayoría de los genes asociados con la DM1 afectan a la regulación de la toleranciainmunológica, al carácter de dicha respuesta, a los mecanismos de defensa de las células betao a la producción de citocinas y monocinas. La principal región genómica asociada con el riesgode DM1 y de otras enfermedades autoinmunes es el complejo mayor de histocompatibilidad(MHC) que incluye a los genes que codifican el antígeno leucocitario humano (HLA), crucialpara la presentación de antígenos. Otros genes relevantes implicados en la DM1 son el INS, el gen del antígeno-4 asociadoal linfocito T citotóxico (CTLA4) y el gen de la protein tirosín fosfatasa no-receptor tipo 22(PTPN22). Actualmente, se conocen más de 50 regiones no-HLA que afectan al riesgo genéticode la DM1.(21)6.6.2. Complejo mayor de histocompatibilidad La región del HLA, situada en el cromosoma 6p21,3, una región de 3,5 Mb con >200genes, es la región más establecida de riesgo de DM1 (IDDM1). El HLA I contiene HLA-A, HLA-B y HLA-C; el HLA II contiene HLA-DR (DRA, DRB), HLA-DQ (DQA,DQB) y HLA-DP (DPA,DPB), y el HLA III,Figura 10: ComplejoMayor deHistocompatibilidad F uente: Wiebe JC, Wägner A M, Genética de la diabetes mellitus M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  25. 25. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 25 localizado entre el I y el II, incluye a los genes del complemento C2, C4, Bf, genes deproteínas de choque térmico (HSP70), genes del factor de necrosis tumoral (TNF).(21) Los HLA de clase II son responsables de hasta un 50% del riesgo genético de la DM1, noexplican toda la asociación del MHC con la DM1. 6.7.Genes fuera del complejo mayor de histocompatibilidad El gen de la insulina (INS), localizado en el cromosoma 11p15,5 (IDDM2), se expresa enlas células beta y en el timo humano. Estudios recientes confirman que la insulina es una diana (22principal de las células T autorreactivas en personas con DM1. ) Según los estudiosepidemiológicos, existen diferencias en la incidencia de la DM1 en función de la latitudgeográfica y la exposición solar, y la ingestión de vitamina D durante el embarazo y la infanciaparece tener un efecto protector frente a la enfermedad.(23)6.8. Vitamina D y Diabetes Mellitus Tipo 1 Ahora se han descrito otras regiones no incluidas en el complejo principal dehistocompatibilidad que también han contribuido a la comprensión de los mecanismosinmunológicos involucrados en la enfermedad; entre ellos figuran el gen de la insulina en elcromosoma 11 (INS), el receptor de la interleucina (IL) 1 en el cromosoma 2 (IL-1R), el antígeno4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), el gen PTPN22 y el gen del receptor de vitaminaD (VDR), para los que se ha descrito un menor efecto en la susceptibilidad a desarrollardiabetes tipo1(24) Desde el punto de vista inmunológico, y específicamente relacionado con el desarrollo dediabetes tipo 1, se ha demostrado que el tratamiento de algunos animales diabéticos no obesoscon análogos de 1α,25-dihidroxivitamina D3 –1,25- (OH)2 D3; su forma bioactiva– reducenotablemente la progresión de la insulitis y, en consecuencia, inhibe el desarrollo de diabetestipo 1 en dosis no hipercalcemiantes. En términos de la función inmunomoduladora de la vitamina D, se ha observado que la1,25-(OH)2 D3 inhibe in vitro la proliferación de células T específicas y eventualmente restringela producción de las citocinas IL-2 e interferón gamma (INF-), típicas del perfil de secreción de M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  26. 26. