El documento describe las diferentes fases del desarrollo de medicamentos, desde las pruebas preclínicas hasta los ensayos clínicos en fases I, II, III y IV. Explica que la fase I evalúa la seguridad de nuevos medicamentos en voluntarios sanos, la fase II estudia la eficacia y dosis óptima en pacientes seleccionados, y la fase III compara la eficacia y seguridad del nuevo fármaco con un tratamiento estándar en miles de pacientes. La fase IV monitorea los efectos

1. USO SEGURO DE MEDICAMENTOS
EFICACIA VS EFECTIVIDAD
en terapia cardiovascular
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y
TERAPEUTICA
www.evidenciaterapeutica.com

2. TENGO UN
TESORO……
NO SE COMPARA CON LA
PLATA NI CON EL ORO….

3. “
“...si no fuera por la gran
...si no fuera por la gran v
variabilidad
ariabilidad entre
entre
los pacientes
los pacientes l
la medicina podría ser
a medicina podría ser
considerada
considerada c
como una ciencia y no un arte
omo una ciencia y no un arte”
”
“
“The Principles and Practice of Medicine”
The Principles and Practice of Medicine”
William Osler, 1892
William Osler, 1892

4. Variabilidad en la respuesta
Variabilidad en la respuesta
“
“La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos
La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos
en los que son observados impone respeto por el hecho que no hay dos
en los que son observados impone respeto por el hecho que no hay dos
pacientes iguales”
pacientes iguales”
EFICACIA
EFICACIA TOXICIDAD
TOXICIDAD
EFECTIVIDAD
EFECTIVIDAD
C. Bernard 1895
C. Bernard 1895

5. ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN
MEDICAMENTO
ENSAYOS CLINICSO CONTROLADOS APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING
FASE I
3 AÑOS
VOLUNTARIOS
SANOS
FASE II
3 AÑOS
PACIENTES
SELECCIONADOS
FASE III
4 AÑOS
ECC
FASE IV-A
2 AÑOS
EXPERIENCIA
PRELIMINAR
FASE IV-B
8 AÑOS
USO EN
POBLACIÓN
GENERAL
FASE IV-C
> 10 AÑOS
EFECTOS
CRÓNICOS
Efectos adversos esperados Dosis
dependientes
Efectos no esperados
en algunos pacientes
Eventos de hipersensibilidad
Idiosincráticos
Cáncer y otras
patologías
EFICACIA EFECTIVIDAD

6. Introducción

7. ¿Que es un fármaco?
• Se entiende por fármaco, cualquier sustancia
biológicamente activa, capaz de modificar el
metabolismo de las células sobre las que hace efecto
• Composición definida con un efecto farmacológico
• ¿Cuál es el proceso del Desarrollo y Descubrimiento
de Fármacos?

9. La tecnología impacta este proceso
Identificar la
enfermedad
Aislar la proteína
Encontrar el
fármaco
Pruebas preclínicas
GENOMICA, PROTEOMICA & BIOFARM.
CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO
MODELADO MOLECULAR
CRIBADO VIRTUAL
QUIMICA COMBINATORIA
MODELOS ADME IN VITRO & IN SILICO
Potencialmente produce muchas más
dianas, personalizadas o no
Cribado de hasta 100,000 compuestos por
día para probar su actividad contra la
proteína
Usar una computadora
para predecir la actividad
Producir rápidamente un vasto
número de compuestos
Las graficas y modelos por computadora
ayudan a mejorar la actividad
Modelos computarizados y de tejidos comienzan a
reemplazad las pruebas en animales

10. Química Combinatoria
• Al combinar “bloques de construcción” molecular,
podemos crear un gran número de moléculas diferentes
muy rápidamente
• Usualmente involucra a una molécula “plataforma”, y
grupos de compuestos que han reaccionado con la
plataforma para colocar diferentes estructuras en
“puntos de unión”

11. Ejemplo de Biblioteca Combinatoria
NH
R1
R2
R3
Plataforma grupos-“
R”
R1 = OH
OCH3
NH2
Cl
COOH
R2 = fenilo
OH
NH2
Br
F
CN
R3 = CF3
NO2
OCH3
OH
fenoxy
Ejemplos
NH
OH
CF3
OH
NH
OH
O
CH3
NH
C
OH
OH
O
CF3
NH
C
OH
OH
O
O
Para esta pequeña
biblioteca el número de
posibles compuestos es de
5 x 6 x 5 = 150

