Factores Críticos en el Desarrollo de Empaques Veterinarios

Factores Críticos
en el desarrollo de Empaques
para el sector Veterinaria
Preparado de:
Montesino Associates, LLC
Peter J. Schmitt
Managing Director
Buenos Aires
6 de agosto 2013
Tuesday, August 6, 13

Agenda
• Introducción
• Rígido o Flexibles
• Permeabilidad
• El Blíster
• Formación
• Sellado
• Conclusión

Introducción

Metas y objetivos del
blisteado
• Entregar el medicamento con su potencia original y
sin adulteraciones.
• Barrera contra cualquier posibilidad de bajar potencia y adulterar el
medicamento
• Optimizar las posibilidades de usar el empaque
cómo una manera de asegurar que la medicina se
tome correctamente.
• Producir y enviar suﬁciente producto por las
demandas del mercado.
• Aumentar las ventas del producto.

Administrar y dosiﬁcar...
•Vías de administración
• Vía Digestiva
• Vía Oral / Enteral
• Vía Tópica
• Vía Respiratoria
• Vía Parenteral
• Vía Supositorio
•Formas de dosiﬁcación
• Aerosoles
• Ampollas
• Bolos, tabletas, cápsulas
• Cartridges
• Cremas & Ungüentos
• Granules
• Injección
• Pastas & Geles
• Polvo
• Pre-Fillable Syringe
• Solución
• Sueros
• Supositorios
• Suspensiones
• Vial / Frasco

Mercado de EE.UU. por vía de
administración (2007)

Empaques: Tipo
• Rígido (normalmente usados en parenterales)
• Frascos
• Viales
• Flexibles (normalmente usados en enterales y
tópicas)
• Bolsas
• Sachet / pouch
• Blisters

Materiales y protección
•Tipos de protección
(barrera)
• Contra el polvo
• Luz / UV (materiales opacos)
• Humedad /Vapor de agua
• Gases: O₂, CO₂
• Barrera Estéril
• Barrera Quimica
•Materiales
• Vidrio
• USP Tipo I (boro-silicato)
• USP Tipo II-III
• Aluminio
• Polímeros
• PVC
• PVdC/PCTFE
• PE (HDPE, LDPE)
• PP / BOPP
• PA / BOPA
• PET
• EVOH
• COC
• Ionomer (Surlyn)

PERMEABILIDAD

Permeabilidad
• Permeabilidad: Difusividad x Solubilidad
• Velocidad de Transmisión: Permeabilidad / Espesor
• MVTR:Velocidad a la que el vapor de agua pasa a través de una lámina
polímera
Tiempo, Temperatura, Humedad

Permeabilidad vs. Velocidad de transmisión
• Permeabilidad: normalizado para el espesor
• e.g. PCTFE (Aclar®): 4.877 g/µm • m² • 24 horas, 40 °C / 75 % r.h. (barrera
intrínseco)
• Velocidad de transmisión: se mide en una muestra actual y será
diferente de una muestra a otra
• e.g. PCTFE (Aclar®) de 50.4 µm: 0.10 g • m² • 24 horas, 40 °C / 75 % r.h.

Fick’s Law / Henry’s Law
• M = contenido de humedad (peso seco), g H2O / g peso seco de sólido
• t = tiempo de almacenaje
• P = permeabilidad del empaque
• A = área de la superﬁcie
• l = espesor de la material
• Wd = peso seco del sólido
• pout = presión de vapor de agua fuera del empaque una temperatura dada
• pin = presión de vapor de agua adentro del empaque a una temperatura dada

Movimiento de Vapor de Agua
H2O
H2O
A. Absorción del vapor de agua
en el polímero
B. Difusión a través de la lámina
polímero (se necesita un
gradiente de concentración para
que esto suceda)
C. Evaporación del H2O de la
superﬁcie opuesta del material
A B C

¿Qué es difusión?

Barrera intrínseca de H2O
Material
Barrera Intrínseca
g/µm • 40º 75% HR
Notas
PVC 500-700 Pobre ~~
PVdC 16-20 Mediano ~ 38 veces
S-PVdC 9-11 Muy Bueno ~ 90 veces
PCTFE 4-5 Excelente
~ 140
veces

Factores Críticos
Formación Sellado
Blísters

Formación

Formación
Buen material + buena máquina +
buen proceso (estable) + buen
diseño =
BUENA FORMACIÓN

Formación:
Buenos Materiales

Atributos Críticos de Calidad
de los Materiales
• Barrera
• Llanura (“lay ﬂat”)
• Encogimiento
• Espesura (Gauge)
• Reacción a la temperatura
Aumento de la temperatura
degrada las propiedades de
barrera y fusión provocando
memoria

Polímeros
• Amorfos: (PVC, COC)
• Tiene una condición “semi-sólido” que se facilita su termo
formación (no tiene punto de fusión)
• Cristalinos: (PVdC, PCTFE, PP)
• Es sólido o líquido: no tiene una condición semi-sólido; tiene punto
de fusión.
• Tg – El cambio desde la condición de vidrio hacia condición de
elástico (goma).
• Stress (Tensión) residual en la
condición sólido:
• Polímeros tienen memoria: cuando están expuesta
a calor, quieren regresar a su condición original.
Grueso
Delgado
Abuelita y la
mantequilla

Amorfo, semi-sólido
Plastics can also be separated into thermoplastics and thermosets.
A thermoplastic material is a high molecular weight polymer that is
Thermoplastics 1.3
Figure 1.1 Relationship between elastic modulus and temperature.