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 26linfocitos de tipo T helper-1 (Th1), además de activar la expresión de IL-4 y de factortransformador de crecimiento 1 (TGF-1) (inhibe la proliferación y diferenciación de células T yB, y antagoniza los efectos de IL-2, factor de necrosis tumoral alfa e INF-). También tieneefectos sobre la IL-12 (que induce la secreción de INF- por células T y citolíticas, se comportacomo factor de crecimiento y mejora la actividad citolítica de éstas) y sobre el factor estimuladorde colonias granulocíticas y microcíticas (promotor de la respuesta inmunitaria que estimula laproducción de macrófagos). Todo esto se debe a la inhibición de la diferenciación del subtipolinfocitario Th1 y a la generación de un aumento de la reactividad de los linfocitos Treguladores. Es sabido que la presentación de autoantígenos específicos de células beta a loslinfocitos Th1 es el paso esencial en el inicio de la enfermedad y que las citocinas secretadaspor este tipo de linfocitos induce el daño a las células beta pancreáticas, ya sea por la liberaciónde radicales libres o por la acción de linfocitos citotóxicos. Por lo tanto, sobre la base de estosantecedentes, se planteó un estudio de casos y controles cuyo objetivo fue caracterizar elpolimorfismo Fok I de VDR y analizar su posible asociación con los valores séricos de 25-hidroxivitamina D –25(OH) vitamina D–, INF- y TGF-1. (26)6.8.1. El análisis de las variantes del receptor de la vitamina D en lasecuencia del gen de la diabetes tipo 1 La vitamina D es conocida para modular el sistema inmune, y su administración se haasociado con un riesgo reducido de diabetes tipo 1. La vitamina D actúa a través de su receptor(VDR). Cuatro polimorfismos de nucleótido único (SNP) del gen VDR han sido comúnmenteestudiados, y la evidencia de asociación con la diabetes tipo 1de igual manera. (27)6.8.2. Los polimorfismos genéticos del gen VDRFunciones de VDR como un factor de transcripción cuando se unen a la 1,25-dihidroxivitaminaD. están presentes en las células pancreáticas β y la vitamina D es esencial para la secreción (28)normal de insulina . Varios polimorfismos VDR se han encontrado desde la década de 1990,incluyendo Apa1 , EcoRV, Bsm1, Taq1, Tru91, Fok1, y Cdx2. Hasta la fecha, tres adyacentesde restricción de polimorfismos de longitud de fragmentos de Bsm1, Apa1 y Taq en el extremo M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  27. 27. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 273 del gen VDR han sido el más estudiado. Los Polimorfismos de VDR se ha informado queestar relacionado con DM tipo 1. (29) En la DM tipo 1, cuatro conocidos polimorfismos (Fok1, Apa1, Bsm1 y Taq1) en el genVDR han sido implicados en la susceptibilidad a la diabetes tipo 1, sin embargo los resultadoshasta la fecha no han sido concluyentes. Unos análisis indican que el polimorfismo Bsm1 seasocia con un mayor riesgo de diabetes tipo 1, mientras que los Fok1, Apa1, y Taq1 (30).polimorfismos no lo son, especialmente en los asiáticos El genotipo VDR puede afectar a laresistencia a la insulina, tanto en lo que respecta a la secreción de insulina (el polimorfismoVDR Apa1) y resistencia a la insulina (el polimorfismo Bsm1 VDR) La deficiencia de vitamina D es más común en pacientes con diabetes tipo 2 que condiabetes tipo 1. No obstante, su posible rol en la génesis de esta última se ha dilucidado conmayor profundidad. Por lo tanto podemos decir en resumen: En la diabetes mellitus tipo 1, la 1,25-(OH)2D3, tiene notables efectos antiinflamatorios einmunomoduladores que podrían ser de utilidad en su tratamiento. En condiciones experimentales, la vitamina D inhibe la proliferación y la función citotóxicade los linfocitos T. Cuando se añade a cultivos de células mononucleares periféricas (PMBCS),el 1,25-(OH)2D3 disminuye la proliferación y la síntesis de inmunoglobulinas y de citoquinas,que incluyen a la interleukina-1 (IL-1), IL-2, IL-6, IL- 12, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) einterferón- γ (IFN-γ), lo que implica una regulación de la respuesta Th1. Sin embargo, la 1,25-(OH)2D3 también promueve la producción de IL-4, IL-5 e IL-10, con lo cual promueve laactivación de la