Un ensayo clínico es un experimento controlado en voluntarios humanos que se utiliza para evaluar la seguridad y eficacia de tratamientos o intervenciones contra enfermedades y problemas de salud de cualquier tipo; así como para determinar efectos farmacológicos, farmacocinéticos o farmacodinámicos de nuevos productos terapéuticos, incluyendo el estudio de sus reacciones adversas. Esto es, un ensayo clínico es un experimento con pacientes como sujetos de estudio, en el cual cuando se prueba un nuevo medicamento se comparan al menos dos regímenes de tratamiento uno de los cuales es denominado como control. Existen dos tipos de controles, los pasivos (negativos) y los activos (positivos). Un control negativo utiliza placebo en un ensayo de agentes terapéuticos, lo que significa la inclusión de un producto inocuo, cuya preparación por sí misma es similar en presentación, tamaño, color, textura y sabor a la de la preparación activa. En algunos casos en los que se desee demostrar que la preparación es equivalente o superior al producto estándar existente, y para proteger a pacientes que necesitan medicación por prescripción médica, deberá ser empleado un control activo.4 Los ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCA) son considerados el paradigma de la investigación epidemiológica, porque son los diseños que más se acercan a un experimento por el control de las condiciones bajo estudio y porque pueden establecer relaciones causa-efecto si las siguientes estrategias se establecen eficientemente: a) asignación de la maniobra de intervención mediante mecanismos de aleatorización en sujetos con características homogéneas que permiten garantizar la comparabilidad de poblaciones; b) la utilización de un grupo control permite la comparación no sesgada de efectos de dos posibles tratamientos, el nuevo, habitual o placebo; c) el cegamiento de los grupos de tratamiento permite minimizar los posibles sesgos de información y posibilita la comparabilidad de información, y d) finalmente, la incorporación de las estrategias descritas previamente permiten la comparabilidad en el análisis

1. Temas:
ECAS
• Introducción
• Diseño
• Selección
• Asignación aleatoria o aleatorización
• Enmascaramiento u Ocultamiento
• Intervención
• Cegamiento
• Seguimiento
• Análisis
• Sesgos
• Otros aspectos

2. GPC RSL
MA
ECAs
Cohortes
Casos y controles
Series de casos
Reportes de caso
Evidencia
incontrovertible
Descriptivos
Analíticos
Experimentales
Integrativos
Introducción

3. Introducción
¿Qué es un experimento?
• En el entorno médico/clínico, consiste en la
evaluación de un producto, sustancia, medicamento,
técnica diagnóstica o terapéutica que a través de su
aplicación a seres humanos pretende valorar su
eficacia/efectividad y seguridad.

4. DISEÑO

5. Población
Criterios de
elegibilidad
G. Intervención
N
G. Control
N
Desenlaces en
Expuestos
n
Desenlaces en No
expuestos
n
Tiempo de seguimiento
Aleatorización
Enmascara-
miento
Análisis por
protocolo
Análisis por
intención de
tratar
Diseño
PICO

6. Selección
• Población blanco: Debe reflejar a la población
que realmente está a riesgo de presentar el
evento.
• Selección con criterios
– Criterios de inclusión
– Criterios de exclusión

7. Asignación de la exposición
• A diferencia de los estudios de cohorte, en los
ensayos clínicos controlados(ECA´s), la
asignación de la exposición hace parte del
estudio.
• Suele hacerse de manera aleatoria.

8. Aleatorización
Muestra
T
P
Hombre
T
P
Mujer
T
P
Muestra
Simple
Estratificado
Por grupos

9. Asignación aleatoria
• La asignación aleatoria o aleatorización
favorece, entre otras cosas
– Control de la confusión al hacer comparables los
grupos en línea de base
– Asignación no sesgada a los grupos de tratamiento
– Inclusión no sesgada de pacientes al estudio

10. Aspectos éticos en la asignación aleatoria
• No siempre puede usarse un placebo
• Una buena aleatorización garantiza que
realmente cada uno de los sujetos tuvo la
misma oportunidad de quedar en alguno de
los grupos

11. Enmascaramiento u Ocultamiento
• Ocultar la asignación aleatoria a los grupos de
tratamiento para prevenir sesgo de selección.
• Métodos: Central telefónica o sobres sellados,
cerrados y opacos.