Estructuras de barrera

Estructuras del PVdC
• Estructuras “Bi-Capas”
• Recubrimiento de menor cristalinidad (menos
barrera)
• Menor costo
• Uso mundial
• El recubrimiento del PVdC se aplica encima del
mono- PVC para estructuras “bi-capas”
• Esctructuras “Tri-Capas”
• Se añade una capa de PE para recubrimientos de
mayor peso (normalmente 90 g/m²) para proveer
protección para la capa de PVdC más quebradiza:
El recubrimiento es de mayor cristalinidad (mayor
barrera)

Estructuras de PCTFE
Nombre PCTFE®
(espesura)
PVC
(espesura)
MVTR
UltRx 3000 75 μm 200 o 250 μm 0.08
UltRx 2000 50 μm 200 o 250 μm 0.11
Rx 20E 20 μm 200 o 250 μm 0.23
Rx 160 15 μm 200 o 250 μm 0.36
Aclar®

Alu/Alu (CFF)
La cavidad se forma con un golpe, no con calor (“cold-form foil”)
• Poliamida bi-orientada – Apoya el aluminio durante el proceso, tiene fuerza mecánica alta
para resistir el estrés, da protección contra perforaciones y resistencia al aplastamiento.
• Aluminio – El tipo de aleación y cómo se hace la fundición para obtener ciertas cualidades
de ductilidad
• PVC –
• Volumen o masa para rigidez y resistencia al aplastamiento.
• Dar una superﬁcie para sellar la tapa y el alu/alu
• Adhesión de las capas es crítica para su “formabilidad.”
• Otra estructuras: 4, 5 capas, capa con desicante, capas de PVC con menos o mas espesura
25 µ (1.0 mil) BOPA film
Adhesivo
45 µ (1.8 mil) Al foil
60 µ (2.4 mil) PVC film

CQA para Blísters
• Orientación / Encogimiento
• Espesor
• Planaridad (“Lay-ﬂat”)
• Pureza
• Laminación (si aplicable)
Elasticidad!
Estrés!
Tensión!

Formación:
Buena Máquina

Tipos de máquinas “Blister”
•Intermittent motion
(platen sealing) -
“movimiento
intermitente” - Hassia
VA 1
• Sellado: utiliza dos placas de
sellado que cierra con presión
hidráulica
• Movimiento: continuo y
normalmente a una velocidad
más alta.
•Continuos Motion
(Rotary Sealing) -
“movimiento
continuo” H&K Servac
150
• Sellado: utiliza dos tambores
giratorios presionando uno
contra otro para sellar el blister
a la lámina de aluminio.
• Movimiento: continuo y
normalmente a una velocidad
más alta.

Características de las
máquinas
• Desbobinar (“unwind”)
• Control de tensión
• Calefacción
• Tipo: contacto o túnel
• Acabamiento:
• Medida y zonas
• Formación
• Pareja/Universal
• Recubrimiento/Tratamiento
• Temperaturas/Control/Zonas
• Presión
• Evacuación del aire/localización
• Alimentación
• Manual
• Universal
• Dedicado
• Sellado
• “Placa”
• “Rotativo”
• Cortar/Perforación
• General
• Velocidad
• Precio

Formación:
Buen Proceso

CPPs: Parámetros del Proceso
Críticos
• Definición:
• Un parámetro del proceso que debe ser controlado dentro de limites
predefinidos para garantizar que el producto cumpla sus atributos de
calidad predeterminados.
• Identificación del “borde del fracaso” (edge of failure)
• Variables del proceso “no-críticos” fueron
identificados
• El control del rango es determinado
• Conocimiento de como la variabilidad en el proceso
puede afectar el disempeño del producto

Calefacción de materiales…
Después de 1.5 segundos
Después de 3.0 segundos
Problema de calefacción

CPPs: La matriz
• Temperatura: 5-15°C (PVdC) or 20-30°C (ACLAR®)
• Mejor distribución de material
• Menos stress
• Menos pegamento al molde (PVdC)
• Presión de aire: 6-8 bars (88-118 psi)
• Ojo el ajuste de cuando se tira el aire
• Ojo el ajuste de punzones

Presión y buen formación
4 bars 10 bars

CPPs - Alu/Alu
• Fuerza de agarre ("clamping"): siempre más de la
fuerza de formación
• Fuerza de formación: siempre menos de la fuerza
de agarre
• Velocidad del punzón
• Profundidad del punzón (no debe tocar el fondo de
la cavidad)
• Temperatura del sellado: alta T° aumenta la
posibilidad de deslaminar la capa BOPA

Formación:
Buen Diseño

Prioridad del Diseño
• ¿Cuál debe ser la relación proveedor / fabricante
farmacéutica sobre el diseño?
• ¿Cómo se puede balancear la densidad del blister
con una cavidad optimizada para la barrera?