respuesta Th2. Gracias a este cambio de respuesta de las células T, se protegea las células beta de la lesión pancreática orquestada por las citoquinas de la respuesta Th1. El1,25-(OH)2D3 tiene la capacidad de disminuir la actividad presentadora de antígenos de losmacrófagos hacia los linfocitos mediante la reducción de la expresión de moléculas delcomplejo mayor de histocompatibilidad tipo II (MCH-II) en la superficie celular. Además, tambiénpodría proteger contra el desencadenamiento de la diabetes tipo 1, a través del estímulo yreclutamiento de las células T reguladoras CD4+ y CD8+ en el sitio de la lesión pancreática.Todas estas acciones en conjunto, tiene como objetivo disminuir la respuesta inflamatoria y la M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  28. 28. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 28inmunidad mediada por células propias de esta enfermedad .(32)FIG.11 El genotipo VDR puede afectar a la resistencia a la insulina, tanto en lo que respecta a la secreción de insulina (elpolimorfismo VDR Apa1) y resistencia a la insulina (el polimorfismo Bsm1 VDR)6.9. Diabetes Mellitus Tipo 2 La DM2, con mucho la forma más frecuente de la enfermedad (90%), es consecuenciade una compleja interacción entre múltiples genes y diversos factores ambientales aún nocompletamente entendidos, y se caracteriza por defectos en la secreción y en la acción de lainsulina que conducen a la hiperglucemia. Se han podido identificar hasta 28 genes asociadoscon DM2 que, sin embargo, sólo explican un 10% de la susceptibilidad genética a presentar laenfermedad.(16)6.9.1. Vitamina D y Diabetes Mellitus 2 M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  29. 29. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 29 Una revisión reciente indica que la deficiencia de vitamina D puede predisponer a laintolerancia a la glucosa, alteración de la secreción de insulina y la diabetes tipo 2, ya sea através de una acción directa a través de receptor de vitamina D (VDR) o indirectamente a travésde la activación de hormonas calcémicos y también a través de la inflamación. En contraste con la diabetes tipo 1, que está relacionada con la destrucción autoinmunede las células β pancreáticas, que conduce a la deficiencia de insulina absoluta, tipo 2 implica eldesarrollo de diabetes pancreática afectada la función celular, resistencia a la insulina y lainflamación. Aunque mecánicamente claro, se ha sugerido que los factores ambientales ygenéticos parecen estar involucrados en el desarrollo de la diabetes de tipo 2 ; también, losdatos humanos y experimentales apoyan el papel de la vitamina D en estas vías.Debido a la presencia tanto de 1-α-hidroxilasa y VDR en células β pancreáticas, la vitamina Des importante para la síntesis y liberación de insulina . En algunos animales, la deficiencia devitamina D inducida por deficiencia de la secreción de insulina y la tolerancia a la glucosa que (33)se corrigió parcialmente después de vitamina D se repuso. Se ha reportado que la mejoría en el manejo de la vitamina D en pacientes diabéticostipo 2 mejora la resistencia a la insulina, todo esto se explica porque la células  expresanreceptores VDR y su estimulo por parte de la 1.25-hidroxivitamina D3 facilita la produccion deinsulina: adicionalmente, el VDR se expresa en los tejidos blanco de la insulina, favoreciendo la (34)sensibilidad de estos tejidos a la insulina Estudios posteriores han mostrado que la disminución de en la ingesta y en los nivelesde de vitamina D se asocia con disminución de la sensibilidad a la insulina y riesgoincrementado de desarrollar síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2 La diabetes tipo 2 se caracteriza por la presencia de alteraciones en la secreción deinsulina y defectos en su reconocimiento (resistencia), trayendo consigo intolerancia a laglucosa y un aumento de su síntesis endógena.