12. INTERVENCIÓN

13. Intervención
• Tratamiento en estudio al que es asignada una
parte de la muestra de los participantes
• Características: dosis, vía, duración de la
administración.
• Tipos: Farmacológicas, pruebas diagnósticas,
otras.

14. Intervención
Grupo control:
• Placebo: sustancia farmacológicamente
inactiva que es indistinguible del tratamiento
activo
• Mejor tratamiento disponible

15. Cegamiento
• Cegar la intervención. No debe ser conocida
por el médico o investigador, el paciente o
quien analiza los datos.
• Tipos: Simple, doble, triple, etiqueta abierta
(open label)
• El cegamiento no siempre es posible

16. SEGUIMIENTO Y VALORACIÓN DE
LOS DESENLACES

17. Experimento con grupos paralelos
 Cada paciente es asignado al mismo tiempo y de forma aleatoria a una
intervención diferente y tras un período de seguimiento variable, se procede
a medir la respuesta.
 Es el abordaje o diseño más empleado.
Tipos de ensayos

18. Tiempo de seguimiento
• Depende del desenlace
– Eventos cardiovasculares: años
– Eventos infecciosos agudos: días/meses/horas
• La determinación del tiempo y modo de
seguimiento surge del conocimiento de la
historia natural de la enfermedad

19. Valoración de los desenlaces
• Eficacia, eficiencia, efectividad
– Eficacia: Rendimiento del fármaco/intervención en
condiciones ideales y controladas
– Efectividad: Rendimiento del
fármaco/intervención en condiciones reales (no
controlado)
– Eficiencia: Rendimiento del fármaco/intervención
medido en costo-efectividad y costo-beneficio
• Seguridad
- Eventos adversos

20. Fuentes de error en la valoración
• No adherencia al tratamiento: hace que los
grupos se hagan más parecidos entre ellos
• Pérdidas: sesgo de selección, disminución
tamaño de muestra
• Sesgo de información: cegamiento

21. ANÁLISIS

22. Análisis básico
• Desenlace cuantitativo
– Diferencia de medias
– eg. Lípidos en sangre
• Desenlace dicotómico
– Riesgo relativo ó razón de incidencia
– Riesgo de peligros (hazard ratio)
– eg. Muerte
• Impacto
– Número necesario para tratar o para dañar

23. Análisis por intención a tratar
• Mantiene el efecto de la aleatorización
• Mantiene el tamaño de muestra: poder del
estudio
• Limita el sesgo de selección
• Escenario más parecido a la vida real

24. Análisis por protocolo
• Condiciones ideales
• Pérdida efecto asignación aleatoria
• Ayuda a prevenir los efectos de la no
adherencia

25. Análisis de subgrupos
• Deben planearse desde el protocolo del
estudio.
– Explorar variables de interacción
• Características de los pacientes que modifican el efecto
de la exposición en la ocurrencia del desenlace
– Si se observan diferencias significativas en alguno
de los subgrupos, son fuentes de hipótesis
– No son conclusiones del estudio

26. Desenlaces compuestos
Sumatoria de varios desenlaces, que conforman
un solo desenlace de interés
– Optimizan el tamaño de muestra
– Deben ser fisiológicamente comparables
– Debe haber consistencia en la medida de
asociación entre los mismos
– eg. MACE (Major adverse cardiovascular events)
• Muerte por causa cardiovascular, angina inestable,
infarto agudo de miocardio, ACV.

