Esta ruta atraviesa la cordillera oriental de los Andes entre los 500 y 3000 msnm. Cruza los ríos Cesar, Magdalena y ciénaga de Zapatosa. Presenta diversidad de flora y fauna como manglares, frailejones y arrecifes de coral. La economía se basa en la agricultura, ganadería, minería y petróleo en Santander y Cesar. Estas regiones tienen culturas distintivas con gastronomía, festivales y música tradicionales.