(35) Recientemente la hipovitaminosis D se haseñalado como factor de riesgo para la intolerancia a la glucosa, encontrándose un aumento enla secreción de insulina y una mejora considerable en la tolerancia a la glucosa en pacientesque reciben tratamiento suplementado con vitamina D y estableciéndose, por tanto, unaasociación inversa entre los niveles de vitamina D y el riesgo a desarrollar diabetes tipo 2. La M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  30. 30. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 30inflamación sistémica asociada con la diabetes tipo 2, mediada por citoquinas que inducen laapoptosis de las células β, también puede ser modulada por los efectos de esta vitamina .(36) Cabe destacar que la prevalencia de este tipo de diabetes es elevada en pacientes conobesidad, la cual se relaciona con la hipovitaminosis D, debido que la vitamina eseficientemente depositada en las fuentes de almacenamiento de grasa corporal donde no escompletamente biodisponible. Esto resulta curioso, ya que al ser la obesidad abdominal unfactor de riesgo para síndrome metabólico, la misma pudiera apoyar a la disminución de losniveles séricos de 25(OH)D y traería consigo resistencia a la insulina. Aunque esta hipótesissería una explicación del por qué los pacientes a la larga pudieran desarrollar diabetes tipo 2,está lejos de ser comprendida en su totalidad(37). 6.10. EVIDENCIA DE LA INTERVENCIÓN CON SUPLEMENTOS DE VITAMINA D La gestión de los pilares para la deficiencia de vitamina D es la suplementación convitamina D para prevenir o mejorar la enfermedad. Varios estudios apoyan que lasuplementación con vitamina D puede afectar la homeostasis de la glucosa o mejorar laresistencia a la insulina(37). Restauración de niveles de vitamina D fue demostrado mejorar latolerancia a la glucosa en un estudio sobre la mujer hipocalcémico uno con deficiencia de (38).vitamina D Un aumento significativo en los niveles séricos de calcio y una reducción en losniveles séricos de ácidos grasos libres se han encontrado después de tomar vitamina D (39)suplementaciones .Recientemente, un estudio de Nueva Zelanda encontró que las mujeresdel sur de Asia con resistencia a la insulina mejoró notablemente después de tomar (40)suplementos de vitamina D .Las óptimas concentraciones de vitamina D para reducir laresistencia a la insulina se han demostrado para ser 80 a 119 nmol / L, proporcionandoevidencia adicional de un aumento en los niveles adecuados recomendados (41) . M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  31. 31. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 317. DISEÑO METODOLOGICO Método utilizado es: El estudio respectivo es de carácter descriptivo en el cual es de cortetransversal retrospectivo. El ambiente de estudio fue sitios de internet, sala bibliotecaria, y ambientes destinados alestudioLos materiales utilizados: o Libros o Artículos científicos o fichas bibliográficas o Fotocopias8. DISCUSION Los mecanismos moleculares de la patogénesis de la diabetes Mellitus aún no se handilucidado. Varios estudios han informado recientemente de una asociación entre DM tipo 1 y 2con los polimorfismos VDR genes. Este estudio demostró una estrecha relación entre la DM conlos polimorfismos VDR.8. CONCLUSIONES Estas acciones genómicas de 1,25 D3 podría representar efectos beneficiosos asociados con la mejora de la diabetes a través de mecanismos que posiblemente implican la activación directa de la transcripción del gen de rata receptor de la insulina. El candidato VDR es identificado puede responder a 1,25 D3 a través de la activación del receptor de la vitamina D, aunque este debe ser investigado. M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  32. 32. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 3210. BIBLIOGRAFIA1. Bernard M, Aguado P, Sánchez M, Martínez dihydroxyvitamin D3 in the regulationof E. Polimor- fismo del gen del receptor de la preproparathyroid hormone and vitamin D vitamina D y masa ósea. Revista Española receptor messenger ribonucleic acid in avian de Enfermedades Metabólicas Óseas 1997; parathyroids. Endocrinology 132: 2639-2644,l 6: 185-189. 1993.2. Iglesia s A. Restrepo J, Historia de los mecanismos fisiológicosy bioquímicos de la 11. Querales M, Cruces M, Rojas S, Sánchez L; vitamina D : rev. col de reu: vol. 12 No. 2, junio Deficiencia de vitamina D: ¿Factor de riesgo de 2005, pp. 107-140 síndrome metabólico?: Rev Med Chile 2010; 138: 1312-13183. Lawson DEM, Wilson PW, Kodicek E. 12. Wiebe J, Wägner A, Novoa J: Genética de la Metabolism of vitamin D. A new cholecalciferol diabetes mellitus: Revi. Nefr. Órgano Oficial de la metabolite, involving loss of hydrogen at C-1, in Sociedad Española de Nefrología:2011: chick intestinal nuclei. Biochem J 1969; 115: 269- http://www.revistanefrologia.com 277. 13. Wiebe J, Wägner A, Novoa J: Genética de la4. Blunt JW, Deluca HF, Schnoes HK. diabetes mellitus: Revi. Nefr. Órgano Oficial de la 25hydrocychole -calciferol. A biologicallyactive metaboliteofvitamin D3. Biochemistry 1968; 7: Sociedad Española de Nefrología:2011: 3317-3222. http://www.revistanefrologia.com5. Norman AW. On becoming a molecular 14. Mathieu C, Gysemans C, Giulietti A, Bouillon R endocrinologist. Steroids 2001; 66: 129-136. Vitamin Dand diabetes. Diabetologia 2005; 48: 1247-1257.6. Gomez-cruz J: Vitamina D y diabetes tipo 2 :rev. de endocrinología y Nutrición .Vol.18,N 4, o 15. Milner R, Hales C. The role of calcium and octubre-diciembre 2010 .pp,186-193 magnesium in insulin secretion from rabbit pancreas studied in vivo. Diabetologia 1967;7. Querales M, Cruces M, Rojas S,Sanchez 3:47-49 L,deficiencia de vitamina D: factor de riesgo de síndrome metabólico?: rev. Med. Chile 2010;138: 16. Beaulieu C, Kestekian R, Havrankova J, pp, 1312-1318 Gascon-Barre M. Calcium is essential in normalizing intolerance to glucose that8. Rocha P. Relación entre concentraciones accompanies vitamin D depletion in vivo séricas de vitamina 25(OH)D y niveles de estrés oxidativo en una población de diabéticos tipo 2 17. Deleskog A, Hilding A, Brismar K, Hamsten A, (2011) :Universidad Nacional de Colombia. Efendic S, Ostenson CG. Bajo niveles de 25 Bogotá D.C. 2012 hidroxivitamina D nivel predice la progresión a diabetes tipo 2 en individuos con prediabetes,9. Pociot F, Akolkar B, Concannon P, et al. pero no con tolerancia normal a la glucosa. Genetics of type 1 diabetes: what’s next? Diabetologia. 2012; 55:1668-1678. [PubMed] Diabetes 2010;59(7):1561-71.10. Russell J, Bar A, Sherwood LM, Hurwitz S: Interaction between calcium and 1,25 M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  33. 33. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 3318. Gomez JR; Vitamina D y diabetes mellitus 2: Rev Endcri y Nutr; vol18; Nº 4: octubre-diciembre 2010,pp 186-193 27. Todd JA, Wicker LS: Genetic protection from the inflammatory disease type 1 diabetes in humans19. Chagas CEA, Borges MC, Martini LA, Rogero and animal models. Immunity15 :387 –395,2001 MM. Focus on vitamin D, inflammation and type 2 diabetes. Nutrients. 2012;4(1):52–67. [PMC free 28. Jones G, Strugnell SA, DeLuca HF: Current article] [PubMed] understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev78 :1193 –1231,199820. Medina E, Rodríguez B, Hernández A. 29. Norman AW, Frankel BJ, Heldt AM, Grodsky GM. Prevalencia de polimorfismos del receptor de Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion vitamina D en pacientes pediátricos mexicanos of insulin. Science. 1980;209(4458):823–825. con enfermedad renal crónica: Bol Med Hosp [PubMed] Infant Mex 2012;69(2): pp,104-11021. Erlich H, Valdes AM, Noble J, et al. HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes 30. Zhang J, Li W, Liu J, et al. Polymorphisms in the risk: analysis of the type 1 diabetes genetics vitamin D receptor gene and type 1 diabetes consortium families. Diabetes 2008;57(4):1084- mellitus risk: an update by meta-analysis. 