12. Puntos de Química Combinatoria
• Cuales grupos-R escoger
• Cuales bibliotecas hacer
– ¿“Llenar” la colección existente de compuestos?
– ¿Orientadas a un proteína en particular?
– ¿Tantos compuestos como se posible?
• El perfil computacional de las bibliotecas
puede ayudar
– “Bibliotecas virtuales ” pueden ser evaluadas en la
computadora

13. Query
N
O
O
N N
O
O
O
O
N N
N
N
N
N
N
N O
N
N
O
O
N
O
O
N
O
O
2D Búsqueda de Subestructuras

14. 3D Búsqueda de Subestructuras
• Relaciones espaciales
• Define intervalos para
distancias y ángulos
• Conformación almacenada
– generalmente la de más baja energía
C (u )
O ( s 1 )
O ( s 1 )
A
A
[ O ,S ]
O
3 . 6 - 4 . 6 Å
3 . 3 - 4 . 3 Å
6 . 8 - 7 . 8 Å

15. O
O N
a
b
c
a = 8.62 0.58 Angstroms
b = 7.08 0.56 Angstroms
c = 3.35 0.65 Angstroms
+
-
+
-
+
-
O
O
O
O
O
O
N
O
O
O
N
N
N O
O
O
O
O
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N
N
N
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S
O
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O O P O
O
O P O
O P
O
O
O
O
N
N
N
N
N
O
O
O O
O
N
N
N
O
N
O
O
O
3D Búsqueda de Subestructuras

16. Antecedentes

17. Talidomida

18. EL CASO DE LA TALIDOMIDA

19. Contexto Histórico
• La tragedia de la talidomida
cambió el modo en que los
medicamentos se desarrollan,
prueban y regulan, ampliando
la autoridad de la FDA
considerablemente.

20. Proceso I+ D de un Medicamento:
Regulación
Tiempo (años)
Fases en
I + D
Moléculas
candidatas
Costo (mill €)
Fase clínica
Toxicología Animal
Desarrollo químico
Desarrollo farmacéutico
Preclínica Clínica Registro
Síntesis
Desarrollo biológico
Tamizaje farmacológico
Registro
patente
PEI
IND
Solicitud
aprobación
Lanzamiento
I II III
~100
sanos
~300
pacientes
~3000
pacientes
5000 15-8 8-4 1
3-2 1
0 550
IV
4 10
0 12
Millones de
pacientes

21. Fase Preclínica

22. Estudios preclínicos (Fase 0)
Estudios in vitro:
farmacodinamia.
Estudios en
animales
Resultados no concluyentes
Definir índice terapéutico
Estudios farmacocinéticos.
Estudios toxicológicos

23. Índice Terapéutico (IT):
50
50
DE
DL
IT =
Índice de Seguridad (IS):
99
1
DE
DL
IS =
F A S E 0 – Etapa Preclínica

24. Evaluación
clínica

25. Seguridad-seguridad-
seguridad
Medicamento
medicamento ó
Duración de meses a un año
Fase I ¿Por qué?

26. • Dosis segura recomendada
• Perfil de toxicidad
• Farmacocinética y
farmacodinamia
Pero… ¿en realidad el fármaco
produce algún efecto
terapéutico?
Al terminar Fase I…

27. Fase II ¿Por qué?
1) Acción terapéutica  Si funciona o
no
¿ ?

28. 2)Dosis óptima  Si es la adecuada o
no, que dosis es la mejor para lograr
resultados
Fase II ¿Por qué?

29. 3) Efectos indeseables  ¿Aparecieron
efectos secundarios?
Fase II ¿Por qué?
medicamento

30. Farmacólogos clínicos e
investigadores clínicos
Fase II ¿Por quiénes?

31. Fase III
• Establecer el valor terapéutico.
• Ensayo clínico comparativo.
• Se compara la eficacia y seguridad
del nuevo fármaco contra uno
estándar.

32. Pacientes escogidos al
azar
Nuevo fármaco Tratamiento estándar
Estudios aleatorizados
¿Por qué al azar, porque doble ciego?

33. SALIDA
Pacientes con la misma condición y un Tx
asignado al azar y ciego
META
Duración similar para opciones terapéuticas,
idéntico manejo clínico en todo lo que no
sea el tratamiento asignado

34. Conjunto de métodos, observaciones
y registros obtenidos durante el uso
extendido de un medicamento en la
etapa de su comercialización, para
detectar reacciones adversas y
los Problemas Relacionados con los
Medicamentos (PRM)
Fase IV Farmacovigilancia

35. • Post-aprobación o Post-comercialización
• Se evalúan nuevas indicaciones, nuevas
aplicaciones, nuevos efectos terapéuticos.
• Se detectan reacciones adversas previamente
desconocidas.
• Se definen áreas no estudiadas previamente:
-Dosificación en ancianos
-Dosificación en niños
-Enfermos con falla renal
• Es importante “vigilar” lo que sucede.
Fase IV Farmacovigilancia