27. SESGOS

28. Sesgo de selección
Definición Adecuado cubrimiento
Ocurre cuando no se ha utilizado un
método adecuado para seleccionar
los individuos de la población. O si se
conoce de antemano la asignación de
los tratamientos por parte del
investigador o de los participantes.
Los grupos de intervención y control
no son comparables.
 Utilización de un método
adecuado de aleatorización
 Ocultamiento de la secuencia
de aleatorización:
o Fármacos
indistinguibles (droga y
placebo)
o Aleatorización
centralizada
o Sobres opacos que
contienen la secuencia
de aleatorización

29. Sesgo de información
Sesgo de desempeño
Definición Adecuado
cubrimiento
Hace referencia a las
diferencias sistemáticas en la
atención sanitaria
proporcionada a los
participantes en los grupos de
comparación, a parte de la
intervención bajo estudio
 Cegamiento

30. Sesgo de información
Sesgo de detección
Definición Adecuado
cubrimiento
Ocurre si el conocimiento de
la asignación de los pacientes
influye en la evaluación de los
resultados
 Cegamiento

31. Sesgo de desgaste
Definición Adecuado
cubrimiento
Se refiera a las diferencias
sistemáticas entre los grupos de
comparación en relación a las
pérdidas de participantes
durante el estudio. Se conoce
también como sesgo de
exclusión
 Análisis de
intención a
tratar

32. ¿Cuáles son las ventajas de un experimento?
• Estudio controlado:
– Mecanismos de control o seguridad que operarán antes y durante el
desarrollo
• Estudio prospectivo:
– Ejecución a lo largo de un período de tiempo definido
– Manipulación de la(s) variable(s) independiente(s).
– Análisis de la ocurrencia de la(s) variable(s) dependiente(s).
• Rigor para establecer causalidad:
– Es el único tipo de estudio que permite comprobar hipótesis causales.
• Prueba de efectividad, eficacia y equivalencia:
– Permite caracterizar la naturaleza profiláctica o terapéutica de diferentes
intervenciones médicas.
• Examina efectos adversos:
– Permite conocer y cuantificar los EAM de un estudio.
Limitaciones, ventajas y desventajas

33. ¿Cuáles son las limitaciones de un experimento?
• Complejidad:
– Debido a la manipulación de la(s) variable(s)
independiente(s).
– Por el hecho de experimentar con seres vivos (aspectos
éticos).
– Porque la asociación causal resulta difícil de establecer.
Limitaciones, ventajas y desventajas

34. ¿Cuáles son las limitaciones de un
experimento?
• Costo:
– Uso de productos biológicos, farmacológicos o
procedimientos terapéuticos.
– Uso de sistemas de control y monitoreo costosos.
– Frecuentemente costosos en tiempo y recursos
humanos
– Algunas preguntas no pueden ser resueltas a través
de experimentos
– Intervenciones estandarizadas pueden ser diferentes
de la práctica cotidiana
– Tienden a restringir el alcance y a limitar la pregunta
en estudio
Limitaciones, ventajas y desventajas

35. Normativa en Colombia: “ventaja y
limitante”…
• Además de la normativa internacional…
– Corte Marcial Internacional: Código de Nuremberg (1947).
– Asociación Médica Mundial: Declaración Helsinki
(actualización Seúl 2008)
– US Department of Health: Informe Belmont
– International Commitee for Harmonization (ICH)
• … existe la normativa nacional:
– Ley 9 de 1979 (Estatuto de Salud Pública)
– Ley 100 de 1993 (SGSSS)
– Resolución 008430 de 1993 (Estudios en seres humanos)
– Resolución 2378 de 2008 (Buenas Prácticas Clínicas)
Normativa

36. SIGN: Evaluación de calidad
http://www.sign.ac.uk/methodology/checklists.html

37. CONSORT: Reporte de experimentos
http://www.consort-statement.org/

38. Actividad
1. Formen grupos de 4 personas
2. Piensen en escenario clínico
3. Planteen un protocolo de estudio que
contemple los aspectos explicados durante la
sesión.

39. • Objetivo
• Asuma que todos los diseños son paralelos
• El escenario clínico es hospitalario
• Presente los criterios de elegibilidad (2 de inclusión y 2 de exclusión)
• Defina la intervención
• Defina el comparador
• Estrategias para mejorar la adherencia
• Desenlaces
• Seguimientos
• Generación de la secuencia aleatoria
• Ocultamiento en la asignación
• Cegamiento
• Métodos estadísticos (medida de efecto)
• Consideraciones éticas