Diseño I: “Draw ratio”

Diseño I1: Mal diseño
0.0000476
g/24hrs

Diseño II: Buen Diseño
0.0000359
g/24hrs
25% mais barreira

Diseño: Pasos
• Análisis del producto
• Diseño de la cavidad
• Prioridad: ¿barrera o densidad?
• Diseño del “blister”
• Diseño del “paso” (integración de la máquina con la
cavidad y material)

Distribución de material

Formación:
Conclusión

Un buen material (película)
• Es plano (sin ondulaciones)
• Tiene encojamiento muy controlado
• Tiene muy poco variación en el espesor

Factores Críticos
Sellado

Sellado
Buen material + buena máquina +
buen proceso (estable) + buen
diseño =
BUEN SELLADO

Sellado:
Buenos Materiales

Estructuras de aluminio tapa
• Aluminio - duro o suave
• Espesor de lámina: 20 o 25 µm
• Laca para sellado: ¿a que temperatura?
• Tipos de impresión: Sin impresión, impresión por
un lado, impresión por ambos lados
• Impresión a registro o forma continua

Recubrimientos termosellables
• Características deseadas
• Adhesión a tintas especiﬁcas
• Sellado adecuado para la película elegida.
• Fuerza del sello debe estar adentro de tolerancias o limites predeterminados
• Proteger área de impresión
• Materiales aprobados por los autoridades correspondientes (SSA, ICH, FDA, etc.)
Formar un sello permanente entre las películas formables y el aluminio tapa bajo cualquier
condición climática.

Sellado:
Buenas Máquinas

Tipos de sellado
Platen Rotary
Sellado

¿Placa o rotativo?
Sellado Placa
✓Películas más anchas (largas)
✓Temperatura de sellado reducida
✓Más tiempo de permanencia por
sello por ciclo.
✓Presión de sellado uniforme
๏El sistema mecánico es masivo
๏Difícil de conseguir una transferencia
buena de calor en papel /
estructuras de poliéster (CR)
๏Es posible que haga fracturas el
aluminio
• Uhlmann, Marchesini, Körber
Medipak, Noack, CAM, Blipack, MAC
Sellado Rotario
✓AltaVelocidad
✓Pre-calefacción del aluminio es
posible
✓Baja stress mecánico
๏Temperaturas más elevadas para
hacer el sello
๏La presión para hacer el sello no es
tan uniforme.
๏Menos tiempo de permanencia por
sello por ciclo para lograr un sello
hermético.
• IMA, Bosch, Uhlmann, Medipack,
otras

Sellado Rotativo

Sellado:
Buen Proceso

Película polarizada y el estrés

El stress y un mal sello
• Con la película de poliéster
polarizado, el estrés o la
orientación molecular se puede
observar en las cavidades
formadas.
• La intensidad del cambio de color
café al azul indica una mayor
orientación (“estrés).
• Las moléculas se modiﬁcan durante
el termoformado de un estado
relativamente tranquilo a un estado
de tensa con largas cadenas.
• La temperatura a la que se destaca
es "recordado" cuando se
encuentra cerca de la temperatura
necesaria para iniciar la capa de
adhesivo de sellado.
• Cuando se aplica calor durante el
sellado, el estrés en el blister
comienza a relajarse.
• El resultado es que el borde de sellar
el blister comienza a encogerse y
desprenderse de la capa de adhesivo
de termosellado.
• El área de sellado se reduce con la
deformación del blister, dando lugar
a un aumento en los defecto de
sellado

Un mal sellado visualizado

“Stress” entre cavidades

El molde universal...

¿Buen Sello?
Microcaneles

Buen Sellado:
Conclusión

Conclusiones
Buen material + buena máquina + buen proceso
(estable) + buen diseño =
BUENA FORMACIÓN
Buen material + buena máquina + buen proceso
(estable) + buen diseño =
BUEN SELLADO

Muchas Gracias!
• A Uds. para su presencia y paciencia
• A Víctor Raineri y todo la gente de ETIF

Para más información...
Peter J. Schmitt
Montesino Associates, LLC
1719 Delaware Avenue, Suite 300
Wilmington, DE 19806 -- U.S.A.
peter.schmitt@montesino.com
+1 (302) 888 2355 (voice)
+1 (302) 521 3203 (mobile/cell)
http://www.montesino.com
Agradecemos a Amcor Flexibles y Prodieco Pharmaceutical Components por sus ilustraciones (utilizado con permiso)

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