37. ¿CUANDO PODEMOS DECIR QUE
LOS RESULTADOS DE UN ESTUDIO
SON VALIDOS Y APLICABLES?
APRENDER A LEER ENTRE LÍNEAS

38. Tipos de Validez
Validez Interna
• Plantea si los resultados
obtenidos proporcionan
una respuesta correcta
según el objetivo del
estudio.
• Ausencia de sesgos en el
diseño, ejecución y
análisis.
Validez externa
• Informa sobre aplicabilidad de
las conclusiones del mismo a
otros pacientes de acuerdo
con aspectos como:
• Definición de la enfermedad
• Criterios de selección de los
sujetos
• Intervención como referencia,
pauta y dosis

39. Aspectos básicos de la validez
interna
Un buen nivel de validez se da por:
1.Asignación aleatoria.
2.Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.
3.Análisis por intención de tratar.
Un buen nivel de validez se da por:
1.Asignación aleatoria.
2.Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.
3.Análisis por intención de tratar.

40. RECLUTAMIENTO
ASIGNACION
SEGUIMIENTO
ANALISIS

41. 3. Análisis por la intención de
tratar
Exclusión de sujetos por no seguimiento
del protocolo  sesgo de comparación.
Sujetos se incluyen en el grupo al que han
sido asignados independiente si
recibieron o no correctamente la
intervención, seguimiento o evaluación.
Refleja lo que ocurre realmente en la
practica clínica

42. Aspectos secundarios
Enmascaramiento
Comparabilidad inicial de los grupos
Comparabilidad de los grupos debe
mantenerse a lo largo de todo el seguimiento
Variables intermedias o vicariantes
Enmascaramiento
Comparabilidad inicial de los grupos
Comparabilidad de los grupos debe
mantenerse a lo largo de todo el seguimiento
Variables intermedias o vicariantes

43. Variables intermedias o vicariantes
• Debe presentar una asociación consistente , fuerte
e independiente con el desenlace
• Para evaluar resultados de eficacia
• Deben reflejar el resultado final de manera
convincente  fortaleza de las conclusiones

44. Resumen. Validez interna

45. Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede
emplearse la escala de A. Jaddad que permite
descartar ensayos de baja calidad
Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede
emplearse la escala de A. Jaddad que permite
descartar ensayos de baja calidad

46. 2. Eficacia y validez externa o
Aplicabilidad: hacia la efectividad.
Ensayos clínicos dan resultados de eficacia pero nos
interesa conocer la efectividad al aplicarlo a los
pacientes.
Se asocia al carácter multicéntrico (diferente
procedencia, cultura y estilos de vida)
Criterios de selección, pauta y dosis del tratamiento
adecuadas al problema de salud

47. 2. Eficacia y validez externa o
Aplicabilidad: hacia la efectividad.

48. 3. Relevancia de los resultados
Una intervención no debe basarse
exclusivamente en el resultado de una
prueba de significación estadística.
Debe realizar una estimación de la
magnitud del efecto.
Estimación de la precisión con sus
intervalos de confianza

49. Variables binarias
Medidas absolutas:
(diferencia entre frecuencias
del resultado en cada grupo)
•Reducción absoluta del
riesgo (RAR)
•Número necesario a
tratar (NNT)
Medidas relativas:
(cociente entre las
frecuencias)
•Reducción relativa del
riesgo (RRR)
•Riesgo relativo del grupo
tratamiento respecto al
control (RR)
•Odds ratio (OR)
RR y OR: Estudios observacionales,
ensayos clínicos y meta-análisis

50. Relevancia clínica de los resultados
Anterior + 2 puntos básicos:
-Magnitud del efecto de relevancia clínica (punto de
vista clínico y estadístico)
Punto de vista clínico: (subjetivo)
-variabilidad de los resultados en un medio asistencial
-En estudios de no inferioridad y bioequivalencia: valor
delta (valor de la media de diferencias mínimas
clínicamente relevantes)