92. Molecular and Cellular Endocrinology. 2012;355(1):135–142. [PubMed]22. Ponsonby AL, Pezic A, Ellis J, eta l. Variation in 31. Infac. Vitamina D: evidencias y controversias: associations between allelic variants of the Volumen 20 • nº 2 • 2012 Intranet Osakidetza · vitamin D receptor gene and onset of type 1 http:/www.osakidetza.net diabetes mellitus by ambient winter ultraviolet radiation levels: a meta regression analysis. Am J 32. Zuluaga N, Alfaro J M, Balthazar V, et col; Epidemiol 2008;168(4):358- 65. 19 Vitamina D: nuevos paradigmas: Medicina & Laboratorio 2011, vol 17, num 5-6.23. Bonnefond A, Froguel P, Vaxillaire M. The emerging genetics of type 2 diabetes. Trends Mol 33. Gross C, Krishnan AV, Malloy PJ, Eccleshall TR, Med 2010; 16(9):407-16. Zhao XY, Feldman D. The vitamin D receptor gene start codon polymorphism: a functional analysis of FokI variants. Journal of Bone and24. Pugliese A. Genetics of type 1 diabetes. Mineral Research. 1998;13(11):1691–1699. EndocrinolMetab Clin North Am. 2004;33:1-16. [PubMed]25. Hussain A, Claussen B, Ramachandran A, Williams R. Prevention of type 2 diabetes: A review. Diab Res and Clin Pract 2007; 76: 317- 34. Holick MF, Vitamin D: extraskeletal health. 326. Endocrinol Metab Clin North Am 2010;39: 381- 400. Diabetes. 1993;42(1):35–43. [PubMed26. López T, García D, Ángel B,Carrasco E, et al: Asociación del polimorfismo Fok I del gendel 35. Oh JY, Barrett-Connor E. Association between receptor de vitamina D (VDR) con vitamin D receptor polymorphism and type 2 concentraciones plasmáticas del factor diabetes or metabolic syndrome in community- transformador de crecimiento β1 e interferón dwelling older adults: the Rancho Bernardo gamma en la diabetes mellitus tipo 1: Med Clin study. Metabolism. 2002;51(3):356–359. (Barc). 2008;130(3):81-4 [PubMed] M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.
  34. 34. BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULARDIABETES MELLITUS ASOCIADA AL GEN RECEPTOR (VDR) DE LA VITAMINA D | 34 39. Deleskog A, Hilding A, Brismark K, Hamsten A, Efendic S, Ostenson CG: Low serum 25-36. Adorini L. Tolerogenic dendritic cells induced by hydroxyvitamin D levels predict progression to type 2 diabetes in individuals with prediabetes but vitamin D receptor ligands enhance regulatory T not with normal glucose tolerance. Diabetologia cells inhibiting autoimmune diabetes. Ann NY 2012, 55:1668-1678. PubMed Abstract | Acad Sci 2003; 987: 258-61. Publisher Full Text37. Forouhi NG, Luan J, Cooper A, Boucher BJ, 40. Grimnes G, Emaus N, Joakimsen RM, Wareham NJ: Baseline serum 25-hydroxy vitamin Figenschau Y, Jenssen T, Niolstad I, Schirmer H, d is predictive of future glycemic status and Jorde R: Baseline serum 25-hydroxyvitamin D insulin resistance: the medical research council concentrations in the Tromso Study 1994–1995 Ely prospective study 1990–2000. and risk of developing type 2 diabetes mellitus during 11 years of follow-up. Diabet Med 2011, Diabetes 2008, 57:2619-2625. PubMed Abstract | 27:1107-1115. Publisher Full Text | PubMed Central Full Text38. Akin F, Ayça B, Köse N, Duran M, Sar M, Uysal 41. Von Hurst PR, Stonehouse W, Coad J. Vitamin D OK, Karakukcu C, Arinc H, Covic A, Goldsmith D, supplementation reduces insulin resistance in Okçün B, Kanbay M: Serum vitamin D levels are South Asian women living in New Zealand who independently associated with severity of are insulin resistant and vitamin D deficient-a coronary artery disease. randomised, placebo-controlled trial. British Journal of Nutrition. 2010;103(4):549–555. J Investig Med 2012. [PubMed M080 GRUPO: J4 SUB GRUPO: 1 León M. ; Quispe S. ; Tola G.

×