52. Instituciones
Instituciones
Administraciones
Administraciones
Corporaciones/Sociedade
Corporaciones/Sociedade
s
s
CIMs
CIMs
Medios de comunicación
Medios de comunicación
Internet
Internet
USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS
Pacient
Pacient
e
e
Profesionales
Profesionales
de la Salud
de la Salud
Prescripción
Prescripción
Información
Información
objetiva de calidad, en el momento
objetiva de calidad, en el momento
oportuno y forma adecuada.
oportuno y forma adecuada.
Administración Segura
Administración Segura
Farmacéutico
Farmacéutico
Dispensación/Consejo
Dispensación/Consejo
Atención farmacéutica(AF)
Atención farmacéutica(AF)
Laboratorio F.
Laboratorio F.
Ficha Técnica
Ficha Técnica
Promoción
Promoción
Publicidad
Publicidad
Prospecto
Prospecto
Información directa
Información directa
(DTC)
(DTC)
USO SEGURO
MEDICAMENTOS

55. Mulrow et. al. Ann Intern Med 1997;126:389-391
Factores que Influyen en la Decisiones
Clínicas

56. Generación de la Evidencia
• RCTS fueron recomendados en 49 de las 100
CER prioridades de investigación identificadas
por el IOM
• “La paradoja de la RCTS es que es la mejor
manera de evaluar si una intervención
funciona, pero sin duda la peor forma de
evaluar que se beneficiarán de ella.” (Mant.
Lancet 1999;353:743-46)
• Saber si un tratamiento es eficaz es necesario
pero no suficiente para saber si es efectivo

68. Transformando los Ensayos Clínicos;
Objectivos:
Aumentar la eficiencia estructural, organizacional y
operacional
• Reclutamiento
• Estandarización de acuerdos
• Calidad de la monitorización
Aumentar el diseño analítico y la eficiencia
• Reducir el tamaño de la muestra, tiempo y costos
Ensayos más ´tiles para los que toman decisiones
• Ensayos clínicos pragmáticos
Luce BR, Kramer JM, Goodman SN, Connor JT, Tunis S, Whicher D, Schwartz JS.
Rethinking randomized clinical trials for comparative effectiveness research: The need
for transformational change. Annals of Internal Medicine. 2009;151:206-209.

69. Reflexión
• Cómo diseñar los RCTs para el mejor beneficio
de la CER?
• Cuando y cómo los estudios observacionales
complementan a los estudios experimentales
para responder las preguntas de la CER?
RCTs ≡ eficacia
Estudios Observacionales ≡ efectividad

70. Relaciones entre los Procesos de la Evidenicia:
EBM, CER, and HTA
International Working Group for HTA Advancement. Luce BR, Drummond MF, Jonsson B,
Neumann PJ, Schwartz JS, Siebert U, Sullivan SD. EBM, HTA, and CER: Clearing the
Confusion. Milbank Memorial Fund Quarterly. In press.

71. Proceso de la Evidencia
International Working Group for HTA Advancement. Luce BR, Drummond MF, Jonsson B,
Neumann PJ, Schwartz JS, Siebert U, Sullivan SD. EBM, HTA, and CER: Clearing the Confusion.
Milbank Memorial Fund Quarterly. In press.

72. Como los Métodos Estadísticos Contribuyen a la
Investigación de la Efectividad Comparativa ?
Comunicación
de la Evidencia:
divulgación de los
hallazgos
Generación de
Evidencia:
Análisis
prospectivos y
retrospectivos de
bases
secundarias como
registros médicos
Síntesis de la
Evidencia:
analisis costo-
efectividad y
modelos de
decisión
Síntesis de la
Evidencia:
revisiones
sistemáticas
and meta-
analisis
Generación de
Evidencia:
Ensayos
Clínicos y
estudios
observacionales
Traslación de la
Evidencia:
generación de la
información para la
toma de
decisiones, como
guías de práctica
clínica
Priorizar los Vacios
en la generación de
evidencia, sintesis,
comunicación o
traslación

73. DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA
CLINICA Y TERAPEUTICA
PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA
GRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA

75. -Comité de Farmacovigilancia. Clínica Universidad de La Sabana. Acta 19. Enero 2012.
- IV encuentro Internacional de Farmacovigilancia. Noviembre 2011. OPS, INVIMA, MPS

76. Frecuencias de tipo de PRM por grupos farmacológicos
Incidencia de problemas relacionados con
medicamentos durante la estancia hospitalaria
Ochoa A, Molina J, García JC, Oliveros H

77. Eventos Adversos a los Medicamentos en el Servicio de Urgencias
Lehman C, Garcia JC
Lehman C, García JC

78. Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en los
pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad de La
Sabana.
Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC

79. Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en
los pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad
de La Sabana.
Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC

81. INFORMACION TERAPEUTICA
Educación Continuada

82. El Soñador: 1999
El fundador: 2008

83. Nuestros Colaboradores

84. MEDICINA TRASLACIONAL

85. GRACIAS
www.evidenciaterapeutica
juliogc@clinicaunisabana.edu.co